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1、论文：靶神经的分子基础与镇痛新概念 摘要 本文提出靶神经镇痛新概念，所谓靶神经镇痛是指在治疗过程中把治疗作用或药物效应限定在特定的靶神经支配区内，而不影响其他神经的功能，它具有安全、有效、简便的优点。目前在椎间盘病变、带状疱疹神经痛、颈椎病、膝关节炎等疾病显示出优良的治疗作用。关键词 疼痛治疗 靶神经 神经阻滞“从神经治疼痛”的观点，是麻醉科医师开展疼痛治疗业务的共识。本文从神经解剖学、神经生理学的最新进展中总结靶神经镇痛的理论基础，从而为提高临床镇痛的科学性和有效性提供有力依据。 1 靶神经镇痛新概念由麻醉科医师开展的疼痛诊疗业务，是以神经解剖学为基础的，因此，患者主诉哪个部位出现疼痛，医生
2、首先就应想到或去考虑是哪一根(或多根)神经或其分支(最好能找到其源头)在作怪，这一根或多根神经就称之为靶神经(targeting nerve)，发生疼痛的这个部位就被称为靶控区(target controlled region)。通过阻滞靶神经来减轻或消除靶控区疼痛的治疗方法，被称之为靶神经镇痛（target controlled analgesia)。 2 靶神经的功能结构 从神经解剖的角度，靶神经的功能结构单位由后根上游结构(主要包括后角神经元区)、后根、后根神经节(dorsal root ganglion，DRG)、脊神经(包括前支、后支)组成，后者中传递痛觉的纤维(A及C)在外周肌肉、
3、韧带、筋膜、皮肤等周围接收器形成细小的游离神经末梢。当人体受伤害或发炎受刺激时，局部组织就会释放出某种特殊的化学物质如组胺、缓激肽、5-羟色胺、乙酰胆碱、P物质(substance P，SP)等兴奋这些神经末梢，神经末梢中的A及C纤维所传导的伤害性感觉信息基本上都沿着脊神经前支或后支、脊神经干进入脊髓后根侧面，立即分成短的上升及下降分支垂直行走在后外侧索，这些分支在一或两个脊髓节段之内与后角神经元形成突触，之后在进入前外侧系统(包括脊髓丘脑束及脊髓网状束)融入中枢神经系统。后根几乎完全是由感觉(传入)神经纤维组成，后根纤维经过后外侧沟进入后根上游结构区，其起始段称为后根进入区，较粗的含髓鞘纤维
4、(A及A)一般占据此区的内侧，而较细的及无髓鞘纤维(A及C)则位于外侧，后根神经节内有后根传入纤维的细胞体，其中每一个假单极细胞发出单一神经突，并分裂成“T”形分支，一分支到脊髓，另一分支支配器官感受器，后分支与对应的脊神经前支组成的每一个脊神经，均有感觉及运动纤维，它多次交错复杂混合邻近脊神经的前，后支及其分支，进而形成丛或束成为周围神经。因此，每个周围神经的皮支所携带的纤维要比一个脊神经多，并且每个周围神经支配的皮肤覆盖几个靶向皮区的部分。3 靶神经的分子基础靶神经与靶控区是密切相关的。2004年Donovan-Rodriguez等报道，在胫骨前中缘（the anterior-medial
5、 surface of the tibia）骨癌痛模型大鼠的脊髓L45节段中，其背角浅层神经元发生明显变化，而其他节段在观察期间则未发现有明显变化，这提示胫骨前中缘与脊髓L45节段具有靶控区与靶神经节段之对应关系。Schwei等在1999年报道，在股骨中段骨癌痛模型大鼠中，接受来源于骨癌组织输入的初级传入纤维的脊髓节段（即L12节段），仅仅在这个节段，观察到患癌侧脊髓有广泛的星形胶质细胞肥大且无神经元损失，且其后角深层神经元则出现有较强的强啡肽和c-fos基因表达，这提示股骨中段与脊髓L12节段具有靶控区与靶神经节段之对应关系。靶神经的分子基础，实际上是靶神经与靶控区的分子转运过程或变化结果。
6、3.1 伤害性刺激作用于动物神经末梢的分子效应 降钙素基因相关肽(calcitonin-gene related peptide，CGRP)是由37个氨基酸组成的神经肽，在初级感觉系统中与SP具有相似的选择性分布，共存于DRG小神经元及脊髓背角浅层的伤害性初级传入末梢的终止部位，目前认为CGRP在动物注射佐剂后形成急性关节炎时，DRG和脊髓中CGRP增多与伤害性传入即炎症部位的疼痛反应有关，当CGRP进一步增高时又可通过负反馈调节抑制免疫，从而遏止多发性关节炎的发生发展。因此研究CGRP在关节炎大鼠DRG细胞中的表达情况，能够探索靶神经在分子水平上的作用特点。Smith等给大鼠腕关节注射小剂量
7、(0.05mg/只)的弗氏完全佐剂，使动物仅在注射侧产生单侧性的关节炎，注射后第15天，患侧C6C7 DRG中CORP阳性小细胞数目明显增加，而对侧和同侧其他节段DRG中未见变化，这一结果提示C6C7为腕关节这一靶器官的靶神经，同时也表明CGRP阳性小细胞数目的增加与炎症有密切关系。李文武等在大鼠右踝外侧皮下注射弗氏完全佐剂(0.5mg/只)，在注射后第2天，动物患肢形成红、肿、热、痛的急性关节炎表现时，患侧L5S1 DRG神经元中可见CGRP阳性反应明显增强，而对侧DRG中无变化，当在佐剂注射后第14天，动物产生多发性关节炎时，注射侧肢体的炎性水肿和痛敏加重，且对侧肢也开始出现炎性水肿，同时
8、进行的免疫组化试验观察表明不仅患侧DRG中的CGRP阳性小细胞数进一步增多和染色加深，而且对侧DRG中的CGRP阳性反应也明显增强。这一结果提示L5S1不仅为右踝关节外侧皮肤也是左踝关节外侧皮肤的靶神经，同时也表明脊髓后角中的CGRP的变化与佐剂性关节炎的发生、发展有着密切的关系。 3. 2 伤害性刺激作用于神经干的分子效应 研究坐骨神经损伤后DRG神经元中胶质细胞源性神经营养因子(glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF)的变化有助于认识靶神经功能结构的内在联系。大鼠坐骨神经的感觉纤维主要来自L46 DRG神经元，当坐骨神经夹伤后，DR
9、G感觉神经细胞发生华勒氏(Wallerian)溃变，神经元胞体肿胀，核偏位和尼氏体溶解。白秉学等一项研究结果表明，坐骨神经夹伤后损伤侧部分DRG神经出现了Wallerian溃变的现象，在一周后GDNF在伤侧L46 DRG神经元中的表达明显增高，而损伤后10天至2个月，GDNF中双侧DRG中的表达无明显变化。GDNF作为神经营养因子(neurotrophicfactors, NTFs)家族的一员，对感觉神经元有营养促进作用，可以防止发育的大鼠轴突离断后感觉神经元的死亡，以及对DRG神经元的发育、存活和再生均发挥着重大作用。上述结果提示，损伤后1周内，伤侧DRG神经元表达的能力增强，可能为DRG细
10、胞自分泌的GDNF的增多，以利于防止损伤后的DRG神经元的变性坏死，从而维持神经元的存活。而损伤10天以后，GDNF的表达与对照侧相比无明显变化，则提示GDNF的增多，可能是一种损伤后早期(1周)的应激性保护反应，同时也反映出DRG在损伤急性期对GDNF一种需求。由此可见，GDNF及其免疫反应性产物存在于大鼠正常的以及坐骨神经损伤后的DRG细胞中，对调节受损坐骨神经干与相应DRG神经元之间关系有某种重要作用，但GDNF对损伤的DRG神经元是否具有保护作用，其机制如何，有待进一步研究。 3.3 DRG慢性压迫的分子效应 大鼠DRG慢性压迫模型是模拟临床上常见的椎间孔狭窄所建立的动物模型，该模型中
11、受损DRG神经元产生自发放电，呈现超兴奋状态，行为学表现机械性痛觉过敏和热痛过敏。正常DRG组织中蛋白激酶A(protein kinase, PKA) 有一定活性，DRG中的PKA在生理情况下具有定的功能。压迫侧DRG组织中PKA活性明显高于未压迫侧和正常DRG组织，表明受损DRG组织中PKA活性增加，受损DRG组织中高活性的PKA可能是介导神经元的异常兴奋性和痛觉过敏的基础。PKA抑制剂Rp-cAMPS可以呈浓度依赖性的抑制慢性压迫损伤DRG神经元自发放电，腺苷酸环化酶激动剂forskolin通过提高胞内cAMP也可增加损伤DRG的自发放电，提示cAMP/PKA系统介导损伤DRG神经元的自发
12、放电，参与炎症情况下的外周感受器的敏感化以及痛觉过敏的维持。徐晖等试验结果显示，在单侧L4和LsDRG压迫手术后110天内，受损A类DRG神经元出现自发放电，与Song等的研究结果相一致。Song等还发现，单侧L4和L5 DRG压迫手术后14天的大鼠发现机械性痛觉过敏和热痛过敏最为明显。徐晖等在实验中还观察了膜通透性和特异性更强的PKA催化亚单位抑制剂H-89对损伤DRG神经元自发放电的影响，结果显示H-89可以明显抑制损伤DRG神经元自发放电，进一步肯定PKA参与介导损伤DRG神经元自发放电。大量的研究表明，坐骨神经损伤后A类DRG神经元的自发放电与K+通道的活动河豚毒素(tetrodoto
13、xin,TTX)-Na+通道电流增加有关,PKA可能通过关闭延迟整流K+通道和开放TTX-敏感Na+通道而提高感觉神经元的兴奋性。需要说明的是，靶神经的生理与分子基础是很复杂的，作用于神经末梢的分子除CGRP外还有很多，同样GDNF也只是作用于神经干的为数众多分子中之一种，之所以将二者联系起来是说明靶神经节段与靶控区之对应关系。 4 靶神经镇痛的用途 4.1 后根受刺激的临床表现与治疗 后根接受伤害性刺激来自两个方面，一是机械压迫，二是局部炎症反应，它们均可刺激疼痛纤维并且通常沿神经分布区产生疼痛。后根出现病变的常见原因为椎间盘的髓核突出压迫所致，可以是一条后根受压，也可以是多条后根受压，临床
14、表现为受累及靶神经支配区域呈现疼痛及感觉异常(感觉麻木及刺痛)。疼痛出现区域若为靶向皮区的分布范围或邻近区，称为脊神经根痛(radicular pain)。刺激后根除了造成疼痛外，也会有感觉的改变，如身体局部可能产生感觉异常(paresthesia)，自发的产生刺痛或麻木痛，也可能产生感觉过敏(hypersthesia) 即触觉刺激引起夸大的反应出现。如果病程继续进展，逐渐压迫了神经纤维，后根最后将丧失传导感觉冲动的能力，即产生感觉迟钝(hypesthesia)，最终产生所有的感觉完全丧失(anesthesia)。需要指出的是，所有的皮肤区域同时接受一个以上后根的支配，所以一个后根损伤可能几乎
15、没有感觉障碍或者不产生感觉障碍。另外，在神经系统体格检查上常常表现为靶向皮区分布范围的感觉缺乏，并引起相关的肌伸张反射丧失。 以L45椎间盘突出为例谈腰腿痛的靶神经治疗。由于椎间盘参与构成椎间孔的前缘，因此当髓核向后外侧突出时，常常压迫相应的脊神经。一些老年人发生椎间盘退变时腰部可无任何症状，仅仅表现出小腿及足背、足底疼痛麻胀症状。L4与L5椎间盘突出会伤及L5腰神经和/或S1骶神经的根，而很少伤及L4腰神经根，那么，受来源于该节段的神经纤维所支配的结构也将受累。含有L5或S1纤维的神经(全都发自骶丛)有：臀上神经(L4、5，S1)；臀下神经(L5、S1-2)；至股方肌的神经(L4、5，S1)
16、；至闭孔内肌的神经(L4、5，S12)；股后皮神经(S12)；至梨状肌的神经(Sl2)；坐骨神经(L4、5，S13）。由于单个椎间盘突出通常只累及1个脊神经根(L5或S1)，而上述神经中却没有一个是只由L5或S1纤维组成的，所以就不会出现某处感觉完全丧失，或者某一肌肉瘫痪。患者下肢疼痛多发生在沿坐骨神经行径和其分布区(指臀区、大腿、小腿的后外侧部，足的外侧部和足背疼痛)。在少数人疼痛可放射到大腿、小腿的内侧部，足背和足的内侧部直至拇趾，这是L4神经根受压的表现。腰痛是由于下位腰神经或S1神经的后支受累而引起(上面提到的其他症状如坐骨神经痛则都与其前支有关)。可见，从腰神经后支、腰神经根来治疗腰
17、痛和从腰神经根来治疗大腿、小腿、足背及足底的酸胀麻木、疼痛症状均属于靶神经镇痛的范畴。4.2 带状疱疹的靶神经治疗 带状疱疹是由病毒感染引起的一种沿周围神经分布的群集疱疹和以神经痛为特征的皮肤病，在童年患过水痘的人该病发生率较高，是因为这两种病都是由同一种病毒引起的。童年受病毒感染患过水痘之后，该病毒可通过感觉神经移行到1个或多个后根神经节，并长期潜伏下来。在某种诱因作用下如再次接触患水痘的儿童或经X线激活后，该病毒又可沿感觉神经转移到与该后根神经节相联系的皮肤区域(即靶向皮区)，在躯干它是带状区域，也就是一个皮肤节段，有时还包括其邻近12个皮肤节段。由于皮肤的感觉神经到处都是重叠分布的，当损
18、伤了单一脊神经后根或其神经节，并不是导致该分布区的感觉完全丧失，而仅引起感觉迟钝或是感觉减退。60岁以上是带状疱疹的高发人群，而且由于老年人修复神经的功能降低，更易发生后遗神经痛。因此，为治疗带状疱疹痛、预防其后遗神经痛的发生，可依据靶向疼痛区来寻找其靶神经，从而通过靶神经镇痛达到治疗目的。需要指出的是，用神经学的检查方法不易定出靶神经的每个皮肤节段，而带状疱疹却可帮助我们进一步认识靶向皮肤节段的分布。4.3 肩周炎和膝关节炎的靶神经治疗依据靶神经的皮肤节段分布，肩关节的靶神经有C4、C5等，膝关节的靶神经有L3、L4等，因此治疗肩周炎、膝关节炎可分别通过C45神经根、L34神经根阻滞来达到消炎、镇痛和恢复关节活动功能的作用。