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1、小儿流感的诊断与治疗,李淑华,纲要,呼吸道病毒的分类,呼吸道病毒包括： 正粘病毒科 流感病毒 副粘病毒科 副流感病毒、呼吸道合 胞病毒、麻疹病毒、腮 腺炎病毒 其他病毒科 腺病毒、风疹病毒、鼻 病毒、冠状病毒、呼肠 病毒,流行性感冒（ Influenza ）,“流行性感冒”（ Influenza ）是英国人john huzxam在1743年创造的字，他依据意大利语中用来描述这个疾病起源的片语“un infuenza di freddo”，即“寒冷的影响 ”。它主要发生在深秋、冬天和早春季节。每年都有数以百万计的人群受到感染。,杀人病毒,1918年至1920年，世界上发生了历史上著名的严重流感大
2、流行-“西班牙流感” 开始于美国堪萨斯-芬斯顿兵营，广泛波及世界各地，几年内共出现了三次流行高潮 在全球范围内造成了2000万-4000万人死亡，大大多于第一次世界大战所致的死亡人数（850万人） 使第一次世界大战提前结束？ 德国基尔水兵起义？ 禽流感？,1918-1919西班牙流感,流感-史记,西班牙流感,亚洲流感,俄罗斯流感,香港流感,我国是流感的多发地，每年流感发病数估计可达上千万人。 1957年、1968年和1977年三次大流行毒株均首发于我国。 1997年在中国香港特别行政区人群中发现禽流感H5N1感染病例。 1988年以来，世界卫生组织每年公布的流感疫苗病毒株约一半来自中国。 中国
3、已成为世界流感监测的前哨。,流行性感冒病毒（influenza virus）,流行性感冒病毒，简称流感病毒，甲、乙、丙三型,引起人和动物流感 甲型流感病毒是反复流行最为频繁和引起流感全球流行的重要病原体。,HA 和 NA这两种糖蛋白 均为抗病毒治疗的作用靶点,是一种属于正粘病毒科的 RNA 病毒 目前已知的3种流感病毒类型分别为：甲型、乙型和丙型,流感病毒的结构 图中病毒颗粒内部的红色卷曲螺旋即为构成病毒基因组的病毒RNA。 血凝素 (HA) 和神经氨酸酶 (NA) 是两种体积较大的糖蛋白，位于病毒颗粒表面。,血凝素(HA)：使病毒得以粘附至细胞表面并启动感染过程 神经氨酸酶 (NA)：使新生
4、成的病毒离开宿主细胞,流感病毒,流感病毒的内部结构,核衣壳 病毒分片段的RNA，结合有核 蛋白（NP）以及与复制和转录 有关的三种依赖RNA的RNA多 聚酶蛋白。呈螺旋对称。 基质蛋白（M蛋白） 覆盖在核衣壳外面，M蛋白抗 原性稳定，也具有型特异性。 M1(增加包膜厚度) M2(辅助HA2释放核衣壳) 外膜 来自宿主细胞的脂质双层膜。,流感病毒的分型与抗原变异,分型 据RNP和M蛋白抗原性分：甲、乙、丙三型 甲型根据HA和NA抗原性不同，再区分为若干亚型（H1H15、N1N9） 乙型、丙型至今未发现亚型 命名：型别/宿主/分离地点/病毒株/序号/分离年代(HA与NA亚型号) （A/HongKo
5、ng/1/68(H3N2),流感病毒的复制,病毒侵入 遗传物质的释放 病毒的复制与病毒蛋白的合成 病毒的装配 出芽,流感病毒复制过程示意图,人群的易感性 病毒的变异性,流感病毒的高度传染性,健康成人感染流感病毒后3-5小时即可排出病毒 流感患者发病后的第24-48小时是病毒排出的高峰 流感患者呼出的每一个气溶微粒中，含有10万-100万个流感病毒 在机关团体内一次的发病率，可高达全体人员的80%-90%,流感病毒的变异,抗原漂移 （antigenic drift）,抗原转变（antigenic shift）,编码表面抗原（HA、NA）基因点突变累积导致抗原位点的改变，属量变，变异幅度小,由于基
6、因组重排导致新的亚型出现， 属质变，变异幅度大,甲型最易HA和NA的变异,量变10年发生一次大流行；质变30-40年发生一次大流行,起病急骤,全身中毒症状明显，表现为发热、 头痛、乏力、全身酸痛等,鼻塞鼻涕等呼吸道症状较轻,传染性强,年老、体弱、婴幼儿易并发肺炎,发热35日后消退，但患者仍感乏力,胸部不适常见,流感表现,中枢神经系统- 头痛,胃部- 呕吐,呼吸系统- 咳嗽,全身性症状- 发热（通常为高热）、寒颤,关节- 疼痛,鼻咽部流涕或鼻塞 咽喉痛 疼痛,肌肉-（极度）疲乏,这些症状与病毒复制高峰有关。,流感症状,常见症状,发热 (up to 39) 畏寒 肌肉酸痛 出汗 咳嗽,鼻塞 咽痛
7、头痛 厌食 乏力,ILI,什么是ILI？ Influenza Like Illness,流感样疾病 ILI的主要症状特点？ 急性起病，突发性发热（可伴有畏寒）、咳嗽、头痛、头晕、全身酸痛、肌肉痛、乏力等症状。 WHO的标准：必须有发热（口表37.8C）、咳嗽、喉咙痛，同时缺乏其它实验室诊断依据。,KA Fitzner, HKMJ 1999;5:87-94,流感病毒是ILI主要病原体,流行季节，因流感样症状就诊的发热患者67%是流感病毒引起的 流行季节中，在检测到的病毒中，流感病毒占80%,段佩若 中华传染病杂志 2001；19(5)：304-305,流感的临床诊断应避免-对流行病学史的误解,流
8、行病学史不等于CDC报告或实验室病毒培养,在流行季节一个单位或地区出现大量上呼吸道感染病人,医院门、急诊上呼吸道感染病人明显增加,或,CDC报告,实验室病毒培养,媒体报道,*流行病学史 是指,*中华结核和呼吸杂志2002年2期 66-68,流感临床诊断简单易行-中国国家和学会标准,流感疑似病例拟诊依据：,流行性感冒临床诊断和治疗指南*,*中华结核和呼吸杂志2002年2期 66-68,中华医学会呼吸病分会,医院门、急诊上呼吸道感染病人增多,典型的流感 临床症状,及时、正确地诊断流感对于获得最佳的治疗效果至关重要,监测,检查,临床诊断,了解当地的流感爆发情况,病毒培养或抗流感病毒抗体滴度升高 可从
9、鼻或咽拭子中分离出流感病毒 目前尚无易于应用的诊断性检查手段 现有检查方法的准确性并不可靠 实用性不强,根据患者所表现的临床症状，比较容易正确诊断流感 迅速出现的发热、疼痛感 、寒战、乏力,流行性感冒的诊断,微生物学检查,病毒分离 取患者咽漱液或鼻咽拭，接种鸡胚或培养细胞 血清学诊断 血凝抑制试验、中和试验、补体结合试验、酶免疫测定 抗原检测 直接从病人呼吸道分泌物、脱落细胞中检测抗原 分型鉴定 核酸杂交、PCR、序列分析,流行性感冒 一、疑似病例： 1近期本地或邻近地区“上感”病人明显增多。 2.出现急起畏寒高烧，头痛，浑身酸痛和乏力等中毒症状并伴有呼吸道卡他症状。 3.出现恶心、呕吐和腹泻
10、症状，但发病急而恢复快并伴有呼吸道卡他症状。 4.流感流行期“上感”患者。 符合上述1、2项或1、3项或4项者，为疑似病例,流感临床诊断简单易行法律依据,中华人民共和国传染病防治法,传染病诊断标准,特别提醒,流感病毒是儿科急性呼吸道感染的常见的病原 每年冬春季儿科门诊发热患儿的突然增加往往是流感流行的信号。,儿童有高风险,据报道儿童每年流感发生率是成人1.5-3倍 一个社区发生流感流行时 学龄前儿童的感染率超过40% 学龄儿童的感染率超过30%。,针对流感病毒的治疗,M2是一种存在于甲型流感病毒中的蛋白质（乙型流感病毒中不存在） 活性效谱范围有限 对于乙型流感无效 耐药性产生迅速（发生率70%
11、） 副作用较大（胃肠道、中枢神经系统）,M2离子通道抑制剂 （金刚烷胺、金刚乙胺）,获准使用的神经氨酸酶抑制剂,口服（胶囊） 获准应用于1岁患者的流感治疗和13岁人群的流感预防,达菲 （奥司他韦）,无口服剂型吸入给药（口服生物利用度低） 不推荐用于5岁儿童的流感治疗 扎那米韦的作用严格局限于局部（全身吸收效果差） 由于采用吸入给药的方式，因而即使在无呼吸道病史的患者中也有发生支气管痉挛的潜在风险,瑞乐沙 （扎那米韦）,中国流行性感冒诊断与治疗指南（2011版）,国际呼吸杂志，2011，31 卫生部医政司,治疗,神经氨酸酶抑制剂 应用奥司他韦后的电镜照片,病毒粘附在 宿主细胞表面 并相互聚集，
12、继而死亡,呼吸道 上皮细胞,针对流感病毒的治疗：抗流感病毒药物,神经氨酸酶抑制剂：可选用奥司他韦或扎那米韦； 奥司他韦治疗疗程需足量：5天。,1岁以内婴儿用药剂量,门诊CAP （社区获得性肺炎）患儿经验性抗感染治疗方案,Bradley HS,et al. Clin Infect Dis. 2011 ;53(7):e25-76.,当门诊CAP患者怀疑为病毒性肺炎时，应用奥司他韦治疗,2011年美国IDSA儿童CAP指南,住院CAP （社区获得性肺炎）患儿经验性抗感染治疗方案,Bradley HS,et al. Clin Infect Dis. 2011 ;53(7):e25-76.,2011年美
13、国IDSA儿童CAP指南,当住院CAP患者怀疑为病毒性肺炎时，应用奥司他韦治疗,流感病毒复制的常见部位 及常见的感染并发症,病毒复制部位,并发症,上呼吸道,下呼吸道,鼻窦炎 中耳炎,支气管炎 肺炎 哮喘加剧 COPD,注意重症,流感病毒导致婴幼儿发生中枢神经系统并发症 坏死性脑病（甲流或乙流病毒感染） 高热、惊厥进而昏迷 MRI突出表现：双侧丘脑坏死 机理尚不十分清楚,瑞氏综合征(Reye syndrome),Reye 综合征是一种以急性脑部合并以肝为主的内脏脂肪变性为特征的临床综合征。 病因尚不明确，多认为与下列因素有关： 病毒感染：特别是B型流感病毒和水痘病毒感染易诱发该病； 服用水杨酸钠
14、； Reye综合征的主要损伤部位是线粒体，急性脑病和肝的脂肪变性都是线粒体功能障碍的结果。,早期临床诊断和病原学治疗的众多益处,早期抑制病毒在体内的复制传播，保护更多正常的呼吸道上皮细胞 抑制病毒对机体免疫系统的进一步影响，从而减轻中毒症状、缩短病程、减少并发症的发生 抑制病毒排出，降低传染性，有利于流感流行的控制。同时也保护了其他易感人群、高危病人和广大医护工作者,流感的预防,注意个人卫生和公共卫生，特别是手部的卫生、呼吸的卫生、以及食品的安全措施 手部的卫生为勤洗手，可用肥皂、清洁剂、酒精或氯仿消毒或洗手； 呼吸的卫生可在咳嗽或打喷嚏时，用医用口罩、纸巾、袖子或肘部遮盖。,食品安全卫生,不
15、吃病死的家禽或动物； 流感病毒在足够热的情况下会灭活，食物的整体达到70以上能杀死病毒，肉制品经过正常处理和烹调是可以安全食用的。 要把生肉与熟肉或者即食食物分开避免污染。,抗流感防治,流感疫苗 应用与现行流行株一致的灭活流感疫苗接种如英伏可，可获得60%90%的保护效果 无法防治新型流感毒株 抗流感病毒药物 一般流感病毒对抗流感病毒药物如奥司他韦敏感 但面对新型流感毒株未必有效,Fujii T, Nakamura T, Iwamoto A (2004) Current concepts in SARS treatment. J Infect Chemother 10: 1-7. Jess F Bermejo-Martin et al. J Infect Developing Countries 2009; 3(3):159-161. Takahashi E, et al. Journal of Virology, 2012,86(20):10924-10934,对奥司他韦无效的流感的治疗,流感期间，有较小部分（比例不高，临床上出现概率约12）小婴儿对奥司他韦无反应； 治疗办法 中医中药； 联用药物 激素 能有效调节免疫能力，但维持剂量可能细菌感染，脓毒症1 大环内酯类抗生素克拉霉素 等 国外联用克拉霉素治流感并不少见。,