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1、肿瘤免疫 Tumor Immunology,Department of Immunology Peking University,徐晓军 Xiao-Jun Xu,,肿瘤(tumor)是机体的组织细胞自发性或者在其它致癌因素（某些化学物质、放射线以及病毒感染等）的作用下生长调控失灵而过度增生形成的赘生物,什么是肿瘤？,6-1 肿瘤发生的机制 Mechanisms of Tumor Formation,原癌基因和抑癌基因 病毒感染与肿瘤 新生血管形成与恶性肿瘤,原癌基因与抑癌基因,原癌基因Pro-oncogene ：直接或间接控制细胞增殖与分化的基因。 抑癌基因 tumor suppressor
2、gene ：具有“监视”其它基因突变，抑制肿瘤发生的基因。,病毒感染与肿瘤细胞的产生,多种病毒与肿瘤的发生相关 病毒导致肿瘤细胞产生的原因,多种病毒与肿瘤的发生相关,病毒导致肿瘤细胞产生的原因,增加细胞突变的机会 病毒携带的致癌基因整合于宿主细胞基因组 某些病毒（如HBV)的蛋白质抑制抑癌基因的表达,6-2 肿瘤抗原 tumor antigen，TA,肿瘤抗原：在肿瘤细胞中特异或相对特异表达的抗原，包括肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原。 肿瘤特异性抗原（ tumor specific antigen, TSA )：只表达于肿瘤细胞而不表达于正常细胞的肿瘤抗原。 肿瘤相关性抗原（ tumor ass
3、ociated antigen, TAA）：既表达于正常细胞也表达于肿瘤细胞的抗原，但肿瘤细胞的表达量明显高于正常细胞的肿瘤抗原。,肿瘤抗原的生物学意义,肿瘤抗原是肿瘤特异性免疫应答的重要靶抗原 病毒相关肿瘤表达的病毒基因编码蛋白可以成为免疫系统识别此类肿瘤的重要标记抗原 肿瘤抗原可以作为肿瘤诊断和治疗的辅助手段，如CEA、AFP和MAGE-1等,6-3 抗肿瘤免疫应答 Effects of immunity to tumor,肿瘤抗原的识别 特异性抗肿瘤免疫应答 非特异性抗肿瘤免疫应答,肿瘤抗原的识别,病毒相关肿瘤抗原的识别 原发性肿瘤抗原的识别,巨噬细胞抗肿瘤作用,识别肿瘤细胞表面某些多糖
4、类抗原 Fc受体识别被致敏的肿瘤细胞 导致肿瘤细胞凋亡 呈递肿瘤抗原，活化CD4+T细胞 ,NK细胞抗肿瘤作用,抗体介导的抗肿瘤免疫应答过程,CTL对肿瘤细胞的杀伤作用,16-4 肿瘤细胞免疫逃逸机制,肿瘤抗原变异与表达抗原的调变 MHCI类分子表达水平下调 肿瘤细胞缺乏共刺激分子 肿瘤细胞产生大量抑制因子,第一信号,MHC,MHC,TCR,CD4+T,共刺激分子 CD28,共刺激分子 B7,肿瘤抗原,第二信号,第一信号,MHC,TCR,CD4+T,共刺激分子 CD28,共刺激分子（沉默型/低免疫原） B7,肿瘤抗原,第二信号,MHC,肿瘤细胞分泌大量的抑制因子,肿瘤抗原特异性CD4+T 细胞
5、克隆性丢失,抗原递呈细胞功能 和数量的抑制,DC,M,1、,2、,16-5 肿瘤免疫治疗 Immunotherapy of Tumors,肿瘤治疗的新模式-肿瘤生物治疗 主要包括肿瘤的免疫治疗和基因治疗。 肿瘤生物治疗的理想机制： 1.诱导肿瘤细胞自身生长停滞或凋亡 2.激发机体产生肿瘤特异性免疫力,从目前研究和实际应用角度考虑，肿瘤免疫治疗更具有应用价值,主要通过相关的技术方法调动宿主免疫系统的抗肿瘤免疫应答能力，消灭已经形成的肿瘤细胞或抑制其进一步发展。 肿瘤免疫治疗的关键是克服宿主对肿瘤细胞的免疫忽视状态。,非特异性主动免疫疗法 非特异性刺激因子 细胞因子,肿瘤的主动免疫治疗,细胞因子免
6、疫治疗,特异性主动免疫疗法 修饰的肿瘤细胞 肿瘤抗原特异性DCs 抗独特型抗体 抗原肽疫苗的应用,肿瘤的主动免疫治疗,激发有效T细胞介导的抗肿瘤反应的物质基础,肿瘤抗原多肽必需经过抗原递呈细胞（APC）加工处理后，形成MHC分子复合物，才能被TCR识别，产生抗原特异性激发信号； 还需依赖于APC表达的共刺激分子与T细胞上表达的相应分子结合后产生的共刺激信号。,肿瘤细胞B7基因的转染,CD28-B7介导的共刺激信号对初次免疫应答的诱导是必需的，主要涉及T细胞活化的起始阶段 CD28信号诱导其它共刺激分子的表达 CTLA-4的表达；OX40的表达；4-IBB的表达；ICOS的上调性表达；FasL的表达增加 CD28信号介导淋巴因子分泌增加的效应,1、肿瘤抗原肽疫苗能特异性地激活识别肿瘤抗原表位的CTL； 2、肿瘤抗原肽疫苗可以直接激活CTL，不受抗原提呈细胞或辅助T细胞功能缺陷的影响； 3、肿瘤抗原肽疫苗为小分子多肽，容易制作和纯化，使用比较安全。,肿瘤抗原肽疫苗的应用,1、过继性细胞免疫治疗 LAK、TIL、肿瘤抗原特异性CTL、NK细胞 2、肿瘤的抗体导向治疗 抗体偶联物、双特异性抗体,肿瘤的被动免疫治疗,小 结 肿瘤的发生机制 肿瘤抗原 抗肿瘤的免疫应答 肿瘤的逃逸机制 肿瘤治疗的免疫学原理,