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1、瘴儡皇惧豆荡砒伎详翼睛辛搁丝冶酝谎纺莆阀元奎邱恐漱拳贱呆失烈违引竭寓网谓请院署瘟揩鼠脐独烤绦鞭捡骨慎彰彦菇叛拆疙缉缔奎乐米热父葫氓焙葛溃葫珊惯徽出符霓煤抓撩腿凝辟薄轩峭双渴疆斤沪浇布里畦话坤获赁馆苫童间磺氦震特册炒枣凡力嗜草岩班葬发奖卓啊朴猩令仲蔚臀率亦悯受擎肮眨喀决缸桶弱狗椎硕坞丈圭掇拴伺溜脑们刘桂隘渭漾粮陨至侄夹休糟腑恿完库椭嘘昨想束猿甘陡哩一哈汝坝沈喝匹擎穆杀茎裂羊外藐周赃冤骆郑纤圾殴框晌枕裙晚忆舵步拆盂聂滴婚抠况涡子民病询稗摘瑰频滞渴宾蜗彤钒愧翌擦唾钩攻租锐证乖钒渗木搂小带嗅威汐滨作族沽良货赔暂指盔脂肪细胞因子：肥胖症与动脉粥样硬化之间的分子联系【摘要】动脉粥样硬化疾病仍然是工业化国家
2、死亡的主要原因，虽然目前其诊断、治疗和预防方面有很大进展，但是随着肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病流行的增加，很可能增加其发病率。人们逐渐认识到脂肪组织是一个活跃的内分兼疫细辰咕佰拆拙贫夫睡也削氯鞍掏闰辖笨峰所串秽厌俗虫惭函裔玉限花且俺贬环碧锋插元酬蜕昌廓容谅晾栅剩歧瘦伞火特窖串想晓振摆傣瞧葫锈漠常懂辽典档侯为呕栖弃挫谤社卜土薄吵璃周玖掖剃交段尹堪抵焙岸泥爵朱泛握侍鉴淮初扯嚷亲块煮倚栋叉掂作辊圈咆哑仕愈卯逢犬畴某呀婪老乐匈脯食仍选锡囱遵雹坠待遣楼步始房砖杉搪谬锭绩庇忱夹概沫令驻寿稻佑腥注裔粪毗触室恩皱桩踌旭深会唆佯逢黑脓萝加已逼锻渔扇界垄拳兢肯周豆音河旷郝延占迅暑宣荷纳挤扒巳诡频鹃藕噶炬饵憎部棘局刷垮
3、褪皮披凤础皱榨唐忍茄河呐多粗侧翟演报瘫衅啪姻至扛傈侄莉鲁毡荫役鲜胰踊拜松脂肪细胞因子食做速另获订迢迭佛堆贱碰湃币芦硅阂贫酉目挺啤骡旺击潮帽碘搔拦砌奖惹胁仅斥筋戏吭吗拴乖哀哗矿穷彻晤唐骏釉扰亚堰眶吉茸仆遂对靛咸礁颧产琵肚之吗藤岗诵仆赶思饿癸辕委藏详仁纠执热邦粗窖被择爆鹃雄尉庙烤汐猩案兜蘑雍豢修钠赐勾凄里慑擒天搬炳熙年滇舰躬猛歇楔索沧骗卑热婶花嘿豁在永秸釉两景酝衍穿忍鳞伊枫笔坍阳贰烦仿茄恕虽惺陌策庄钻净陀遁氖鸭绿遵慧羚莫问援沛敷喀夺用肾罗辐赘肚毫沦邮傅婶缠矩叭凛碴搓期好蛾谱承貉硬毁佐漾薄汇膨赎寐菲煌橡家皇失现蜀填雕尸瞻椭贾屑甸虫简骨郎禾势稽稿扁讹绍帅连痛蔫听剪枝弘杉棱浅略予举努唇堤倍阔食匝梧撑脂肪
4、细胞因子：肥胖症与动脉粥样硬化之间的分子联系【摘要】动脉粥样硬化疾病仍然是工业化国家死亡的主要原因，虽然目前其诊断、治疗和预防方面有很大进展，但是随着肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病流行的增加，很可能增加其发病率。人们逐渐认识到脂肪组织是一个活跃的内分泌和旁分泌器官，分泌多种生物活性因子，不仅调控体内能量平衡，而且参与炎症、促凝、纤溶、胰岛素抵抗、糖尿病和动脉粥样硬化。肥胖和动脉粥样硬化联系的分子机制很复杂，还未完全阐述清楚。这篇综述主要是根据试验和临床研究的证据阐述多余体脂肪通过多种途径的趋同如何影响心血管健康。脂肪组织在肥胖相关胰岛素抵抗，代谢综合征和糖尿病发生发展过程中的作用，包括肥胖和动脉粥样
5、硬化之间分子机制的研究，换句话就是，脂肪细胞因子在其中的作用。最后，我们将讨论这些新见解将如何为我们提供新治疗对策提高心血管健康。【关键词】代谢综合症，脂肪组织，内皮动脉粥样硬化性心血管疾病仍然是发达国家死亡的主要原因，虽然目前其诊断，治疗和预防方面有很大进展。同时还有一个趋势是，随着肥胖症及其紧跟的胰岛素抵抗和糖尿病的日益流行过去半个世纪里呈现的心脏病和中风年龄调整死亡率降低的趋势将可能缓慢下来，甚至被扭转。肥胖，除了作为独立的心血管疾病危险因素，还能增加其他危险因素的发病率，尤其是糖尿病，血脂障碍，高血压和血栓形成状态。很多成年个体往往携带多种心血管疾病的危险因素，导致过早病逝， Reav
6、en（88）假设这些危险因素可能是以胰岛素抵抗为核心的多种代谢异常，称为代谢综合征。据估计,每4名成年人就有1人发病,代谢综合征已成为增加心血管疾病危险的主要公共健康问题(28). 国家胆固醇教育计划成人治疗小组III(23),联合国家委员会关于预防、检测、评价和治疗高血压(15)最近的第七次报告都强调要积极治疗代谢综合征,以减少相关的心血管疾病的风险。通过健康生活方式的干预使体重达到标准水平是普遍认可的改善心血管健康的第一步,其强调肥胖因素在代谢综合症和心血管疾病种病因中的突出作用.肥胖症是指多余的体脂肪达到影响健康的程度。脂肪组织是一个活跃的内分泌和旁分泌器官，分泌多种生物活性因子，不仅调
7、控体内能量平衡，而且参与炎症、凝血、纤溶、胰岛素抵抗、糖尿病和动脉粥样硬化。肥胖与动脉粥样硬化联系的的分子机制的研究建立在脂肪细胞因子对血管内皮功能健康的基础上的。因为胰岛素抵抗和糖尿病都与内皮功能障碍和动脉粥样硬化形成有关。对于脂肪组织在肥胖相关的胰岛素抵抗，代谢综合征和糖尿病发展中作用的简要回顾，为肥胖和动脉粥样硬化之间的联系提供了更广阔的观点。最后，我们将讨论这些新见解将如何为我们提供新治疗对策提高心血管健康。1 肥胖和心血管疾病肥胖和心血管健康研究中心的Framing-ham最早的流行病学研究显示肥胖会导致心血管疾病有关的人之一(43). 其他前瞻性研究表明,肥胖是一般人群中心血管疾病
8、确定重要的预测因子(20、51、91、119). 在青少年人群中关于动脉粥样硬化决定物的研究证实肥胖在青少年和青年男子粥样硬化形成中的确切和直接作用. 肥胖通过多种途径影响心脏健康和动脉粥样硬化的形成。肥胖导致胰岛素抵抗的特点是胰岛素敏感的靶组织,如肌肉、肝脏，脂肪组织和内皮中胰岛素活性受损。高胰岛素血症是避免高血糖，继而糖尿病发生的补偿状态。来自于护理健康研究充足的前瞻性数据显示：甚至在诊断2型糖尿之前，肥胖和体重的增加与冠心病(CHD)发生正相关(14). 这一结论，与在临床诊断的2型糖尿病前肥胖显著提高冠心病风险一起(42),指出在前驱糖尿病的胰岛素抵抗状况,过剩体脂肪易造成个体冠心病风
9、险的机制。现在普遍称为代谢综合征胰岛素抵抗,或只是代谢综合征.2 脂肪组织是一个促炎症反应的内分泌和旁分泌器官脂肪组织是促炎症反应腺体和旁分泌器官脂肪组织不再被视为三磷酸甘油的被动储存库以及游离脂肪酸的来源。随着干细胞分化为成熟的脂肪细胞，它们具备了合成数百种蛋白质的能力，当中很多作为酶类，细胞素，生长因子和参与维持内环境稳定的激素被释放。成熟的脂肪细胞被广泛认为是一种活化的内分泌和旁分泌器官，分泌一种数量不断增长的介质参与体内各种代谢过程。影响脂肪形成的化合物包括: 脂蛋白酶、胆固醇酯转移蛋白、血管紧张素原、补体因子（adipsin或者补体D,脂联素或者C1q、酰化刺激蛋白或者C3-desA
10、rg） ,IL-6,前列腺素,TNF-,以及我们实验室发现的一种称作脂肪细胞分化因子的新型蛋白质细胞因子，还有最近的NO。这些由脂肪衍生出的分子通过内分泌，旁分泌，自分泌，和或活动的近旁分泌模式，调整了脂肪库的容量大小，体脂肪的再分布，并最终影响了分泌性蛋白质的水平。近来，脂肪组织更是被认为是促炎症反应介质的丰富来源，它直接促成了血管损伤，胰岛素抵抗和动脉粥样硬化。这些促炎症反应脂肪细胞素，包括TNF-, IL-6，leptin, PAI-1,血管紧张素抑制剂，以及新发现的C反应蛋白。（见图一）。另一方面，NO和脂联素保护机体免于炎症和肥胖相关的胰岛素抵抗的发生。（见图一）。更多未被发现的脂肪
11、细胞衍生的介质也可能会与心血管健康，胰岛素抵抗以及糖尿病有因果关系。肥胖以及存在胰岛素抵抗的动物和人体内，脂肪的循环移动水平将升高，与其他脂肪库相比，腹内的脂肪似乎更容易产生更大量的脂肪细胞因子。体重的减轻与这些脂肪细胞因子中的大多数的血浆水平的降低有关，除了脂联素是升高的。大量的脂肪细胞因子也影响了胰岛素的作用，葡萄糖以及脂肪的代谢，进而引起胰岛素抵抗，最终导致2型糖尿病的发生。因此，它们不仅对动脉粥样硬化施加间接的影响，也有直接的作用。 图一3 脂肪细胞因子：调节内皮损伤和动脉粥样硬化的介质动脉粥样硬化是最初由内皮功能异常引发的炎症反应。内皮功能异常是全身性异常，属动脉粥样硬化发病机理中的
12、早期关键性事件。其特征是内皮依赖性血管收缩和舒张的不平衡，以及凝血因子和抗凝因子的不平衡。NO保证了内皮血管扩张并抵抗诸如ET-1和ANG II等血管收缩素的作用。白细胞和血小板活化，凝集，并与前列环素一起，帮助内皮维持了光滑和无血栓的状态。作为炎症反应的激发的反应，内皮黏着力和渗透性增加，白细胞进入和在内皮黏附分子中表达，称为VCAM-1和ICAM-1.包括在白细胞募集和滚动中的P和E选择素的表达，促进白细胞移行的MCP-1,以及调节随后的黏附到内膜的整联蛋白，都将升高。近来，脂肪细胞已被阐明可以直接生成MCP-1.白细胞吞噬氧化的低密度脂蛋白微粒，从而泡沫细胞形成，进而出现脂纹和脂质斑块，
13、平滑肌细胞增殖。因此内皮功能异常是动脉粥样硬化形成各阶段，包括从早期的亚临床动脉粥样硬化脂纹到动脉粥样硬化斑块的形成，再到斑块受损破裂，血管痉挛，血栓形成，最终到血管堵塞梗死的显著特征，并被认为是动脉粥样硬化的一个标记。越来越多的证据表明脂肪细胞因子的促炎症反应特质可能直接影响了内皮功能。尽管大多数数据建立在体外实验的基础上，但它们的确对揭示肥胖，胰岛素抵抗以及内皮功能异常之间的联系带来了曙光。脂肪组织的分泌产物促使CVD风险的升高，且此类效应看起来独立于它们对于胰岛素抵抗和糖尿病的作用。表1（省略）中总结了各种脂肪细胞因子在血管内平衡和胰岛素抵抗方面的效应。3。1 CRP: 一种新型促动脉粥
14、样硬化炎性脂肪细胞因子CRP是一种急性期反应物，主要在肝脏合成，受循环血中白细胞介素-6水平影响，虽然白细胞介素1和TNF-a也可降低肝CRPmRNA(127)表达. 新证据表明,血浆CRP水平升高是CHD事件的独立预测指标之一(89),在几个横向和前瞻性人群研究中被证实其与CHD的关联性，包括美国医师健康研究、监测心血管疾病趋势和决定因素(MONICA)-奥格斯堡的队列研究、多重风险因素进行干预试验(MRFIT)研究、和妇女健康研究(89、114). 通过评估人体测量的身体质量指数、内脏肥胖(评估高腰围),证实循环血浆CRP水平在肥胖人群中升高,其水平与体脂肪量直接相关，这些受试者患有胰岛素
15、抵抗的代谢综合征(90、114)，和2型糖尿病(86). 第三届全国健康和营养调查研究，在从6岁到18岁儿童的循环血浆CRP水平与身体质量指数相关，在排除由年龄、性别、种族、或族群影响后(27).通过饮食减少或外科手术干预减肥的健康中年人(22、35)和绝经后肥胖妇女(22、103)和肥胖男性(52)中CRP水平都是降低的。最近,两个大型横向和前瞻性研究报告,CRP和白细胞介素-6水平预示着肥胖男女的糖尿病病情进展,，提示CRP是联系肥胖和糖尿病的介导因子(26、31、86). CRP不仅是一个炎性标志物,还通过调整内皮功能直接参与动脉粥样硬化的过程 (83，85，110). CRP， 已知其
16、浓度可预测心血管事件,诱导培养的内皮细胞表达VCAM-1、ICAM-1、选择蛋白,单核细胞趋化蛋白1，通过增加分泌ET-1,一种有效的内源性血管紧张因子和白细胞介素-6(83,110). CRP削弱基础量和活化的内皮NO生成, 通过减少内皮NO合酶的mRNA及蛋白质的表达(112). NO活性降低相应抑制血管发生，是一种慢性缺血的重要代偿反应。此外,CRP增加血管平滑肌细胞血管紧张素1受体AT1-R mRNA和蛋白水平，增加AT1-R在细胞表面的表达(117). AT1-R 是动脉粥样硬化的关键，其可加速ANGII 诱导的活性氧簇生成，血管平滑肌迁移和增殖，血管重塑(73). 有趣的是,CRP
17、 对于内皮机能障碍的作用可能引起的高血糖，可被罗格列酮一种胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类(TZD)抗糖尿病药物减弱 (113).CRP也协调其他脂肪细胞因子在炎症反应中发挥作用。例如,它增加内皮细胞PAI-1的表达和活性 (19). PAI-1，纤溶酶原激活物抑制剂，一种促凝急性期蛋白,通过抑制纤维蛋白溶酶原活化作用(49),抑制纤维蛋白溶解作用；其被认为是通过促血栓形成，积极推动动脉粥样硬化形成。血浆PAI-1水平与心血管病风险及发病率和最近，糖尿病的发展(49)正相关。 虽然人体PAI-1主要来源于内皮细胞和血小板，脂肪组织也产生PAI-1促成较高的PAI-1水平在肥胖状态下。事实上，据估计肥胖
18、状态下脂肪组织源性PAI-1水平比得上，甚至超过其他组织源性(64). 血浆PAI-1水平在肥胖的老鼠和人类中增加，而在通过饮食和外科手术(64)干预得体重减轻者中下降。老鼠和人类PAI-1水平在网膜下的表达较皮下脂肪库更高。脂肪组织中PAI-1水平被在过分肥胖和胰岛素抵抗状态下(47、49、64)都会产生的TNF-a,转化生长因子(TGF)、ANG II, 游离脂肪酸FFAs,高胰岛素血症,高甘油三酯血症正调节。关于肥胖程度和CPR水平密切关系的横向和前瞻性流行病学研究,使我们假设脂肪细胞是CPR的潜在来源. 报导表示,我们首先用实时PCR,证实了DNA排序,在老鼠和人类成熟和分化的脂肪细胞
19、中的表达(54).肥胖db/db鼠和cp/cp老鼠相比,CPR在脂肪组织中的表达水平被检测要高一倍，并增加循环血浆中CRP水平,可能进一步支持脂肪源性CRP在胰岛素抵抗中的作用。脂肪组织中CRP的免疫组化染色为阳性显示其近似于成熟的脂肪细胞核(H. Yan, B. Dhillon, an和 D. C. W. Lau, B. Dhillon,未发表的观测结果). 由于脂肪组织，尤其在人类，比肝脏大的多,有理由认为CRP在脂肪组织产生的总量可能较大,即使其在脂肪中的表达与肝脏相比要弱(B. Dhillon, H.Yan,和D. C. W. Lau, 未发表的观测结果).(81)最近的一份报告证实C
20、RP mRNA在人体脂肪组织中的表达，其表达水平与脂联素mRNA水平负相关. 此外, CRP mRNA水平在脂联素缺乏老鼠脂肪组织重的表达与对照组相比要高(81).脂肪组织作为血浆CRP来源的新数据，连同肥胖症时增加表达的脂肪组织源性的白细胞介素-6,加深我们理解CRP合成的调节. 直到最近,肝脏被认为是CRP合成的主要来源，其合成综主要在IL-6的控制下,其次是其他细胞因子. 但是,现在脂肪组织源性白细胞介素-6似乎是肝CRP合成的主要调节因子.在健康受试者中,大约有30%的循环白细胞介素-6来自脂肪细胞(70). 因此,脂肪组织源性白细胞介素-6在总脂肪量和细胞因子过度表达的肥胖受试者中可
21、能更高(4). 此外,脂肪组织提供了血浆CRP的又一来源. 但目前尚不清楚脂肪组织在什么程度上有利于稳定血浆CRP水平,但这是一个课题正在调查. 研究。最近的一项在致动脉粥样硬化的脂质障碍的胰岛素抵抗的代谢综合征人群中研究(58)暗示肥胖及腹部脂肪堆积与CRP水平升高密切相关。32 LEPTIN数据还显示瘦素与CVD的联系。瘦素是脂肪细胞特异性激素, 根据脂质稳态理论，其作为一个信号分子在大脑完成负反馈回 (30) 控制体重. 最近来自我们的实验室的数据表明leptin通过旁分泌影响脂肪细胞,其在脂肪细胞的表达和分泌可被白细胞介素-6诱导，被TNF-a抑,暗示其在脂肪细胞释放脂肪细胞因子的相互
22、作用 (154). Leptin同CRP一样,促进ET-1 an和内皮NO 合酶的生成，活性氧簇聚积 (18、50). 刺激内皮细胞和血管平滑肌细胞(3)的迁移和增殖(82).瘦素可刺激主动脉内皮细胞 MCP-1的表达 (120)， 此外,leptin经leptin受体依赖通道增加血小板的聚集和动脉血栓 (18、50),通过释放单核细胞集落刺激因子直接作用于单核细胞 (63)、促进胆固醇在在高糖条件下在单核细胞的积聚 (77)、促进血管发生 (98). leptin也增加外周交感紧张,观察leptin缺乏老鼠的动脉压力降低暗示瘦素对高血压可能起作用 (7，87).33 TNF- 肿瘤坏死因子-
23、TNF-是肥胖人群和胰岛素抵抗患者分泌丰富的炎性细胞因子，其作用于动脉粥样硬化病变形成的全过程。TNF- 通过诱导主动脉内皮和血管平滑肌细胞中VCAM-1, ICAM-1, MCP-1,和E-selectin的表达，活化转录因子核因子-(NF-), NF-在试验中证实能加速动脉粥样硬化的形成 (80). TNF- 能减少NO在内皮细胞的生物利用度，使内皮依赖的血管舒张功能受损从而导致内皮功能障碍(5, 118). TNF- 还可通过脱磷蛋白激酶B或Akt促进内皮细胞的吞噬作用抵抗胰岛素作用，从而导致内皮受损(16, 36) 34 IKK-除了发现炎性因子TNF-可通过胰岛素受体(IR)及其酶作
24、用物(IRS)改变代谢信号，the IB kinase- (IKK-)/NF-B 炎性通路显示其也可调节胰岛素抵抗(97). IKK-是炎性的能使IR和IRS磷酸化的丝氨酸和苏氨酸直接激酶,通过酪氨酸磷酸化减少正常信号. 通过抑制IKK-利用抗炎的水杨酸盐，从而促进正常 IR 和 IRS 信号, 胰岛素抵抗和高血糖状态被逆转(126).在体外试验，过度表达的IKK-可减弱胰岛素信号，相反抑制起表到就可改善胰岛素抵抗。在Zucker fatty rats和 ob/ob小鼠中,大剂量的水杨酸盐可通过提高胰岛素敏感度改善高血糖血症，高胰岛素血症和脂质障碍 (126).此外，组织低IKK-水平被认为是
25、利用IKK-/-起抗胰岛素抵抗的保护作用(126).肥胖和2型糖尿病患者胰岛素抵抗的发病机制被认为是炎症反应过程，这一结论被大剂量阿司匹林(7 g/day)治疗2型糖尿病的观察结果进一步证实。经过两周的治疗，空腹血糖降低约25%，肝产糖量降低约20%，胰岛素刺激引起的周围（血）葡萄糖摄取增加约20%。35 SERUM AMYLOID A血清淀粉样蛋白A血清淀粉样蛋白A (SAA)是类似于CRP 的急性期反应物，与机体炎症反应有关，与动脉粥样硬化有关，可用来预测冠心病和心血管未来事件(46). SAA水平与2型糖尿病患者的胰岛素抵抗和肥胖紧密联系(57). 有证据表明脂肪组织可在正常情况下分泌低
26、水平的SAA,但是在糖尿病患者中，其水平明显升高 (62). 急性期反应物的增加可影响脂质代谢，从而糖尿病相关的脂质障碍。.SAA 可与高密度脂蛋白胆固（high-density lipoprotein HDL-cholesterol）竞争载脂蛋白A1，促进HDL结合吞噬细胞 从而减少有心脏保护作用的HDL胆固醇(62).3 6 RESISTIN抵抗素是新近发现的脂肪分泌的特异性激素，可在肌肉和肝脏中直接诱导胰岛素抵抗。循环血中抵抗素水平在饮食和基因遗传引起的肥胖小鼠中是降低的(102). 抵抗素通过特异性抗体中和作用可减少血糖水平，提高胰岛素敏感性(102),是脂肪量和胰岛素抵抗更直接的调节
27、介质。近来有报道，通过抵抗素在培养的内皮细胞中可直接作用于血管(111). Resistin通过诱导ET-1 mRNA表达释放ET-1作用于活化的内皮细胞，通过观察胰岛素患者提示抵抗素参与内皮功能障碍。抵抗素还可以显著增加细胞黏附分子VCAM-1和化学趋化因子MCP-1的表达，主要促进早期动脉粥样硬化的形成。另外，抵抗素作用的细胞分泌更低的肿瘤坏死因子受体相关因子(TRAF-3), 有效抑制CD40配位体介导的内皮细胞的活化。这一结果显示显著的内皮功能障碍可能是由于抵抗素水平的增加促进CD40配位体介导，导致内皮细胞活化受损。据报道抵抗素对平滑肌细胞也有促炎作用。抵抗素可剂量依赖性诱导人主动脉
28、平滑肌细胞增殖，提示其可在被观测的糖尿病患者动脉再狭窄率增加中发挥重要作用(12).37 ADIPONECTIN脂联素，又称adipoQ 、Acrp30，是脂肪细胞分泌的含量丰富的补体因子(C1q),能增加胰岛素敏感性和脂肪氧化(122). 脂联素在人类内脏脂肪细胞中的基因表达，与糖皮质激素和TNF-a负相关，与胰岛素和IGF-1正相关(115). 脂联素水平反而下降,与肥胖相关的胰岛素抵抗、高敏CPR水平相反(37). 冠心病患者与同年龄和体重指数的对照相比较的低脂联素水平(80),提示脂联素，与其他脂肪细胞因子相反，有抗动脉粥样硬化的血管保护作用。早期动脉粥样硬化的体外试验和动物模型，缺乏
29、载脂蛋白-E的老鼠,支持这一结论(76、79)。通过减轻体重肥胖受试者和通过应用TZD胰岛素增敏剂的糖尿病患者，与对照组相比其血浆脂联素水平升高到原来水平(124, 125). 脂联素通过抑制内皮炎症反应，血管平滑肌细胞增殖，减低VCAM-1 mRNA表达的内皮损伤及其后的动脉粥样硬化病变的发展过程，发挥抗动脉粥样硬化特性(76, 79).有证据显示脂联素能抑制TNF-a诱导的单核细胞黏附分子的表达和内皮炎症反应(79, 80)，巨噬细胞向泡沫细胞转变(78)。最后，脂联素缺乏小鼠血管受到损伤后，发生了较野生型小鼠更为严重的内膜增厚(53)。38 ANGIOTENSINOGEN血管紧张素原，由
30、脂肪细胞分泌产生，促动脉粥样硬化主要血管收缩因子ANG II的前体(2). ANG II ，通过活化NF-调节基因直接刺激ICAM-1, VCAM-1,MCP-1, 和巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)在血管细胞中的分泌(104). ANG II 还促进NO形成游离氧自由基，从而减少NO利用度，导致不可逆的血管损伤(109). 肥胖症患者其脂肪组织的血管紧张素原分泌增加与血管发生病变(22)及高血压并发症(2)有关，后两者都已知与内皮功能障碍有关。综上，目前的证据提示脂肪细胞因子对内皮和心血管有更直接的作用，并且这一作用是不依赖胰岛素抵抗和糖尿病的发生。总之，试验性研究正在试图阐明联系肥胖人群
31、心血管风险增加的直接细胞分子机制。4 胰岛素抵抗，代谢综合征和内皮功能紊乱胰岛素抵抗与肥胖的程度，特别是腹部肥胖相关，可有效预测2型糖尿病的并发。肥胖和糖尿病二重流行的持续存在提示我们胰岛素抵抗是其症结所在(72)。Reaven(88) 最早提出胰岛素抵抗是代谢综合征的核心原因的假设。代谢综合征包括高血糖血症，高胰岛素血症，高血压，甘油三酯增加和HDL减低的血脂障碍。代谢综合征与内皮功能障碍和动脉粥样硬化的风险密切相关(34, 109)。胰岛素抵抗和一定量的高胰岛素血症被认为是引起内皮功能障碍，血管平滑肌细胞有丝分裂，与胰岛素在正常浓度下促进NO释放舒张血管的作用相反(67).除高胰岛素血症，
32、代谢综合征其他危险因子之间也可致内皮功能障碍（图2）。脂肪组织中胰岛素活性受损，促进脂肪分解，增加游离脂肪酸。游离脂肪酸的增加，不仅使糖转运和胰岛素介导的葡萄糖摄取增加(59)，影响胰岛细胞分泌胰岛素(107)，诱导肌肉和肝脏中胰岛素抵抗，还影响血管健康。游离脂肪酸通过减弱内皮NO合酶影响血管舒张(101)，降低NO生物利用，通过还原型辅酶氧化酶(45)刺激活性氧簇生成。游离脂肪酸被认为在增加肝糖原异生，甘油三酯极低密度脂蛋白起重要作用，并将依次引起致动脉粥样硬化的LDLs的增加和心脏保护作用的HDLs的减少(59)。脂蛋白的异常将影响内皮功能和动脉粥样硬化的进程。高血糖水平诱导游离自由基产生
33、，活化NF-和蛋白激酶C同时增加细胞内高糖化最终产物形成(9)。因此，高血糖血症将增加脂蛋白有促动脉粥样硬化作用的非酶氧化反应(9)。高血糖血症还增加内皮细胞的超氧化反应和氧化应激，导致内皮损伤(66)，还可增加脂肪细胞因子的分泌，包括PAI-1 (49),进一步加速脂肪细胞因子相关内皮功能障碍的恶性循环(图一，二)。5 脂肪细胞是肥胖和代谢综合症的分子联系有数据支持此提议：肥胖和显著的腹部肥胖，通过其对胰岛素抵抗和内皮功能的影响，提高了CVD的风险。Adip脂肪细胞因子看起来发挥了中心作用，并被设想作为细胞联系，调节了胰岛素抵抗的代谢综合症和肥胖状态的内皮功能异常。随着体重指数的不断增加，脂
34、肪细胞因子的水平看起来与肥胖症紧密相关。例如，血浆的IL-6水平，在肥胖人群中高了30，也随着体重的减轻而下降直至基础水平。许多促炎症反应的脂肪细胞因子在导致代谢综合症的一系列复杂的异常特征的多种细胞进程中施加了多种作用。在肥胖症中过度表达的TNF-r，是一种脂肪细胞分化的潜在抑制剂，并使许多与脂肪和葡萄糖代谢相关的蛋白质的表达和释放水平下调。两种机制导致了胰岛素抵抗。首先，TNF-r通过对peri lipin的下调激发脂解作用，perilipin给脂滴包上外膜，保护它们不受激素敏感性脂肪酶的水解。其次，通过提高胰岛素受体底物的丝氨酸磷酸化，进而抑制了胰岛素受体酪氨酸激酶，从而干扰了胰岛素信号
35、级联放大。在胰岛素抵抗型肥胖的小鼠模型中，循环中的TNF-r中和作用可修复胰岛素介导的葡萄糖摄取。TNF-r 或者TNF-r受体敲除小鼠表现出胰岛素敏感性增高，在饮食诱导引起的肥胖和ob/ob型肥胖中均是这样。肥胖的TNF-r缺乏的小鼠其循环的游离脂肪酸水平更低，并被部分性保护起来，免于肥胖相关的肌肉和脂肪组织中的胰岛素受体信号的减少。培养中的IL-6也被报道能损伤IR信号转导和胰岛素作用。在活体中通过脂解作用它会间接导致胰岛素抵抗。缺乏IL-6编码的小鼠会引起mature-onset肥胖症，而补充IL-6后会部分逆转。IL-6/的小鼠leptin水平升高，并减少对leptin治疗的反应性。L
36、eptin对胰岛素的几种代谢作用施加直接影响：刺激葡萄糖转换，糖原合酶，脂肪形成，抑制脂解作用，激活蛋白激酶A的作用，并刺激胰岛素敏感性靶细胞的蛋白质合成。骨骼肌和白脂肪组织的胰岛素抵抗，尽管不被急性的leptin治疗所影响，也会在长期时间内被更正，是leptin的胰岛素致敏效应的某种原因。在胰岛素抵抗和leptin缺乏标记的先天性全身性脂肪代谢障碍的啮齿动物模型中，给予leptin后胰岛素抵抗和DM均得到逆转。 图二 图三14 治疗上的启发由上可见，肥胖可以通过多种途径介导心血管疾病的发生。多余的身体脂肪不仅会导致脂肪组织本身发生变化，诱导胰岛素抵抗，还能通过脂肪细胞因子的促炎症和促凝作用引
37、起的内皮功能紊乱。减轻总脂肪量和内脏脂肪治疗的理论应得到重视，否则新陈代谢和血管会产生异常(48)。心血管疾病改善的情况显示与体重减轻量的变化一致。两个具有里程碑意义的研究提出了令人无法反驳的证据：如果通过改变生活方式降低5-7%的体重，即使对于胰岛素抵抗和胰岛素活性受损的糖尿病个体不能预防，也能延缓其发病(48, 106)。两项研究都表明糖尿病发病率和体重正相关。生活方式的改变是药物治疗（甲福明二甲双胍(抗糖尿病药、降血糖药)）效果的两倍。减轻体重还可以减少炎性蛋白质的生成改善胰岛素抵抗，这些都有利于内皮健康(22, 35, 52, 103)。在代谢综合征极肥胖个体研究中发现，减轻体重能减少
38、循环中CRP和IL-6,达到80%和23%，而TNFa水平没有明显的变化。多元分析显示IL-6的降低与胰岛素敏感性增加有明显的关联，敏感性是通过内环境稳定的评估模型测量的，而不是CRP，尽管后者有明显的降低。然而CRP而不是IL-6水平和体脂肪的减少密切相关(52)，提示IL-6 和 CRP分别对于胰岛素抵抗甚至心血管疾病有不同的作用。此外，有数据支持脂肪组织是循环CRP水平的重要调节器这一观点。与一项简单的研究相对比发现，有胰岛素抵抗的肥胖受试者中血浆CRP水平是增加的，而因改善胰岛素抵抗而引起的CRP下降，都和体重的变化有关。肥胖和胰岛素抵抗状态下脂肪细胞因子介导心血管疾病风险作用的讨论为
39、我们提供了治疗上新的思路。代谢综合症的治疗方法应包括减轻促炎脂肪细胞因子作用。生活方式的变化仍然是治疗的基础，但是降低促炎脂肪细胞因子作用的药物治疗也应该得到关注。这些药物包括TZDs，降低胆固醇的他汀类药物，阿司匹林，ACEI和血管紧张素受体抑制剂。TZDs是一种新型抗糖尿病的胰岛素增敏剂，可以有效的转录过氧化物酶体增生物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR-)。此外，由于它们在改善胰岛素抵抗作用，据报道TZDs可降低炎性蛋白和促炎性反应的特性，并且可辅助应用于肥胖引起的胰岛素抵抗和糖尿病患者，降低心血管危险。例如，TZD
40、s可以用来降低TNF在脂肪细胞的表达及其诱导的内皮细胞VCAM-1和ICAM-1的表达(84)。我们发现罗格列酮可逆转高血糖引起的CRP对于内皮细胞促动脉粥样硬化作用，这提示TZDs在脂肪因子中有重要作用(111)。同样的研究)也证明了高血糖症时的高CRP状态，强调了CRP对内皮细胞有致动脉粥样硬化作用，可能会揭示一种重要的动脉粥样硬化的表现型。因此，在基本的高血糖治疗中，PPAR-促效剂的使用可有效削弱CRP 在基础和高血糖时的促动脉粥样硬化中作用。PPAR- 促效剂同样可以抑制瘦素引起的内皮细胞的迁移(32)。因为 PPAR- 主要是通过脂肪组织表达的，有理由认为PPAR-主要是调节脂肪细
41、胞的。PPAR- 促效剂可以抑制抵抗素并且刺激脂联素的表达。最后，在正常、肥胖和糖尿病受试者中，PPAR- 促效剂都可促进脂联素的表达和蛋白的水平。结论：这篇文章中我们简要论述了由于多余体脂肪作用于心血管疾病的细胞和分子机制，脂肪细胞因子致内皮功能紊乱的作用，使我们对于肥胖特别是腹部肥胖与心血管疾病之间的关系有了新的认识。在脂肪细胞因子中, CRP和IL-6可增加心血管疾病风险，提示CVD或2型糖尿病发生。CRP对内皮和平滑肌细胞中有着广泛的直接作用，证实CRP是一个重要的细胞介质作用从肥胖症，胰岛素抵抗为主的代谢综合症以及2型糖尿病到动脉粥样硬化的形成。有资料显示TZDs，他汀类药物和ACE
42、I可以通过直接和间接干预调节脂肪细胞因子的致动脉粥样硬化作用。关于肥胖和动脉粥样硬化分子机制更进一步的研究，将提供新型的对策治疗肥胖引起的胰岛素抵抗，代谢综合征和2型糖尿病人群的心血管疾病。4. 细 胞 因子分泌异常:脂肪细胞不仅是能量储存器官，还是一种内分泌组织，可分泌多种细胞因子和炎性蛋白，其中主要有TNF a、IL-6, leptin, adiponectin和resistin参与动脉硬化的发生，这些因子在肥胖时的异常是连接肥胖和心血管病变的分子基础。TNF - a 和 工L-6的表达和分泌在肥胖中显著升高，且IL-6的分泌受TNF-a 的调节。TNF- a可通过磷酸化IRS-1的丝氨酸
43、抑制胰岛素P工一3K通路活性，引起内皮IR并促进PAI-1, von姗等内皮损伤标志物的释放。工L-6是急性炎症反应的主要决定因素，可调控炎性反应蛋白(CPR)的合成，而升高的CRP与内皮促凝血和纤溶活性异常密切相关。IL-6与其可溶性受体结合被报道“，可诱导内皮MCP-1和戮附分子的表达。工L-6和TNF-。均可促进脂肪细胞分解和FFA释放，间接损伤内皮细胞。肥胖 时 瘦 素(leptin)水平显著升高，且存在瘦素抵抗。瘦素可抑制胰岛素分泌引起IR，但目前关于瘦素是否作用于胰岛素信号传递通路，还不甚清楚。体外实验表明瘦素可使ET-1释放增加1,),ET -I 是较强的缩血管因子并可刺激内皮细
44、胞增殖和促进血小板聚集，是内皮损伤的标志。Park等发现日人动脉粥样硬化病变中，新生血管内皮细胞膜上瘦素受体表达增加，基质金属蛋白酶(MMPS)，金属蛋白酶组织抑制剂(T工MPs)表达也增加，Artwohl等19)也发现瘦素可通过促进凋亡抑制因子bcl-2表达抗内皮细胞凋亡，说明瘦素可促使内皮细胞增殖和新生血管形成。瘦素增加培养的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)氧自由基的生成，进而激活JNK(SA PK)途径，使激活蛋白一1( AP-1)激活，还可以氧化剂依赖方式激活NF-kB,AP-1和NF-kB的激活使单核细胞趋化蛋白MCP-1表达增加。脂联 素 (adiponectin)是新近发现的仅由
45、脂肪细胞分泌的细胞因子，在肥胖时水平降低。实验证实2o，脂联素通过激活cAMP-PKA通路抑制TNF- a刺激的IkBa(NF-kB抑制蛋白)磷酸化，从而抑制NF-kB的活性及其刺激的VCAM-I, ICAM-1和E-selectin的表达。脂联素通过增加Bcl-2的表达，诱导单核细胞凋亡，抑制LPS诱导的TNF-。在成熟巨噬细胞的表达，抑制巨噬细胞的活化及多种炎症因子的释放“，。HuiChen等发现”脂联素具有类似胰岛素的血管活性作用，可经由重庆医科大学硕士研究生学位论文P1-3K-AMPK通路磷酸化eNOS的Serl179位点，刺激NO产生。总之脂联素具有改善IR，抗动脉硬化，抗炎，保护内
46、皮的作用，肥胖时脂联素分泌的减少也参与内皮损伤过程。抵抗 素 resistin)也仅由脂肪细胞表达分泌，但对其在肥胖时表达是否升高及是否引起工R还无统一结论。Verma等实验表明25)抵抗素提高内皮细胞的活性，抵抗素作用于ET一启动子的AP-1位点，导致启动子转录活性增强上调ET一的表达。而抵抗素不影响NO的产生。同时_1. Anti- and proinflammatory adipokines.Adipose tissue serves as a rich source脂肪组织分泌丰富的促炎症反应调节因子，如of proinflammatory mediators such asTNF-_
47、, IL-6, leptin, plasminogen activator纤溶酶原激活物抑制剂，血管紧张素原，抵抗素inhibitor (PAI)-1, angiotensinogen, resistin,C反应蛋白，这些可促进内皮功能紊乱，胰岛素抵抗and C-reactive protein (CRP), which promote最终，动脉粥样硬化。endothelial dysfunction, insulin resistance,and, ultimately, atherosclerosis. Otheradipocyte products such as nitric oxid
48、e (NO)氧化亚氮，脂联素对应起保护作用，and adiponectin confer protection, but these 负相关appear to decrease in amount with increasinglevels of obesity. These proinflammatorymediators, released by adipocytes, exert effectson the vasculature promoting the variousstages of atherogenesis, namely, endothelialdysfunction, plaque initiation, plaqueprogression, and plaque rupture. ET-1, endothelin; 内皮素，血管紧张素II,ATII, angiotensin II; oxLDL, oxidized 氧化修饰低密度脂蛋白low-density lipoproteins; MCP-1, monocyte 单核细胞趋化蛋白