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1、高冠民 郑州大学第一附属医院风湿免疫科,糖皮质激素和骨质疏松,一个医生感觉他用激素还可以的时候，他就成了真正的风湿科医生或肾科医生或*专科医生,当同行也认为他用糖皮质激素 还可以的时候，他就成了专家,好医生不会轻易更改别人的方案 好医生的方案不会轻易被人更改,当你觉得你很会用激素的时候，你已伤人无数，用过的病人总是多于不足的病人，避免过犹不及,糖皮质激素导致骨质疏松分类,内源性： 库欣综合征Cushing 综合征，1932年Cushing 确认过量的内源性糖皮质激素与骨质疏松的关系 外源性： 长期应用糖皮质激素,Angeli A, et al. Bone, 2006, 39:253-9.,寂静
2、的杀手,松质大于皮质，腰更多见 椎骨骨折中仅有30有症状 X线报告的椎骨骨质只有1/3,2/3病人没有被放射科医生报告 无论临床还是放射学椎骨骨折，其相关并发症及死亡率升高,551例服用糖皮质激素至少6个月，累积剂量1350mg，无后背痛症状的绝经后妇女,无症状性椎骨骨折发生率(%),Ross PD et al. Ann Intern Med 1991;114-23. Silverman SL. Bone 1992;13 (suppl 2):S27-31. Cooper C, et al. Am J Epidem 1993;137:1001-5. Lyles et al. Am J Med 1
3、993;94:595-601. Schlaich C, et al. Osteoporos Int 1998;8:261-7.,骨质疏松的影响,活动能力下降 活动减少引起更多的骨量丢失 腹部压迫、食欲减退 肺功能减退 睡眠失调 自尊受损 寿命缩短,Photo courtesy of the National Osteoporosis Foundation,口服糖皮质激素剂量低于5mg/d时，骨折相对发生率高20左右；当剂量达20mg/d时，则比对照组高出约60 应用7.5mg/d6个月升高达6倍以上，2.5-7.5mg/d组也明显升高,骨折危险与糖皮质激素日剂量有关 生理剂量GC也增加骨折危险
4、,糖皮质激素治疗前和治疗1年中椎骨骨折的发生率,van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.,更与使用时间和累积量相关,前3个月快速下降 6个月达高峰，以后缓慢、平稳下降 1年后流失率达到5-15%，1年以上骨质疏松症发生率高达30-50% 糖皮质激素治疗前椎骨骨折发生率低于0.2%,van Staa TP, et al. Rheumatology, 2000,39:1383-9.,糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失,成骨细胞：分化 、增殖 、凋亡,内环境，骨骼局部因子合成,肠钙吸收 尿钙排泄 PTH ,性激素合成,Alesci S,
5、et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,破骨细胞：聚集 、分化,骨形成 骨吸收,糖皮质 激素,骨 内 主 要 途 径,外 环 境,骨量丢失,非靶向药,糖皮质激素是生命不可或缺的重要物质，其最大问题就是它的作用太多、太广泛，而我们往往只需要其中1-2个作用，其他作用则成了副作用,用药前评价,计划长期使用糖皮质激素前必须对病人骨质情况进行评价 骨密度测定 骨折风险评价 骨质疏松防治标准,测量骨密度正常是不是就没有骨质疏松,1、Kanis JA, Johansson H, Oden A, Johnell O, de LC, Melton III LJ
6、et al. J Bone Miner Res 2004; 19(6):893-9.,GIOP导致的骨折相对危险性与骨密度差异无明显相关,GIOP导致骨折风险与BMD的荟萃分析,FRAX：WHO推荐的危险度评估工具,FRAX评估的危险因子，还有？,肤色，室内工作，合用抗凝药、化疗药、抗癫痫药、甲状腺素、抗甲状腺药、含铝抗酸药、利尿药、抗结核药等等,GIOP如何预防,改善生活方式（禁烟、减少饮酒量） 合理的营养和足够的钙摄入 尽可能减少糖皮质激素用量 隔日疗法？ 局部或吸入使用 适当进行负重和增加肌力的功能锻炼 当准备服下第一片糖皮质激素时即需开始,3个W，Why what when，如果不明白
7、，只有一个选择“不用”,用药如用刑,没有明确指证，不盲目应用糖皮质激素，医生开药之前应明白为什么要用，用后如何观察疗效，何时减药和停药，,UCSF-SICCA,国际上糖皮质激素引起的骨质疏松防治指南,2001年美国（风湿病学会） 2001年澳大利亚（骨质疏松协会） 2002年英国（皇家内科医师学会） 2004年美国（美国医学会） 2006年比利时（骨科学会） 2006年中国（中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会） 2007年欧洲风湿病学会 2010年美国风湿病学会 2012年国际骨质疏松基金会,绝经后女性和50岁以上男性治疗建议,对开始或 正在使用 激素的患 者的危险 度评价及 建议,有脆性骨折
8、,无支持 推荐的数据,无脆性骨折,无怀孕可能的女性 及小于50岁的男性,有怀孕可能的 女性,激素使用3月 如果泼尼松7.5mg/日 阿仑膦酸钠 利塞磷酸钠 唑来膦酸 泼尼松7.5mg/日 未达成共识,激素使用1-3月 如泼尼松 5mg/日 阿伦磷酸钠或利塞磷酸钠 如泼尼松 7.5mg/日 唑来膦酸,激素使用1-3月 未达成共识,激素使用3月 阿仑膦酸钠或 利塞磷酸钠；唑来膦酸 或特立帕肽,在患者使 用激素期 间进行监 测,绝经期前女性和50岁以下男性治疗建议,2013年最新中国GIOP治疗指南 CRA指南第二阶段南京会议参加人员(20人),22,15人,5人,9人,6人,专家们形成的8条共识
9、对长期使用GC治疗的患者在使用GC前及治疗过程中，建议定期行骨密度检测及骨质疏松和骨折的风险评估 GC无安全剂量，任何剂量的GC都可能诱导骨质疏松。建议在尽量控制病情的前提下，尽可能减少GC使用剂量和时间 对于预期使用GC超过3个月的患者，无论使用GC量的多少，建议给予生活方式的干预，包括戒烟、避免过量饮酒、适当接受阳光照射、适量运动和防止跌倒 对于预期使用GC超过3个月的患者，无论使用GC量的多少，建议开始同时给予补充钙剂和普通或活性维生素D 对于服用GC前无骨质疏松的患者，若存在任一项骨折风险因素（见注释）或用骨折风险预测简易工具(FRAX)评估为低骨折风险，使用GC量7.5mg/d且超过
10、3个月，推荐给予调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生素D，并加用双膦酸盐治疗 对于服用GC前无骨质疏松的患者，若存在两项或两项以上骨折风险因素（如用FRAX评估为中或高骨折风险），无论GC使用任何剂量及时间，建议调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生素D，并加用双膦酸盐治疗 对于使用GC前已有骨量减少、骨质疏松和/或脆性骨折的患者，在排除继发因素后，建议按原发性骨质疏松的治疗原则进行规范治疗 在GIOP治疗用药过程中，除定期监测骨密度外，推荐监测药物可能出现的不良反应并作相应处理,23,中国版GIOP 诊疗路线图,有1项以上风险因素或FRAX评估为低骨折风险,GC7.5mg/d,使用3个月,
11、调整生活方式 补钙 补维生素D,GC7.5mg/d,使用3个月,有2项以上风险因素或FRAX评估为中骨折风险,骨密度检查无骨量减少或骨质疏松且无脆性骨折史,了解骨质疏松骨折的风险因素,调整生活方式 补钙 补维生素D 双膦酸盐,根据GC量和疗程定期监测骨密度(推荐612个月1次),调整方案,有3项以上风险因素或FRAX评估为高骨折风险,任何剂量GC,使用任何时间,骨密度检查有骨量减少或骨质疏松或有脆性骨折史,排除继发因素,按照原发骨质疏松治疗,尽量减少GC量和疗程,根据GC量和疗程定期监测骨密度(推荐612个月1次),调整方案,欲给患者GC治疗,防治骨质疏松药物,抑制骨吸收 促进骨形成 其它药物
12、 的药物 的药物 双膦酸盐 氟制剂 钙、维生素D 选择性雌激素 受体调节剂 (SERMS) PTH 及其衍生物 降钙素 雌激素,钙及维生素D 预防骨质疏松的主要药物，治疗骨质疏松的基本药物，必须同时开始使用 无证据表明单补充钙剂可预防GIOP导致的快速骨丢失及骨折的风险 D补充：8001,000 IU/天或使血25（OH）D达治疗水平（100-150nmol/L） 但糖皮质激素可干扰维生素D吸收，可能必须加大剂量才能达治疗水平,单纯补充钙剂而不补充Vit D无益于GIOP的防治,Amin S. Arthritis Rheum 1999; 42: 1740,二 膦 酸 盐,羟乙膦酸钠 Etidr
13、onate 氯甲双膦酸盐 Clodronate 帕米膦酸钠 Pamidronate 阿伦膦酸钠 Alendronate 伊班膦酸钠 Ibandronate 利噻膦酸钠 Residronate 唑来磷酸盐 Zoledronate,双磷酸盐(BP)的药理作用方式,BP定位于骨吸收陷窝，并被破骨细胞摄取 被摄取后，BP通过抑制褶皱边缘形成和破骨细胞活性，来减少骨转换和骨丢失。,10年研究证明： 福善美能长期提高椎骨骨密度,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,年数,平均百分比改变 (SE),ALN 5 mg (n=78),ALN 10 mg (n=86),ALN 20 mg/ALN 5 mg
14、/安慰剂 (n=83),Adapted from Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:11891199.,基线到第10年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。,(9.3%) p0.001,(13.7%) p0.001,(9.3%) p0.001,31,Nancollas GH et al. Bone. 2006;38:617-627,密固达(唑来膦酸) 独特的双氮结构与骨组织结合更强,32,Nancollas GH, et al. Bone. 2006;38:617-627. Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther.
15、 2001;296:235-242.,与羟基磷灰石的结合力 1,0,1,2,4,3,与羟基磷灰石的结合力(L/mol x 106),氯曲 依替 利塞 伊班 阿仑 唑来,阿仑 伊班 利塞 唑来,IC50 (mM),rhFPP 合成酶2,密固达(唑来膦酸) 一年用药一小时，再忙都不耽误,骨表面的强结合力 更强的结合率 持久的结合率 持久的药物疗效 低脱离率 强大再吸收作用 强大的抗骨吸收作用 更强的FPP合成酶抑制作用，FPP合成酶是破骨细胞结构蛋白形成所必需的酶，受到抑制，使破骨细胞凋亡 更低的用药剂量,甲状旁腺激素,采用间断小剂量rhPTH（134），rhPTH（184）治疗GIOP有效，很少引起高钙血症 PTH能否降低GIOP患者骨折发生还不明确。,降钙素的生理作用,重要的神经递质 减轻疼痛 改善情绪 缓解紧张,抑制骨吸收 减少骨钙释放入血 （调钙的主要作用）,降钙素 维生素D3 PTH 共同调节血钙,增加尿钙排出 促进尿钠、钾、镁、氯的排泄,总 结,激素是一把双刃剑，选药前要看到他的另一面 结合骨密度的综合评估是治疗的重要环节 生活方式调整的方法必须让病人带回家 维生素D和钙剂是防止骨松的基础措施 双磷酸盐是GIOP治疗的重要方法,Thank you,http:/,