化学药物质量研究和质量标准的制定.doc

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1、2009-07-14 药品安全事件 “齐二药”事件：急性肾衰 亮菌甲素注射液 辅料“丙二醇”实际为“二甘醇” 安徽华源“欣弗” 事件：急性肝坏死 克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 违规生产 相关技术指导原则 SFDA 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 化学药物杂质研究技术指导原则 化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则 化学药物稳定性研究技术指导原则 相关技术指导原则 FDA Analytical Procedures and Methods Validation. International Conference on Harmonisatio

2、n-Quality Q1A R2 Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Products Q2A Text on Validation of Analytical Procedures? Q2B Validation of Analytical Procedures: Methodology? Q3A R Impurities in New Drug Substances Q3B R Impurities in New

3、 Drug Products Revision 2 Q3C Impurities: Residual Solvents 新药申报资料项目 1、药品名称。 2、证明性文件。 3、立题目的与依据。 4、对主要研究结果的总结及评价。 5、药品说明书、起草说明及相关参考文献。 6、包装、标签设计样稿。（可不附） 7、药学研究资料综述。 8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。 9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。 10、质量研究工作的试验资料及文献资料。 11、药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。 12、样品的检验报告书。 13、原料药、辅料的来源

4、及质量标准、检验报告书。 14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 。 第三部分 药理毒理资料 16、药理毒理研究资料综述。 17、主要药效学试验资料及文献资料。 18、一般药理学的试验资料及文献资料。 19、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期毒性试验资料及文献资料。 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。 23、致突变试验资料及文献资料。 24、生殖毒性试验资料及文献资料。

5、25、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。 27、非临床药代动力学试验资料及文献资料。 第四部分 临床资料 28、国内外相关的临床试验资料综。 29、临床试验计划及研究方案。 30、临床研究者手册。 主要内容 化学药物质量标准建立的规范化过程 化学药物质量控制分析方法验证 质量研究及标准制订中的几个技术问题 一、化学药物质量标准建立的规范化过程 创新药物质量研究基本步骤 质量标准建立的基本过程 质量标准建立的基本过程 确定质量研究的内容 进行方法学研究 确定质量标准的项目及限度 制订及修订质量标准 药物质量研究的一般内容 方法学研究 制订和修订质量标准 质量标准的格式和用

6、语 质量标准的起草说明 质量标准的阶段性及修订的必要性 药品质量标准的内容 名称 性状 鉴别 检查 含量测定 贮藏 1. 名称 通用名：国家卫生行政部门批准载入国家正式药品标准中的药品法定名称。 化学名：根据IUPAC命名原则 （Nomenclature of organic chemistry） 商品名：生产厂家在申请生产新药时注册的商品名称。 专利名： 别名、曾用名： 3. 鉴别 用可靠的理化方法来证明已知药物的真伪，而不是对未知药物进行定性分析。 可选用的方法 化学法 理化常数测定法 仪器分析法 鉴别法选择的基本原则1 方法具专属性、灵敏性，便于推广2 化学法与仪器法相结合。每种药品一般

7、选用24种方法进行鉴别试验3 尽可能采用药典中收载的方法 4. 检查 检查项目安全性 热源检查、毒性试验、刺激性试验、过敏试验、升压或降压物质检查 有效性纯度要求 均一性 均匀性、溶出度、释放度、装量差异、生物利用度杂质检查方法的基本要求 要研究方法的基本原理、专属性、灵敏性、试验条件的最佳化，对于色谱法还要研究其分离能力 5. 含量测定 含量测定中分析方法的认证 6. 贮藏 药品稳定性试验的目的和分类稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期 影响因素试验加速试验长期试验 二、

8、化学药物质量控制分析方法验证 分析方法验证包括： 专属性 Specificity 准确度 Accuracy 精密度（重复性、中间精密度、重现性） Precision, repeatability and intermediate precision 检测限 Detection limit 定量限 Quantitation limit 线性 Linearity 范围 Range 耐用性 Robustness 系统适用性试验 System suitability test 对方法验证的评价 有关方法验证评价的一般考虑 方法验证的整体性和系统性 三、质量研究及标准制订中的几个技术问题 质量研究用样品

9、及对照品 关于晶型问题 手性药物的质量研究 有关物质的检查 残留溶剂的检查 溶出度研究的主要内容和要注意的问题 1.质量研究用样品及对照品 3.手性药物的质量研究 4.有关物质的检查 制剂的杂质限度 纯度试验 5.残留溶剂的检查 残留溶剂研究的基本原则 确定残留溶剂的研究对象 残留溶剂分类及研究原则 研究结果的分析及质量标准的制定 残留溶剂表示方法 A.允许日接触量 PDE B.浓度限度 % 质量标准制定的一般原则及阶段性要求 药物中常见残留溶剂及其限度 第一类溶剂 第二类溶剂 第三类溶剂 尚无足够毒性资料的溶剂 1,1-二乙氧基丙烷 1,1-二甲氧基甲烷 2,2-二甲氧基丙烷 异辛烷 异丙醚

10、 甲基异丙基酮 甲基四氢呋喃 石油醚 三氯乙酸 三氟乙酸 6.溶出度研究的主要内容和要注意的问题 祝大家研药 一帆风顺 对映异构体的构型与药理作用的关系： 药物的药理作用完全或主要由其中的一个对映体产生 两个对映体具有完全相反的药理作用 一个对映体有严重的毒副作用 一种药理作用具有高度的立体选择性，而其他药理作用的立体选择性很低或无 两个对映体的药理作用不同 原料药质量研究： 1、应制订合理的比旋度范围 2、如含量测定采用非立体专属性方法，应在“有关物质”项中增加对映异构体检查 3、对于含有多个手性中心的药物，若根据所用的合成路线及质量研究的结果，对映异构体不可能存在，则可不订入对映异构体检查

11、项，但应对其他可能产生的非对映异构体进行控制 制剂质量研究： 如果该手性药物在制剂的制备及放置过程中有外消旋化发生，则制剂的标准中需制订对映异构体的检查项 如无外消旋化发生，但同时有该手性药物的外消旋体或对映异构体上市销售，则制剂的标准中不必制订对映异构体的检查项，但应订入立体专属性的鉴别项以进行区别 如无外消旋化发生，并且也没有该手性药物的外消旋体或对映异构体上市销售，则制剂的标准中既不必制订对映异构体的检查项，也不必订入立体专属性的鉴别项 分析方法 分离技术与检测手段的结合:HPLC、GC、TLC 注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证 有关物质的定量方式 分析方法的验证：专属性、灵敏度

12、 分析方法（专属性研究） 设法获得已知杂质作对照，可在原料药中加入适量， 证明能达分离 不能获得杂质或未知杂质，则可用含杂质的样品（未精制或粗品）进行试验，证明能达分离 原料药经光照、高温、高湿等影响或经酸碱加热、分解、氧化后的样品进行试验，证明能达分离 分析方法（专属性研究中存在问题） 破坏条件太剧烈，主药峰太低，提供的色谱图主峰与降解物或降解物间分离不好，甚至主峰消失，失去破坏性试验意义。一般样品含量控制在80%-90%范围（归一化法） 遗漏了药物敏感条件下的破坏试验 缺少制剂的辅料考核和未排除辅料产生的杂质干扰 4.有关物质的检查 杂质限度的制订 一般原则 创新药物 仿制已有国家标准的药

13、品 临床研究与上市生产申请阶段的杂质研究 原料药的杂质限度 0.05% 0.05% 0.03% 2g 0.15%或1.0mg 取最小值 0.10%或1.0mg 取最小值 0.05% 2g 质控限度 鉴定限度 报告限度 最大日剂量 限度 最大日剂量 限度 最大日剂量 限度 最大日剂量 0.15% 0.2%或3mg 取最小值 0.5%或200g 取最小值 1.0%或50g 取最小值 2g 100mg2g 10mg100mg 10mg 质控限度 0.10% 0.2%或2mg 取最小值 0.5%或20g 取最小值 1.0%或5g 取最小值 2g 10mg2g 1mg10mg 1mg 鉴定限度 0.05

14、% 0.1% 1g 1g 报告限度 杂质含量是否大于鉴定限度？ 合格 结构确证 有无与人体有关的危险性？ 降低到安全限度 合格 合格 合格 是否大于质控限度？ 是否与临床不良反应有关？ 考虑病例数与疗程，同时考虑：遗传毒性研究；常规毒性研究；其它特定的毒性终点（酌情而定）。 降低到鉴定限度以下？ 降低到质控限度？ 降低到安全限度 决策树 否 否 否 否 否 否 是 是 是 是 是 是 有 无 微量杂质检查 HPLC 手性分离 晶型检查 异构体检查 有关物质检查 红外光谱法 热分析法 X射线粉末衍射法 0.15 15.0 1,1,1-三氯乙烷 0.0008 0.08 1,1-二氯乙烷 0.000

15、5 0.05 1,2-二氯乙烷 0.0004 0.04 四氯化碳 0.0002 0.02 苯 限度 % PDE值 mg/天 溶剂名称 0.118 11.8 甲基环已烷 0.053 5.3 N-甲基吡咯烷酮 0.02 2.0 吡啶 0.089 8.9 甲苯 0.088 8.8 N,N-二甲氧基甲酰胺 0.038 3.8 1,4-二氧六环 0.062 6.2 乙二醇 0.022 2.2 甲酰胺 0.029 2.9 正已烷 0.3 30.0 甲醇 0.06 6.0 二氯甲烷 0.041 4.1 乙腈 0.187 18.7 1,2-二氯乙烯 0.388 38.8 环己烷 0.006 0.6 三氯甲烷

16、0.036 3.6 氯苯 限度 % PDE值 mg/天 溶剂名称 0.5 50.0 乙酸乙酯 0.5 50.0 乙醚 0.5 50.0 正丙醇 0.5 50.0 异丙醇 0.5 50.0 异丁醇 0.5 50.0 乙醇 0.5 50.0 二甲亚砜 0.5 50.0 正丁醇 0.5 50.0 丙酮 0.5 50.0 乙酸 限度 % PDE值 mg/天 溶剂名称 * * 新药的药学评价化学药物质量研究及质量标准制订 治病的药品变成了“毒药” ？ 来自“药害”的反思: 下一个“欣弗”在哪里？ 问题出在哪儿？ 怎么办 ? ? ? 政府监管 舆论监督 技术监验_新药的药学评价 第一部分 综述资料 第二部

17、分 药学资料 创新药物质量研究基本步骤 文献调研 掌握待研药物结构特点、理化常数，寻找类似结构药物在国内外药典收载情况和文献中分析方法等资料 掌握合成工艺过程 获得中间体和溶剂信息 设计理化常数、鉴别、检查和含量测定的方法 各分析方法进行验证 性状 原料药:外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性、溶解度、熔点或熔距、旋光度或比旋度、吸收系数、相对密度、折光率等 制剂：外形、颜色等 鉴别 检查 含量测定 原料药:一般杂质、有关物质、残留溶剂、晶型、粒度、干燥失重和水分、溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度、异构体等 制剂：制剂通则、含量均匀度、溶出度、释放度、杂质、脆碎度、残留溶剂、异常毒性、降压物质、

18、pH等 确定质量研究的内容，应根据： 研制药物的特性；制备工艺；药物的稳定性 包括方法的选择和方法的验证 1、一般原则 2、常规项目试验的方法 3、针对所研究药品的试验方法 质量标准项目及限度的确定 1、在充分的质量研究基础上确定 2、质量标准项目的设置既要有通用性，又要有针对性 3、质量标准中限度的确定通常基于： 安全性、有效性的考虑 规模生产及贮藏的实际情况 参考国外标准 药品质量标准制定的原则 （一）安全有效性 安全性主要表现为药品的毒副作用小；有效性主要指药物的疗效确定 （二）先进性 （三）针对性 充分考虑药品剂型、生产工艺、流通、使用各个环节的实际因素 （四）规范性 “安全有效、技术

19、先进、经济合理、不断完善” 2. 性状 （一）外观与嗅味 （二）理化常数溶解度 熔点比旋度 晶型吸收系数 相对密度馏程 凝点折光率 粘度 对于药物制剂的鉴别，通常是把主药提取出来后进行鉴别 杂质检查及其限度的基本原则1、针对性 一般杂质：尽可能多做几项； 特殊杂质：选择1-2项进行； 毒性较大的杂质：严格控制2合理性 在新药质量标准的研究阶段，检查项目应尽量多做；但在质量标准的制定阶段，应根据实际情况合理确定检查项目及限度。 常用的法定方法 容量分析法? 重量分析法? 分光光度法? 色谱法?其他 选择含量测定法的基本原则 1原料药 容量、重量、紫外、凯氏定氮、色谱法等。 2制剂色谱（HPLC

20、GC、TLC）、UV，少用容量法。 3酶类、抗生素类等 4计算分光光度法 对于新药研制，其含量测定应选用原理不同的两种方法进行对照性测定 主要包括对实验室、仪器等内容有所要求和对分析方法验证的考察两大部分 含量限度的确定 1、根据剂型 2、根据生产水平 3、根据主药含量的多少 片剂： g级 95-105%； mg级 93-107%； ug级 80-120%。 范围 线性 定量限度 c 检测限度 专属性b a a 中间精密度 重复性 精密度 准确度 含量、溶出度、释放度等 限度检查 定量 项目 含量分析 杂质检查 鉴别 分析方法类型 表中: - 表示通常不需确证的项目 +表示通常需确证的项目 a

21、假如已论证重现性,可不需再论证中间精密度 b缺乏专属性的分析方法,应由其他分析方法作补充 c 有些情况下需要 质量研究用样品 采用试制的多批（至少三批）样品进行，其工艺和质量应稳定 测定理化常数的样品：精制品 质量研究用对照品 所用对照品中检所已经发放提供，且使用方法相同时，应使用中检所提供的现行批号对照品 新的对照品应进行相应的研究工作，并制订质量标准，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据 2.关于晶型问题 晶型是指结晶物质晶格内分子的排列形式 多晶型物质晶格内部分子间力的差异可能引起药物各种理化性质的变化,主要对熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性的影响 在不同条件下，各晶型之间可能会发生相互转化 原料药晶型研究 全新药物 仿制已上市的药品 制剂晶型研究 难溶性药物的口服固体制剂应注意晶型的一致性 晶型检查 目的:控制有效晶型的含量、减少低效无效晶型的产生、保证批与批之间样品晶型的一致性、确保药品使用的安全性和有效性 方法:熔点、IR、DSC、粉末X-射线衍射法、偏振光显微镜、电镜等