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1、魏连波 南方医科大学珠江医院中西医结合肾病中心,难治性肾病综合征中西医结 合治疗进展及体会,难治性肾病综合征（RNS）临床治疗棘手，若蛋白尿长期得不到有效控制或病情反复发作，易引起肾小球硬化及肾间质纤维化，导致慢性肾衰竭（CRF），是慢性肾脏病（CKD）的严重类型。 因此探讨其更合理、有效的治疗方法，尽可能达到完全缓解对于延缓肾功能的恶化具有重要的意义。,RNS的定义目前国内无统一意见。 激素抵抗 部分效应 激素依赖 反复发作 激素不能耐受,一、 RNS的定义,二、RNS常见原因分析 RNS导致难治的原因复杂，不同患者有不同的原因，对于同一患者，在不同时间可能有不同原因。既可因患者本身疾病性质
2、所决定，也可因治疗不规范所导致。,二、RNS常见原因分析,1.激素使用不规范 激素剂量不足：激素可干扰蛋白质、脂肪、糖的代谢，导致向心性肥胖（青年女性不愿意接受），以及暗疮、多毛、消化道出血、免疫抑制易发感染等副反应。有的患者起始量不足，没有按标准剂量。强的松药物含量不足。 激素减量过快：临床NS经激素治疗有效后，大剂量不到8-12周，FSGS不到3-4个月，尿蛋白提前转阴后不到2周就开始减量。减量每2-3周减10%，也就是2-3周减1片强的松，有的每周减1片，直至停药。激素减量过快是NS复发原因之一，有的反复发作，成为RNS。 激素维持时间不够：对激素治疗有效的NS患者，当激素减量至小剂量和
3、维持剂量后，应用维持剂量6-8个月，强的松总疗程1.5-2年。激素维持时间不足，是导致NS对激素敏感的患者变成RNS的原因。,二、RNS常见原因分析,2.激素使用方法不当 重度浮肿者使用口服强的松：NS重度浮肿，胃肠道也高度水肿，此时口服强的松后，胃肠道吸收利用度显著下降，达不到有效的血药浓度，影响激素的疗效。 肝功能不好的患者使用口服强的松：强的松本身无治疗作用，需在肝内加氢转化为强的松龙后，方有生物学效应。因此肝功能不好者口服强的松效果不好。 药物的相互作用：若患者合并有慢性疾病，正在使用能诱导细胞色素P450酶活性药物如利福平、苯妥英钠、亚胺培南、喹诺酮类可使激素代谢加快，血药浓度降低，
4、药效下降。,二、RNS常见原因分析,3.合并感染 各种感染都可导致NS患者对激素不敏感，或对激素敏感的NS患者，治疗过程中出现感染而变得不敏感。糖皮质激素(GC)是通过与胞浆内中的糖皮质激素受体（GR）结合形成GC-GR复合体进入细胞核中，与糖皮质激素反应元件（GRE）结合而发挥其生物学效应。而感染产生一系列的炎症因子，包括白介素1（IL-1），肿瘤坏死因子（TNF-）等，可活化核转录因子激活蛋白和核因子K，NF-K能抑制GC-GR复合体与 GRE 结合，从而使激素的生物学效应降低，RNS常见的感染如呼吸道、消化道、泌尿道感染，以及隐匿感染如牙髓炎、额窦炎、骨髓炎等。,二、RNS常见原因分析,
5、4.合并血栓 深静脉血栓是NS常见并发症，尤其是膜性肾病（MN），当血浆白蛋白20g/L时，易形成肾静脉血栓，影响肾脏的血液循环，即使激素和其他免疫抑制剂的血浆浓度不低，但到达肾组织的药物有限，而导致RNS。另外，有些肾小球内微小血栓的形成，也是导致RNS的原因之一。,二、RNS常见原因分析,5.合并急性肾功能衰竭 NS血浆容量下降，再加上急性胃肠炎等脱水原因，导致血容量急骤下降，可出现肾前行急性肾衰竭（ARF）。高度浮肿、肾间质水肿、肾小球率过滤降低。大量蛋白尿，导致肾小管堵塞，甚至NS原发病加重。合并新月体肾炎时都可发展至ARF。,二、RNS常见原因分析,6.基因突变 近年报道：HPHS1
6、基因突变导致肾小球足细胞的Nephrin蛋白异常，HPHS2基因突变导致肾小球足细胞的Podocin蛋白异常，CD2AP基因突变导致CD2相关蛋白异常，ACTIN4基因突变导致肾小球足细胞骨架蛋白-辅助蛋白4蛋白异常，均可导致RNS。,二、RNS常见原因分析,7.严重的病理类型 大量的临床经验的循证医学证明：严重系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)、FSGS、MN、膜增生性肾炎（MPGN），往往对激素反应差，易成为RNS，虽然微小病变（MCD）对激素敏感，但易复发，也易导致RNS。,二、RNS常见原因分析,三RNS中西医结合治疗 一般治疗 对症治疗 激素治疗 细胞毒剂和免疫抑制剂 并发症治疗 中
7、医治疗,三RNS中西医结合治疗,(一)一般治疗：休息、高热量、低盐（3g/d）、适量蛋白饮食（0.8-1g/d）、适量限水。 (二)对症治疗： 1.利尿：袢利尿剂与保钾利尿剂合用。 （1）顽固性水肿： 低分子右旋糖酐扩容后在给与速尿20-40mg静滴。 血浆白蛋白扩容后给予速尿120mg静滴。 （2）输白蛋白的问题： 严重低蛋白血症，高度水肿又少尿（400ml/d). 高度水肿，利尿剂无效。 高度水肿，利尿后出现头晕、血压下降、心率增快等血容量不足症状。 输完白蛋白立即输注速尿。 严重心衰慎用。,三RNS中西医结合治疗,2.减少蛋白尿 大量蛋白尿肾小球高滤过肾小管间质损伤肾小球硬化。 ACEI
8、和ARB有降压以外的肾脏保护作用。 为何联合应用 ACEI：抑制缓激肽的降解，缓激肽，血压，尿蛋白咳嗽。 ARB：能阻断丝氨酸蛋白酶途径AngII，对拮抗局部AngII效果好 ACEI：洛汀新10mg/d。 ARB：代文或安博维 1-4粒/d。 但肾动脉狭窄和高钾血症禁用。 3.降脂：高脂血症半年要降脂治疗。 胆固醇增高：他汀类（来适可、舒降之） 甘油三酯增高：贝特类（利必菲 0.25mg Qd）,三RNS中西医结合治疗,(三)规范使用激素和给药途径 对激素使用不规范引起的RNS患者，要调整不合理激素治疗方案和给药途径，按照正规方案治疗。 起始量足：（成人1mg/Kg/d，儿童1.5-2.0m
9、g/Kg/d）8-12周 减量缓慢：足量治疗2-3周后减原药量10% 长期维持：小剂量（0.5mg/Kg/d）8-10个月，维持量（0.2mg/Kg/d）10-12个月。 严重水肿者静脉给药。 肝功能异常者用甲基强的松龙口服。 尽量避免使用细胞色酶p450激动剂，如利福平等。,三RNS中西医结合治疗,（四）细胞毒剂和免疫抑制剂 对激素不能耐受及使用足量激素8-12周出现激素抵抗、部分效应、反复发作可根据情况加用下列细胞毒剂和免疫抑制剂。,三RNS中西医结合治疗,环磷酰胺（CTX） CTX是国内外最常用的细胞毒类药物。在体内被肝微粒细胞羟化，产生有烷化作用的代谢产物，有较强的免疫抑制作用。 多用
10、于激素抵抗和常复发性RNS。 用法:2mg/Kg/d，分2次服用。200mg隔日静脉注射。8-12mg/Kg/次，每月2次。总量150 mg/Kg/d。 副作用：骨髓抑制、中毒性肝损害、性腺抑制（尤其男性）、脱发、胃肠道反应及出血性膀胱炎。 注意：外周血白细胞低于4000和肝功能异常缓用。不能超过总量，1年不能使用二次。静脉用药只能上午用，不能晚上用。,三RNS中西医结合治疗,环孢素A（CsA） CsA选择性抑制辅助性T细胞和细胞毒T细胞，作为二线药用于激素和细胞毒无效的RNS。 用法：2-5mg/Kg/d，分2次空腹口服。 副作用：肝肾毒性、高血压、高尿酸血症、多毛及牙龈增生 注意：起始量不
11、要太大，2-3 mg/Kg/d起量，效果不明显可加量，但不超过5 mg/Kg/d。6-9个月才判断有无效果。谷值MCD：80-120ng/ml，FSGS：125-175 ng/ml。峰值：400-600ng/ml。,三RNS中西医结合治疗,三RNS中西医结合治疗,FK506（他克莫司,普乐可复）治疗RNS的机制、临床应用和安全性,FK506：抑制T细胞活化的信号转导通路,Figure 4.2. Prograf works by Blocking the action of Calcineurin and preventing dephosphorylation of NF-ATc. Ag =
12、antigen; TCR = T-cell receptor; PL = phospholipase; CnA/CnB = calcineurin A and B; CaM = calmodulin. NF-ATc:活化T细胞核因子的 胞质成分 NF-ATn:细胞核成分,他克莫司还可以: 抑制IL-10的产生 抑制TGF-的信号传递 产生拟激素效应,他克莫司治疗激素抵抗的儿童RNS Gulati S, Prasad N, Sharma R, et al. Nephrol Dial Transplant. 2008. 23: 9103,前瞻性研究 22例活检证实的儿童RNS患者 治疗方案： 他克
13、莫司组：起始剂量0.10mg/kg/d，目标谷浓度5-10ng/mL 激素在治疗期间逐渐减量直至停药 主要终点：达到完全缓解或部分缓解的患者比例 平均随访时间：290天,他克莫司治疗可获得良好的临床缓解率，并显著改善血清白蛋白水平,2.39,3.92,平均血清白蛋白水平（g/dl）,治疗前,治疗后,P=0.00005,Gulati S, Prasad N, Sharma R, et al. Nephrol Dial Transplant. 2008. 23: 9103.,84,10.5,患者比例（）,完全缓解率,部分缓解率,达到完全或部分缓解的时间：63.244天,他克莫司治疗激素抵抗的儿童R
14、NS,FK506治疗激素和CTX抵抗的成人RNS Xiayu Li, Heng Li, Huijuan Ye, et al. Am J Kidney Dis. 2009. Article in press,前瞻性观察性研究 19例活检证实的成人RNS患者 治疗方案： 他克莫司组：起始剂量0.05mg/kg/d，目标谷浓度5-10ng/mL 治疗24周达到完全缓解患者，继续治疗24周，目标谷浓度: 3-6ng/mL 治疗24周达到部分缓解患者，继续治疗24周，目标谷浓度: 5-10ng/mL 治疗24周后无缓解患者，退出该项研究 激素在治疗期间逐渐减量直至停药 主要终点：达到完全缓解或部分缓解的
15、患者比例,他克莫司治疗可获得良好的临床缓解率,达到部分缓解的平均时间为：5.61.4 周； 达到完全缓解的平均时间为：8.05.1 周,Xiayu Li, Heng Li, Huijuan Ye, et al. Am J Kidney Dis. 2009. Article in press,他克莫司治疗激素和环磷酰胺抵抗的成人肾病综合征,他克莫司治疗显著改善血清白蛋白水平，减少蛋白尿,Xiayu Li, Heng Li, Huijuan Ye, et al. Am J Kidney Dis. 2009. Article in press,他克莫司治疗激素和环磷酰胺抵抗的成人肾病综合征,交叉临床
16、试验发现普乐可复基本没有肾毒性,P0.05,N=8例健康人,血清肌酐 mol/L (mg/dL),肾小球滤过率 (mL/min/1.73m2),平均动脉压 (mL/min/1.73m2),10011 (1.13 0.12),10515 (1.19 0.17),9713 (1.10 0.15),989,8510,937,938,10810,9611,P0.05,P0.05,0,25,50,75,100,125,基值,环孢素,普乐可复,Transplantation 2002;73(5):7326.,普乐可复安全性,影响普乐可复血药浓度的因素,食 物: 高脂饮食降低生物利用度77% 服药时间: 餐
17、前一小时或餐后2-3小时 胃 动 力: 胃动力药可使普乐可复吸收增加,浓度升高 肝功能不良: 影响代谢,使浓度升高 检测方法及技术 诱导p450酶活性增高，使CNI浓度下降的药物： 利福平、苯妥英钠、磺胺二甲嘧啶、亚胺培南、头孢霉素、环丙沙星等 抑制p450酶活性，使CIN浓度升高的药物： CCB、氟康唑、伊曲康唑、红霉素、激素、黄连素等,骁悉（MMF）： 在体内代谢物为霉酚酸,后者为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，抑制鸟嘌呤核苷酸代谢的经典合成途径。故抑制T、B细胞增殖及抗体形成达到治疗目的。 作为二线药用于RNS伴有肝功能异常、糖尿病、股骨头无菌性坏死不能耐用激素者和激素+CTX无效的患者。
18、 副作用较小，可出现带状疱疹，已有导致严重贫血和伴肾功能损伤者出现严重感染的报道。 用法：1.5-2.0g/d，分2次口服。 注意：3-6个月判断有无效果，维持1.5-1年。 谷值1-3ng/ml。,三RNS中西医结合治疗,雷公藤多苷 中药免疫抑制剂。抑制肾小球系膜细胞增生，改善肾小球滤过膜的通透性。用于肝肾功能正常的RNS。多与激素和免疫抑制剂合用。 用法：20mg，日3次，口服。 副作用：性腺抑制，肝功能损害，外周血白细胞下降，闭经，色素沉着。 注意：肝功能异常不能用，在使用过程中检测肝功能，转氨酶增高者减量停药。未婚男性和未生育RNS患者最好不要与CTX合用，以免加重性腺抑制。闭经，停药
19、后可恢复。,三RNS中西医结合治疗,激素、细胞毒剂、免疫抑制剂治疗RNS有很多方案，原则是增强疗效，减少副作用。激素是否联合使用细胞毒剂和免疫抑制剂，根据肾病理、年龄、肾功能、是否有禁忌症等不同，制定个体化治疗方案。,三RNS中西医结合治疗,循证医学证据 循证医学根据不同的病理类型，提出相应的治疗方案为： MCD：常对激素敏感。初始者可单用激素治疗，复发、使用激素疗效差或反复发作者加CTX。,三RNS中西医结合治疗,MN: 单用激素无效，须加用烷化剂（CTX），效不佳者可试用小剂量CsA、FK506，一般用药在半年以上，也可联合应用激素。 早期MN疗效较好，若肾功能恶化，肌酐354mol/l或
20、肾活检有严重间质纤维化时不予上述治疗。 激素联合烷化剂治疗，主要是有病变进展高危因素的患者，如严重、持续性NS，肾功能恶化和肾小管间质较重的可逆性病变等，应给予治疗。反之，则先观察6个月，控制血压和用ACEI和ARB降蛋白，病情无好转再接受激素和CTX或免疫抑制剂治疗。 另外，MN易发生血栓、栓塞并发症，应予积极治疗。,三RNS中西医结合治疗,FSGS：循证医学证明激素30-50%有效，但显效较慢，建议足量(1mg/Kg/d)应用时间可延长至3-4个月， 6个月无效才判断激素抵抗，激素效果不佳者试用CsA或FK506。 MPGN:长期足量激素治疗可延缓部分患儿肾功能恶化，对于成年患者，目前没有
21、用激素和细胞毒药物的有效证据。临床研究仅发现口服6-12个月的阿司匹林（325mg/d）和双嘧达莫（50-100mg，3次/d）可以减少尿蛋白，但对延缓肾功能恶化无作用。,三RNS中西医结合治疗,（五）并发症治疗 1.感染： 积极寻找感染灶及时给予治疗； 不必长期预防使用抗生素； 使用无肾损害的抗生素； 合并严重感染应考虑减少或停用激素，但常具体情况而定。,三RNS中西医结合治疗,2.血栓及栓塞 MN注意寻找有无血栓及时抗凝抗栓治疗； 血浆白蛋白20g/l时，抗凝抗血小板治疗，肝素钠1875-3750u，皮下注射， q6h，或低分子肝素； 已发生血栓、栓塞者尽早（6小时以内效果最佳，3天也有效
22、）给予尿激酶或链激酶全身或局部溶栓治疗。,三RNS中西医结合治疗,3.ARF 血容量不足者补液； 对袢利尿剂有效者，大剂量冲刷肾小管堵塞； 积极控制原发病，甲强龙冲击治疗，0.5-1.0g/d，连用3d； 碱化尿液； 血透：利尿剂无效，并已达到透析指征者，应予HD维持生命，并在补充血浆制品后适当脱水，以减轻间质水肿。,三RNS中西医结合治疗,（六）中医治疗 1.辨证治疗 （1）水肿期： 风水泛滥 - 越婢汤和五苓散加减 脾肾阳虚 - 真武汤或实脾饮合五苓散 湿热蕴结 - 疏凿饮子加减 气滞水停 - 导水茯苓汤加减 水瘀交阻 - 桂枝茯苓丸合大黄蛰虫丸加减 （2）非水肿期： 脾气虚弱 - 参苓白术散或补中益气汤加减 肾精亏虚 - 用六味地黄丸合水陆二仙丹加减 气阴两虚 - 参芪地黄丸合清心莲子饮加减,三RNS中西医结合治疗,2.分阶段治疗： 未用激素之前，或激素治疗最初阶段，多为脾肾阳虚，-真武汤合五苓散加减 大剂量激素阶段多为阴虚湿热-知柏地黄丸加减 激素减量阶段多为脾肾气虚-补中益气汤合左归饮 激素维持量或停药前后多表现为脾肾阳虚-金匮肾气丸加菟丝子、巴戟天、肉苁蓉，若是小孩或夏天可用小柴胡汤加减。,三RNS中西医结合治疗,3.有减少蛋白尿的中药： 黄芪、水蛭、益母草、玉米须、芡实、柴胡、苏叶、蝉蜕、山楂等。,三RNS中西医结合治疗,谢谢！,