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1、奥沙利铂及重组人血管内皮抑素经肝动脉灌注联合TACE治疗原发性肝癌的疗效观察【摘要】：目的:观察奥沙利铂及重组人血管内皮抑素联合经肝动脉灌注（TACE）治疗原发性肝癌的疗效及不良反应。方法: 2010年1月2013年5月共32例原发性肝癌患者，治疗组采用TACE术中经肝动脉灌注奥沙利铂及重组人血管内皮抑素治疗，对照组仅采用常规TACE治疗，术后观察两组患者不良反应，并定期检测实验室指标及肝脏评价治疗效果及不良反应。结果: 治疗组的客观疗效RR有效率（75.00%）高于对照组（31.25%）；AFP变化好转率（81.25%）高于对照组（25.00%）；生活质量评价改善率（87.50%）高于对照组
2、（37.5%），且毒副反应的类型及例数较对照组少。结论:TACE术中经肝动脉灌注奥沙利铂联合重组人血管内皮抑素治疗原发性肝癌安全有效。【关键词】：重组人血内管皮抑素；原发性肝癌；肝动脉灌注；奥沙利铂原发性肝癌（HCC）是由肝细胞或肝内胆管细胞发生的恶性肿瘤，近年来我国原发性肝癌呈上升趋势，每年约11 万人死于肝癌，约占全世界肝癌病死率的451。目前临床就诊的肝癌患者中，完全适合手术切除的仅占20左右，绝大多数肝癌患者仍首选肝动脉化疗栓塞（TACE），但TACE 无法彻底杀灭所有肿瘤细胞，术后一段时间在残余病灶边缘或残余病灶内会有新血管形成，使肿瘤得以继续生长，造成肝癌复发，影响TACE 的远期
3、疗效。重组人血管内皮抑制素（恩度），由先声麦德津公司生产，能特异性地作用于新生血管内皮细胞，发挥抗血管生成的作用2。通过观察TACE 联合恩度治疗原发性肝癌引起血管生成调节因子表达水平的变化，探讨恩度抑制肿瘤血管生成情况，为介入术后联合抗血管生成治疗寻找相关依据。我院收集2010年1月至2013年5月对治疗的32例中晚期肝癌患者的相关病例报告,对其诊断及治疗进行系统性评价，探讨奥沙利铂及重组人血管内皮抑素联合TACE治疗的作用，为更好地指导临床合理用药创造充分的理论依据,现报告如下：1 资料与方法1.1 临床资料选取我院自2010年1月2013年5月收治的中晚期肝癌患者32例，将其作为临床研究
4、对象并随机分为治疗组和对照组，每组均16名患者。治疗组男性12例，女性4例，年龄2875岁，平均（54.764.68）岁，病程1624个月，平均（19.231.75）个月。对照组男性11例，女性5例，年龄3078岁，平均（55.433.21）岁，病程1825个月，平均（22.162.08）个月。其中所抽取的病例患者在性别、年龄、一般生命体征及病情程度等方面无明显差异，且经过入院常规检查符合介入治疗标准，无介入治疗禁忌，即P0.05有统计学意义，因此具有可比性。1.2诊断方法所有病例均进行腹部电子计算机断层X射线断层扫描技术（CT）、核磁共振（MRI）及甲胎蛋白（AFP） 等检查。其中肿瘤直径之
5、和5 cm 者24 例（包括肿瘤直径之和10 cm 者6 例）；甲胎蛋白阳性者28 例，出现肝内转移12 例，腹腔转移3 例；伴随肝硬化者17 例；HBsAg（+）者24例，HBeAg（-）者8 例，临床诊断为原发性肝癌。所有病例Karnofsky评分60 分，肝功能分级为Child - Pugh A 级15例，B 级17 例。所有病例均有RECIST 可测量病灶。预期生存期3 个月，自愿接受深度治疗。大部分患者在一般护理环境等外界因素均受到医院同等对待，不受到歧视及照顾不周等外界因素的影响，P0.05，无统计学意义，故所研究的报告具有可比性。1.3 观察指标按照RECIST 标准评价3，分为
6、完全缓解(CR) 、部分缓解( PR)，稳定( SD)，疾病进展(PD)。以CR + PR 为有效率(RR)，生活质量参考Karnofsky评分变化, 治疗后Karnofsky增加10 分为改善，变化 10 分为稳定，减少10分为降低。AFP 变化分明显好转，好转，稳定和恶化。AFP 400 g/ L为稳定。2 结果2.1 两组患者客观疗效观察结果 在32例临床治疗中，治疗组的客观疗效RR有效率为75.00%，对照组则为31.25%；治疗组的AFP变化好转率为81.25%，对照组则为25.00%；治疗组的生活质量评价改善率为87.50%，对照组则为37.5%。见表1：表1 两组患者客观疗效观察
7、结果组别例数客观疗效（RECIST）甲胎蛋白变化（AFP）生活质量评价（KPS）CR PR SD PD RR 明显好转 好转 稳定 恶化改善 稳定 恶化治疗组163 9 3 1 12/16 9 4 3 014 2 0对照组160 5 6 5 5/16 1 4 8 36 7 322 两组患者不良反应类型在32例临床治疗中，通过有效药物联合治疗后，发现发生不良反应9类，其中治疗组和对照组恶心、呕吐、乏力、肝功能损害、白细胞减少这类不良反应占多数，腹泻、贫血、血小板减少及脱发则占少数。但治疗组患者发生不良反应的类型及例数均明显少于对照组患者。结果见表2：表2 两组患者不良反应类型组别恶心呕吐腹泻乏力
8、肝功能损害贫血白细胞减少血小板减少脱发治疗组7814 50 3 1 0对照组272739142114 23 讨论原发性肝癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，严重威胁着人民群众的生命及健康。研究调查显示4男性发病率高于女性，全世界每年新发肝癌患者约六十多万，居恶性肿瘤的第五位，东亚及环太平洋地区是肝癌高发地区，我国新发肝癌人数占全球人数一半以上。我国发病率高的原因在于我国乙肝患病人数多，丙型肝炎的发病率近年亦有明显的上升趋势，肝癌多在乙肝、丙肝等慢性肝炎后肝硬化的基础上产生。故早期诊断原发性肝癌的类型，并及时有效的进行抗癌联合治疗是肝癌治疗的重要措施之一，临床上采用抗癌药物奥沙利铂及目前作用最强、
9、实验效果最好的肿瘤血管生成抑制剂内皮抑素经肝动脉灌注联合TACE来治疗原发性肝癌。奥沙利铂通过产生水化衍生物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA 的合成，产生细胞毒作用和抗肿瘤活性。且研究显示奥沙利铂在多种肿瘤模型系统中表现出广谱的体外细胞毒性及体内抗肿瘤活性作用5。内皮抑素由于对血管内皮细胞及血管生成的抑制作用而被有效应用于抑制肿瘤生长和转移。导管肝动脉化疗栓塞（TACE）作为不可切除HCC的一种治疗选择，由于肝脏肿瘤的血供全部来自于肝动脉，故肝动脉栓塞后导致肿瘤血供中断或减少，随后肿瘤发生坏死、缩小这一特性，自1978年由日本大阪市立大学医学部的山田（Yamada）教授提出以来
10、，得到了非常广泛的运用，并显示出良好疗效6。据以上表格数据可得：治疗组的有效率RR 为75.00%, 高于对照组病例的31.25%,部分病例的疾病进展时间为10 个月,部分病例的平均总生存时间OS 12. 5 个月。甲胎蛋白的变化, 本组病例甲胎蛋白的好转率达81.25 %。高于对照组病例的25.00 %左右,且AFP异常升高后,肝癌应发生的腹胀、腹痛、腹水等临床表现延迟。生活质量的改善明显,治疗组病例改善率达87.50 % , 恶化0例,较对照组有显著提高,不良反应，治疗组患者发生不良反应的类型及例数均明显少于对照组患者。重组血管内皮抑素注射液(恩度) 是先声麦德津公司生产，为我国自主创新研
11、发的新型人血管内皮抑素。且试验研究表明,恩度能特异性地抑制新生血管内皮细胞，发挥抗血管及肿瘤生成的作用。临床研究结果证实该药应用有效且安全性好，能够显著提高客观疗效率达到改善生活质量的作用。且毒副反应相对较轻,耐受性良好，值得临床大力推广应用。综上所述，不能手术切除的中晚期肝癌病情进展迅速,治疗手段不多,效果亦不尽人意,一直是肿瘤治疗中的难点。由于肝动脉化疗栓塞(TACE)是晚期肝癌的首选治疗方法，该技术诞生30 年来不断的完善和提高，目前已在全球得到广泛应用，尤其是近年来TACE技术有了长足的发展。故本例所研究的奥沙利铂及重组人血管内皮抑素经肝动脉灌注联合TACE的治疗方案已成为中晚期原发性
12、肝癌的重要治疗手段,且取得了较好的近期治疗效果,药物药理作用的限制易导致肿瘤的转移和复发,影响肝动脉血栓塞术的预期治疗效果及发生相应的毒副反应。最后应当积极健立完善的医疗体系并进行严密监测对各种可能的原因及时报告，提高医生护士对相关毒副反应的警觉性。参考文献1王革芳，程永德，王咏梅，等 静脉滴注重组人血管内皮抑素(恩度)联合动脉灌注化疗治疗晚期恶性肿瘤的临床观察J 介入放射学杂志，2009，l8(4)：270-2732秦叔逵, 刘秀峰, 王琳, 等. 重组人血管内皮抑素与化疗联合治疗肺外晚期恶性肿瘤的临床研究J . 临床肿瘤学杂志, 2007 , 12 (10) : 728.3 Poon RT
13、,lau CP,Cheung ST,et al.Quantiative correlation of serum levels and tumor expression of vascular endothelial growth factor in patients with hepatocellular carcinomaJ.Cancer Res,2013,63(12):3121-31264曾普华，刘伟胜，吴万垠，等. 原发性肝癌围化疗栓塞期血液中VEGF、bFGF 的表达及其临床意义J. 现代肿瘤医学，2012，16(12)：2142-2143.5Folkman J.Anti-angiogenesis in liver cancer therapy-endostatin and its mechanisms of action J.Expt Cell Res,2011,223(2):227-235 6俞进友，颜庭华，朱建军，等. TACE 联合抗肿瘤血管治疗治疗中晚期原发性肝癌的临床观察J. 实用临床医药杂志，2010，4(3)：28-31.