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1、u_integtest.ppt 9/4/98,Integrity Testing 完整性检测,u_integtest.ppt 9/4/98,内容提要,什么是完整性检测 为什么要做完整性检测 完整性检测的滤芯类型 完整性检测说明了什么,u_integtest.ppt 9/4/98,完整性定义,完好的 完全的 未受损坏的,完整性检测试验的目的 是确定滤芯是否完好 不是测量孔径,u_integtest.ppt 9/4/98,完整性检测目的,滤芯制造商 认证 生产质量控制 滤芯用户 确认滤芯级别 确认滤芯正确安装 确认滤芯未受损坏 确认滤芯符合制造规格 确认此滤芯和那些经制造商认证的滤芯一样 工艺认证
2、文件 批次记录文件,u_integtest.ppt 9/4/98,滤芯完整性检测试验类型,颗粒挑战,细菌挑战,细菌截留试验对除菌能力是最灵敏的完整性检测试验。非破坏性的完整性试验是和细菌挑战试验关联的替代性试验,前进流,泡点,压力保持,水浸入,非破坏性,破坏性,u_integtest.ppt 9/4/98,完整性试验检测的滤芯种类?,精度 1 um的膜式过滤器 膜式终过滤器 除菌级膜式过滤器 除病毒膜式过滤器 疏水性气体过滤器 (WIT),u_integtest.ppt 9/4/98,不能进行完整性检测的过滤器,非膜式过滤器 深层过滤器 预过滤器 纤维/线缠绕过滤器,u_integtest.p
3、pt 9/4/98,过滤器完整性检测,泡点试验 扩散流或前进流试验 压力保持(衰减)试验 水浸入试验,u_integtest.ppt 9/4/98,完整性检测试验步骤,用润湿溶液润湿滤芯或膜片 将气源、电源与完整性检测仪连接，再 与可进行完整性检测的滤壳或夹持器连接 启动完整性检测仪，输入试验程序和数据 将润湿的滤芯或膜片装入滤壳和夹持器中， 完整性检测仪自动进行检测并判定结果,u_integtest.ppt 9/4/98,完整性检测原理,前进流，压力保持(扩散型)，和泡点试验均基 于下述基本方法：,测量或观察在一种气体压力梯度下，从已润湿的滤膜一端透过到另一端 的气体体积,u_integte
4、st.ppt 9/4/98,泡点试验原理,基于毛细孔模型 液体表面张力和膜孔润湿接触角度决定膜孔润湿程度 润湿的膜孔阻碍了气流 在一定的气体压力下，液膜被冲开，最初的气体流量和相应的孔径之间存在比例关系,u_integtest.ppt 9/4/98,滤材,润湿的膜孔及前进流,气体分子,压力,u_integtest.ppt 9/4/98,滤材,泡点压力,u_integtest.ppt 9/4/98,泡点试验,第一个微米级过滤器非破坏性完整性检测方法 (1 um).* 滤芯用润湿溶液润湿，缓慢加压(空气或氮气) 至大量气体从下游流出 大流量出现时的最低压力 * David B. Pall, U.S
5、. 专利 # 3,007,334 Filed Nov. 30, 1956,u_integtest.ppt 9/4/98,滤膜泡点试验,用于精度 1 um 的滤膜. 最初用于小面积膜片. 而后用于囊式过滤器，滤芯和多支滤芯的系统 能用以确认滤芯完整性. 在较高的压力和较大的膜面积时，灵敏 度降低.,u_integtest.ppt 9/4/98,泡点类试验,原理：需要一定压力冲破液膜，最初气体大流量从最大的膜孔流出 测试：测定大流量开始时的气体压力 测定结果随测定方法变化 可视(反向)泡点 手动泡点 滤芯反向泡点 滤芯手动泡点 推算泡点 (KL) 自动测定泡点,u_integtest.ppt 9/
6、4/98,可视(反向)泡点,用于全部面积可见的小面积滤膜,可视泡点是一稳定的连续气泡流,u_integtest.ppt 9/4/98,反向(滤芯)泡点试验装置,u_integtest.ppt 9/4/98,可视泡点,u_integtest.ppt 9/4/98,手动膜片泡点试验,不断提高压力直至试验溶液从滤膜上最大膜孔排出， 在下游收集容器中观察到连续气泡,u_integtest.ppt 9/4/98,手动滤芯泡点试验装置,不断提高压力直至连续气泡在下游出现 包括扩散流和通过开放膜孔的大气流,u_integtest.ppt 9/4/98,手动泡点,u_integtest.ppt 9/4/98,
7、润湿的膜孔及前进流,通过润湿膜孔的扩散流和气体压力、溶解度/扩散性、 膜孔径、厚度和面积有关。膜孔开放时，流速急剧上升。,气体分子,小于泡点的压力,滤材,u_integtest.ppt 9/4/98,扩散流试验测量,上游体积中的压力保持在试验压力. 通过过滤器的全部气体流量均被测量(在上游检测或在下游检测，包括扩散流及通过任何开放 膜孔的流量) 在上游检测为保持试验压力所需的气体补充流量 避免了测量带给下游无菌管道的污染,u_integtest.ppt 9/4/98,推算泡点 (KL) 以流速测量为基础,u_integtest.ppt 9/4/98,前进流(扩散流)试验,用以大膜面积滤芯，准确
8、测定全部扩散流和通过 开放膜孔的流量* 在滤芯开发过程中，过滤器制造商必须测试泡点 下的多个压力点以确定前进流试验压力 试验压力必须设置为在此压力下扩散流稳定、可重复及较低，既不会冲破液膜又大到足够检测出微小 的变化,* David B. Pall, PDA Annual Meeting, 1973, Bulletin of the Parenteral Drug Association, Volume 29, No. 4, July-August, 1975,u_integtest.ppt 9/4/98,流量/压力曲线 10”滤芯,u_integtest.ppt 9/4/98,手动前进流试验
9、装置,试验压力由一块高灵敏度的压力表控制， 扩散流和通过开放膜孔的流量在下游测量,u_integtest.ppt 9/4/98,手动压力衰减试验装置,试验压力由一块高灵敏度压力表设定。 在设定的试验时间内的压力衰减也在此压力表上得到,u_integtest.ppt 9/4/98,自动滤芯完整性检测仪,适用于不同规格的滤芯 程序化，功能多 打印结果避免了描述错误 试验重现性提高 上游试验避免了对下游装置的污染,u_integtest.ppt 9/4/98,自动前进流(压力保持/衰减)试验,压力传感装置 测量上游体积 进行压力保持/衰减试验 计算、报告前进流值 试验与上游体积，试验压力和压力衰减/
10、时间有关,u_integtest.ppt 9/4/98,自动前进流(直接流量)试验,质量流量计装置 在上游进行直接的前进流测量 排出了时间因素和以下误差 上游体积测量 压力衰减测量 前进流计算,u_integtest.ppt 9/4/98,自动上游压力衰减试验,提供上游压力并按预设压力增幅增加 测量每一增幅下的压力衰减 (由全部扩散流和开放膜孔流量引起). 由压力衰减值，按预定程序公式计算压力衰减值,u_integtest.ppt 9/4/98,自动泡点试验,u_integtest.ppt 9/4/98,自动泡点试验 提供更准确的BP值吗?,排出了操作者因素. 提供可重复的数值, 但是. 程序
11、预设的公式仅为数学推算公式 “自动泡点“ 也是一个估算值; 随试验仪器不同而不同 由于背景扩散不同，灵敏度随膜面积减少而降低,u_integtest.ppt 9/4/98,疏水性膜式过滤器的水浸入试验,u_integtest.ppt 9/4/98,水浸入(直接流量)试验,u_integtest.ppt 9/4/98,关于完整性试验的 FDA指南,“在一个过滤工艺对给定产品、工艺过程和过滤器进行完全认证后，重要的是确保在生产中以相同 过滤器(膜或滤芯)更换时能以同样方式进行 .“ U.S. Food and Drug Administration (FDA) June, 1987, Guidel
12、ine On Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing,u_integtest.ppt 9/4/98,关于完整性试验的 FDA指南,“实现这一点的途径就是关联过滤器的性能数据与完整性试验数据.“ U.S. Food and Drug Administration (FDA) June, 1987, Guideline On Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing,u_integtest.ppt 9/4/98,关于完整性试验的 FDA指南,“前进流、泡点、压力衰减试验
13、 是允许的完整性检测试验“ 水浸入试验 - “.将滤芯性能和完整性试验相关联 .“ U.S. Food and Drug Administration (FDA) June, 1987, Guideline On Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing,u_integtest.ppt 9/4/98,完整性试验和微生物拦截的关联,一种非破坏性完整性试验必须和一种破坏性 试验如细菌挑战试验相关联 关联的定义 通过非破坏性试验的过滤器必须通过 破坏性检测如细菌拦截验证.,u_integtest.ppt 9/4/98,FDA关于除菌级过
14、滤器 细菌挑战试验的指南,“一个除菌级过滤器必须是当以 107cfu/cm2 假单胞菌(Pseudomonas diminuta) 进行挑战时下游滤出液无菌的过滤器.“,U.S. Food and Drug Administration (FDA) June, 1987, Guideline On Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing P. diminuta 已更名为 Brevundimonas diminuta,u_integtest.ppt 9/4/98,前进流数值 与 B.diminuta 截留率 的关联,u_integ
15、test.ppt 9/4/98,前进流完整性试验的认证,滤芯完整性试验值和细菌挑战试验关联 认证资料包括在滤芯开发过程中得到的完整性试验结果。这种资料是必须的以获得最坏 情况下的滤芯样品从而涵盖全部滤芯生产变数,u_integtest.ppt 9/4/98,前进流完整性试验的认证,过滤器制造商应进行成品过滤器耐受认 证。对成品过滤器取样进行细菌挑战试验 认证研究应用完全成品过滤器滤芯进行以 使将在实际生产条件下使用的过滤器和经 完全认证的过滤器相同,u_integtest.ppt 9/4/98,PTFE 膜式过滤器滤芯 水浸入试验和 B. diminuta拦截试验 的比较,u_integtes
16、t.ppt 9/4/98,过滤器完整性试验认证,过滤器制造商,过滤器用户,提供与用适当的微生物 如B. diminuta (ATCC 19146)进行的细菌挑战 试验关联的完整性数据, 提供关于完整性试验指 导和要求的书面材料 推荐合适的试验设备,在过滤前和过滤后根据过滤 器制造商要求进行完整性试验 将完整性试验结果记录在生产 记录上,完整性试验,u_integtest.ppt 9/4/98,结论,前进流、压力保持和泡点试验均基于： 透过润湿滤膜的气体流量 这些试验能够表明某一支过滤器是否和那些经过和细菌拦截试验关联认证的过滤器完全一样。 完整性试验不是对滤膜中最大膜孔的直接测量 是关联，而非
17、仅仅是完整性试验， 预定了微生物截留效率,u_integtest.ppt 9/4/98,结论,泡点一词提供了几种不同的试验，这些试验并不总得到同样的结果 只有在某一种泡点试验和过滤器细菌挑战试验关联 后，该种试验才能够作为该种过滤器的完整性检测试验 前进流试验对大面积微生物截留膜式过滤器是更 适合的试验，因为： 其为量化方法且与检测方式无关 其测量扩散气流，而扩散气流干扰大流量即泡点的观测,u_integtest.ppt 9/4/98,完整性试验告诉了您什么,过滤器未受损坏并组装完好 这支过滤器和那些经过和细菌拦截试验关联认证的过滤器完全一样 这支滤芯和那些正常生产的滤芯完全一样,u_inte
18、gtest.ppt 9/4/98,完整性试验条件,试验溶液 压力气源 温度 上游体积,u_integtest.ppt 9/4/98,试验溶液,标准 “参考“ 试验溶液 水: 亲水和疏水性过滤器 亲水性过滤器： FF/PH/BP 疏水性过滤器： WIT 乙醇/水: 疏水性过滤器 60/40 IPA/水，常用 25% t-butanol (Pallsol) 100% alcohols (IPA, Ethanol)： 不推荐(易挥发) 工艺流体 (衍生值) 产品 缓冲液，pH 调节液，等,u_integtest.ppt 9/4/98,压力气源,能够使用的气源: 空气 氮气 氩气 不能使用的气源 :
19、二氧化碳 (化学兼容性) 氧气 (化学反应性),u_integtest.ppt 9/4/98,温度,试验期间温度变化不大于 1C 完整性数据给定时的温度范围 22 +/- 5C. 高温或低温时必须校正数据,u_integtest.ppt 9/4/98,上游体积(压力衰减/保持试验),滤壳类型 滤芯数量 试验仪器管线 增设管线,PalltronicTM FlowStar 完整性检测仪,u_integtest.ppt 9/4/98,The NEW Palltronic FlowStar,with DIRECT FLOW . . . THE ONLY WAY TO GO!,系统特点,直接流量测定技术
20、 可进行全自动的： 前进流试验 泡点试验 前进流/泡点联合试验 及 水浸入试验,u_integtest.ppt 9/4/98,Palltronic Flowstar XC,u_integtest.ppt 9/4/98,Palltronic Flowstar XC,简单易用 便携式 设计符合生产环境要求 直接流测试技术 符合21世纪联邦法规 完全由GAMP认证,u_integtest.ppt 9/4/98,触摸屏,u_integtest.ppt 9/4/98,简单易用的菜单和屏幕,u_integtest.ppt 9/4/98,内置打印机,u_integtest.ppt 9/4/98,重量轻,u_integtest.ppt 9/4/98,符合生产环境的设计,重量低于 10kg 防水溅符合 IP54 standard CE 标记 把手方便提运 打印机受完全保护 七种语言功能 英制及公制单位,u_integtest.ppt 9/4/98,防水溅保护,u_integtest.ppt 9/4/98,受保护的打印机,u_integtest.ppt 9/4/98,请提问 !,