QY1113·007-00-2无菌粉针注射用盐酸头孢吡肟工艺验证方案.doc

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1、漯河南街村全威制药有限公司技 术 标 准文件名称注射用盐酸头孢吡肟工艺验证方案文件编码QY1113007-00-2Copy No起 草 人日 期验 证 小 组 成 员 姓 名职 务职称在小组职务日 期验 证 方 案 审 核（由验证委员会人员审核）姓 名部 门职 称审核意见日 期验 证 方 案 批 准（由验证委员会主任批准）姓 名职 务职 称批准意见日 期分发单位经 理 办 财 务 部 质 量 部 物 质 部 人力资源部 生 产 部 设备动力部 保卫办公室 总 工 办 漯河南街村全威制药有限公司技 术 标 准文件名称注射用盐酸头孢吡肟工艺验证报告文件编码QY1113007-00-3Copy NO

2、起 草 人日 期验证报告审核（由验证委员会人员进行评估和审核）验证报告审核人职 务职 称审核意见日 期验证报告批准（由验证委员会主任批准）验证报告批准人职 务职 称批准意见日 期分发单位经 理 办 财 务 部 质 量 部 物 质 部 人力资源部 生 产 部 设备动力部 保卫办公室 总 工 办 目 录1 主题内容12 适用范围13 职责14 内容14.1 背景14.2 相关文件24.2.1 生产及质量管理文件24.2.2 工艺验证相关清洁文件24.2.3 工艺验证相关设备文件24.3 术语与定义24.3.1 工艺过程验证24.3.2 验证方案24.3.3 生产系统要素24.3.4 生产工艺变量2

3、4.3.5 法定标准24.3.6 最差状态24.4 方案目标24.5 方案概要24.6 生产处方34.7 工艺流程图44.8 工艺验证54.8.1 工艺验证目标54.8.2 工艺验证方法54.8.3 生产系统要素的验证54.8.4 混粉64.8.5 药液分装、压塞74.8.6 轧盖85 最终评价 9附表1 主题内容建立注射用盐酸头孢吡肟无菌粉针的工艺验证方案。2 适用范围适用于注射用盐酸头孢吡肟无菌粉针的工艺验证。3 职责验证委员会：负责验证方案的审批负责验证数据及结果的审核负责验证报告的审批负责发放验证证书及再验证周期的确认总工办：负责工艺文件的制定、工艺查证设备动力部：负责组织试验所需仪器

4、、设备的验证负责仪器、仪表、量具等的校正负责设备的维护保养生产部：负责验证方案的实施负责设备的操作、清洁与灭菌质量部：负责培养基的准备和灭菌负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施负责拟订验证方案负责对培养基的确认负责验证期间环境洁净度的监测负责取样及对样品的试验负责收集各项验证试验记录，并对验证结果进行分析后起草验证报告，报验证委员会4 内容注射用盐酸头孢吡肟无菌粉针工艺验证方案4.1 背景注射用盐酸头孢吡肟粉针系我公司新产品我们对厂房设备设施进行了全面验证，且完善了文件1系统，强化了人员培训，在此基础上拟试生产三批产品，进行工艺验证，证明此类产品生产过程的稳定性及生产系统的可

5、靠性。保证在规定的条件下始终如一的生产出质量可靠的产品，同时完成设备的性能确认。 4.2 相关文件4.2.1 工艺验证相关生产及质量管理文件 见附表一；4.3 术语与定义：4.3.1 工艺过程验证建立可靠的系统的文字依据，以充分证实和保证某种特定的工艺过程将稳定地生产出完全符合已确定的产品属性和质量标准产品。4.3.2 验证方案一种书面阐述怎样进行验证的实验规划或计划文件，此文件目的在于提供书面证据以证明某种工艺过程是经过验证的。4.3.3 生产系统要素 即生产设施、环境条件、公用服务系统、原辅料、设备和人员。这些要素联合作用提供的工艺和生产过程将成功的产出优质产品。4.3.4 生产工艺变量

6、生产工艺过程中可能变化的条件或因素，而这些条件或因素的变化可能会波及到最终产品的质量。4.3.5 法定标准 即由药政执法部门或漯河南街村全威制药有限公司制订的质量标准。可以认可的标准范围基于必须达到的法定标准，由各有关部门共同规定的验证标准范围，以认定检验或评价的结论，即验证结果和须达到的标准范围。4.3.6 最差状态 一组在工艺近期上限和下限附近波动的操作条件和环境条件，这些操作和环境条件与理想的操作条件比较将为工艺过程提出最大的难题或可能造成产品不合格，但是这些条件并非一定要造成工艺过程的失误或产品不合格。4.4 方案目标本产品工艺验证方案的目的在于为评价注射用盐酸头孢吡肟粉针生产系统要素

7、和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素提供系统的验证计划，以保证实现在正常的生产条件下，生产出符合质量标准的注射用盐酸头孢吡肟粉针的目标。4.5 方案概要本产品工艺验证方案，计划在注射用盐酸头孢吡肟粉针在新车间生产的前三批产品的生产2中实施。4.5.1 工艺过程的评价方法，具体分为四个生产工艺过程。4.5.1.1 抗生素瓶、胶塞清洗灭菌4.5.1.2 药液分装、4.5.1.3 压塞、4.5.1.4 轧盖、目检4.5.1.5 包装以上五项生产工艺过程中和主要生产工艺内容及生产条件归纳如下图。十万级净化区 万级净化区 局部百级 一般生产区-抗生素瓶、胶塞处理后存放-、混粉-、压塞-抗生

8、素瓶、胶塞、铝盖清洗、干燥、-容器具清洗灭菌-轧盖-包装-铝盖清洗-药粉配制以上部分的每一项内容中均包括描述与生产过程相关的标准操作规程、文件和相关的设备，并阐述生产系统各种元素的评价方法及生产工艺过程中各种可能影响产品质量的工艺变量的评价方法。生产系统各元素的评价方法中阐述了在生产前，生产过程中、生产过程结束后对生产系统各种元素特征的检测内容及评价标准。每项检查结束后，评价及检测结果应记录于本方案中设计的记录表中，并附于验证报告中。生产过程中各种可能影响产品质量的工艺变量的评价方法，阐述了生产过程中应进行的一系列有关工艺变量的评价方法以及评价标准。评价结果应记录于本方案中设计的记录表中并附于

9、验证报告中。有些工艺变量的评价需要进行一些检验，检验方法及检验报告的形式亦在此方案中做了说明。4.6 生产处方：15000瓶盐酸头孢吡肟 15000.0g（以C19H24N6O5S2计） L-精氨酸 10875.0g 制成 15000瓶 34.7 工艺流程：铝盖胶 塞抗生素瓶无菌原辅料清洗纯化水洗纯化水粗洗消毒干燥注射用水洗注射用水精洗射混粉干燥、灭菌灭干燥灭菌除热原射层流保护下冷却灭层流保护下冷却分装轧 盖入库目 检贴 签装 盒装 箱局部百级 万级区 十万级区 仓 库 物料加工 检验 物料44.8 工艺验证4.8.1 工艺验证目标保证注射用盐酸头孢吡肟粉针生产过程中所使用的各种物料，符合质量

10、标准，从而保证生产出的产品符合GMP标准。4.8.2 工艺验证方法根据注射用盐酸头孢吡肟粉针生产过程中所使用的各种物料，根据不同工序要求进行项目测定，从而保证生产的注射用盐酸头孢吡肟符合质量标准。4.8.3 生产系统要素的验证目的提供文字依据证明生产系统要素符合注射用盐酸头孢吡肟粉针生产和灭菌工艺条件，从而保证用此系统生产的各种物料和生产的产品符合质量标准。系统要素评价方法判断标准文件完备检查与生产相关的文件是否完备，记录是否真实、完整生产过程中所从事的一切与生产有关的活动均需要有文件支持公用工程设施空气质量温度压差相对湿度见无菌粉针车间HVAC系统验证方案温湿度压差均应符合环境监测规定尘埃粒

11、子见无菌粉针车间HVAC系统验证方案应符合规定沉降菌见无菌粉针车间HVAC系统验证方案应符合规定纯化水化学微生物生产前检查纯化水质量，系统已验证，见纯化水系统验证方案均要达到质量标准的规定。注射用水化学微生物生产前检查注射用水质量，系统已验证，见注射用水系统验证方案均要达到质量标准的规定。0.22m终端过滤器查注射用水贮罐出口、微孔滤膜筒式过滤器起泡点试验0.34Mpa生产工艺文件正确的工艺规程签发核对工艺规程是否是现行批准文件并已正确签发。工艺规程是现行批准文件，并已正确签发，应符合要求。生产指令及操作规程的正确性在准备和生产过程中，审核其操作规程以及生产指令保证其执行过程不会引起差错或影响

12、本批产品质量。检查指令正确，操作规程完备，不易引起误操作。5起始物料质量查原辅料、抗生素瓶是否符合现行质量标准。均已按标准检验，并出据合格报告书贮存条件检查是否有状态标志，是否符合贮存条件贮存条件正确。生产人员培训查阅培训档案，是否对其进行了操作规程及无菌知识的培训。操作者应按要求培训健康状况检查健康档案，是否有传染疾病及现场操作人是否有外伤。应按要求进行检查结 果评 价评价人： 年 月 日4.8.4 混粉4.8.4.1称量：根据批生产指令物料量计算经检验合格的盐酸头孢吡肟和L-精氨酸实际称量数量，装入带盖容器准备混粉，在洁净级别为百级的操作室内，按处方量比例在混合机内混合均匀。4.8.4.2

13、 生产系统要素的验证系统要素评价方法判断标准操作间清场在每次混粉生产前遵照规程对生产区进行清场检查。与下批生产无关的任何物品均不得出现在生产现场清洁查清洁规程、记录是否齐全，是否缺项，是否进行清洁验证所有物品的清洁效果均应达到洁净要求设备清洁在每次混粉生产前，所有设备均应进行清洁验证所有设备的清洁效果均应达到洁净要求验证见设备验证方案所有设备均达到验证要求结 果评 价评价人： 年 月 日4.8.4.3 生产工艺变量的评价目的：提供文字依据证明无菌粉针剂混粉过程中，所采用的工艺条件和各种标准操作规程将生产出符合无菌粉针剂混粉生产需要的各种中间产品，以保证由这些中间产品符合质量标准6的中间产品。含

14、量均匀度测定按注射用盐酸头孢吡肟粉针生产处方，将称量后的盐酸头孢吡肟和L-精氨酸于JSH-800三维运动混合机中混合5、10、15分钟，依次停机，用取样器在混合机的3个点取3个样（按图示三分法取样，见下图），按注射用盐酸头孢吡肟检验操作规程检查样品中注射用盐酸头孢吡肟的含量，并判断其是否符合规定。批混后颗粒的均一性记录，见附表二。4.8.5 分装、压塞4.8.5.1 生产系统要素的验证目的提供文字依据证明生产系统要素符合盐酸头孢吡肟抗生素瓶、胶塞清洗、干燥、灭菌及无菌粉分装、压塞工艺条件，从而保证生产的各种物料和生产的产品符合质量标准。系统要素评价方法判断标准操作间清场在每次分装、压塞生产前遵

15、照规程对生产区进行清场检查。与下批生产无关的任何物品均不得出现在生产现场清洁查清洁规程、记录是否齐全，是否缺项，是否进行清洁验证所有物品的清洁效果均应达到洁净要求设备清洁在每次分装、压塞生产前，所有设备均应进行清洁验证所有设备的清洁效果均应达到洁净要求验证模拟分装试验达到无菌分装要求见设备验证方案所有设备均达到验证要求结 果评 价评价人： 年 月 日4.8.5.2 生产工艺变量的评价目的提供文字依据证明该产品分装、压塞过程中，所采用的工艺条件和各种标准操作规程将生产出符合质量标准。7工艺变量评价方法判断标准清洗灭菌抗生素瓶、胶塞清洗、干燥、灭菌、除热原做洁净度检查，无菌、无热原检查见设备验证方

16、案洁净度，无菌、无热源，符合要求分装、压塞检查装量应符合标准要求加塞应平整密闭应符合标准要求结 果评 价评价人： 年 月 日测试结果见附表三4.8.6 轧盖4.8.6.1 生产系统要素的验证系统要素评价方法判断标准操作间清场在每次轧盖生产前遵照规程对生产区进行清场检查。与下批生产无关的任何物品均不得出现在生产现场清洁查清洁规程、记录是否齐全，是否缺项，是否进行清洁验证所有物品的清洁效果均应达到洁净要求设备清洁在每次轧盖生产前，所有设备均应进行清洁验证所有设备的清洁效果均应达到洁净要求验证见设备验证方案所有设备均达到验证要求结 果评 价评价人： 年 月 日4.8.6.2 生产工艺变量的评价目的提

17、供文字依据证明无菌粉针剂轧盖过程中，所采用的工艺条件和各种标准操作规程将生产出符合无菌粉针剂轧盖生产需要的各种中间产品，以保证由这些中间产品符合产品质量标准。8工艺变量评价方法判断标准轧盖外观、松紧度应符合要求应符合规定评 价结 果评价人： 年 月 日4.8.7 包装4.8.7.1 生产系统要素的评价。系统要素评价方法判断标准操作间清场在每批包装生产前遵照规程对包装区进行清场检查。包装区无任何物料和文件。清洁在每批包装生产前遵照规程对包装区进行检查。包装区没有任何上一批生产遗留的污染物。设备清洁包装生产前遵照规程检查所有的设备均应清洁，并没有上批生产遗留的污染物。验证见设备验证方案所有设备均达

18、到验证要求结 果评 价评价人： 年 月 日4.8.7.2 生产工艺变量的评价目的：提供文字依据证明无菌粉针剂包装过程中采用的工艺过程和各种操作规程将保证包装出的最终产品符合质量标准要求。工艺变量评价方法判断标准产品外观在包装生产过程中，按照包装质量控制表的要求每隔30分钟进行一次检查，重点应注意检查异物和产品外观物理特性。在包装生产过程中无异常现象。最终产品检验结果将最终产品按质量标准进行全检 全部检验结果均符合质量标准。审核印刷包材的物料平衡表标签、说明书、小盒、大箱的物料的物料平衡应为100%。所有的设备均应清洁，并没有上批生产遗留的污染物。9物料平衡见批生产记录物料平衡与工艺要求一致结

19、果评 价评价人： 年 月 日成品检验记录及结果评价见表四10生产及质量管理文件确认记录表一 序号产品生产及质量管理文件名称文件编码存放地点01理瓶岗位SOPQY1303001-00 QA档案室02洗瓶岗位SOPQY1303003-00QA档案室03容器具灭菌岗位SOP QY1303004-00 QA档案室04称量、配料岗位SOP QY1303002-00 QA档案室05注射用盐酸头孢吡肟生产工艺规程 QY1102041-00 QA档案室06无菌粉针剂分装SOPQY1303038-00QA档案室07铝盖洗涤烘干岗位SOPQY1303022-00 QA档案室08轧盖目检SOPQY1303023-0

20、0QA档案室09包装岗位SOPQY1303006-00 QA档案室10注射用盐酸头孢吡肟质量标准QY1108040-00QA档案室11生产现场各种状态标识制作SOPQY1303037-00 QA档案室12原辅料取样SOPQY1303001-00 QA档案室13洁净区（室）沉降菌测试SOPQY1302067-00QA档案室14洁净区（室）尘埃粒子测试SOPQY1302066-00 QA档案室15车间物料管理规程QY1303014-00QA档案室16清场管理程序QY1204012-00QA档案室17万级洁净区操作间清洁SOPQY1304010-00 QA档案室18十万级洁净区操作间清洁SOPQY1

21、304007-00 QA档案室19局部百级清洁SOPQY1304013-00 QA档案室20洁净区地漏清洁SOPQY1304014-00 QA档案室21脉动真空灭菌器清洁SOPQY1304043-00 QA档案室22传递窗清洁SOPQY1304019-00 QA档案室23洁净区缓冲间清洁SOPQY1304018-00 QA档案室24一般生产区清洁SOPQY1304002-00 QA档案室25无菌粉针车间洁净区臭氧灭菌验证方案QY1109011-00QA档案室26超声波洗瓶机清洁SOPQY1304032-00QA档案室27隧道式灭菌烘箱清洁SOPQY1304034-00 QA档案室28KJCS-

22、12全自动湿法超声波胶塞清洗机清洁SOPQY1304036-00 QA档案室11序号产品生产及质量管理文件名称文件编码存放地点29DMH热风循环烘箱清洁SOPQY1304042-00 QA档案室30VQX-PU多功能铝盖清洗机清洁SOPQY1304033-00 QA档案室31螺杆分装机清洁SOPQY1304035-00 QA档案室32多向运动混合机清洁SOPQY1304029-00 QA档案室33DZG-130轧盖机清洁SOPQY1304014-00 QA档案室34XG1脉动真空灭菌柜使用操作及维护保养SOPQY1306027-00QA档案室35XCQ超声波洗瓶机使用操作及维护保养SOPQY1

23、306007-00 QA档案室36GMSU-400隧道式灭菌烘箱使用操作及维护保养SOPQY1306009-00 QA档案室37KJCS-12全自动胶塞清洗机使用操作及维护保养SOPQY1306017-00 QA档案室38DMH热风循环烘箱使用操作及维护保养SOPQY1306031-00 QA档案室39LGQX铝盖清洗烘干机使用操作及维护保养SOPQY1306019-00 QA档案室40FZL-120螺杆分装机使用操作及维护保养SOPQY1306015-00 QA档案室41DZG-130轧盖机使用操作及维护保养SOPQY1306023-00 QA档案室12批混后药粉的均一性记录表二 取样时间（

24、分钟）51015批号取样号123123123性状百分含量55.2-66.6%平均含量RSD%3.0%结论性状百分含量55.2-66.6%平均含量RSD%3.0%结论性状百分含量55.2-66.6%平均含量RSD%3.0%结论结 果评 价评价人： 年 月 日13无菌分装测试记录表三批号工艺变量标准实测结果装量差异4.5%无菌应符合规定细菌内毒素不得超过0.10EU/1mg装量差异4.5%无菌应符合规定细菌内毒素不得超过0.10EU/1mg装量差异4.5%无菌应符合规定细菌内毒素不得超过0.10EU/1mg结 果评 价评价人： 年 月 日14成品检测记录及结果评价表四项目标准批 号性 状本品为白色或淡黄色粉末鉴别应呈正反应装量差异4.5%无菌应符合规定细菌内毒素不得超过0.10EU/1mg有关物质应符合规定含量测定C19H24N6O5S2应为标示量的93.0%117.0%酸度PH值应为4.55.5水分不得超过4.0%溶液澄清度与颜色应符合规定结 果评 价评价人： 年 月 日15