杂环化学课件.ppt

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1、杂 环 化 学,Heterocyclic Chemistry,参考书： 杂化化学，花文庭，北京大学出版社。 杂环化学导论，赵雁来，高等教育出版社。 有机合成中的杂环化合物，陈国木，化学工业出版社。 有机杂环化合物，陈敏为，高等教育出版社。 杂化化学，J.A焦耳 K.米尔斯著 由业诚等译，科学出版社。,第一章 绪论,1.杂环化学的研究对象和意义 功能性杂环化合物： （1）药物 生物碱 ：咖啡因,青霉素类,红霉素,（2）生物模拟材料 糜蛋白酶 （3）有机导体和超导材料 四硫代富瓦稀 双四甲基四硒富瓦烯,（4）贮能材料 （5）工程高分子材料 （6）杂环染料 阴丹士林RSN,曙红（红墨水）,红汞,脂杂

2、环：饱和环烃 芳杂环：非饱和环烃，即不饱和环烃 大 环：冠醚、环番、环糊精、杯芳烃和C60等,1.1 杂环化合物的分类,第一章 绪论,三元杂环,四元杂环,五元杂环,七元杂环,(氮杂环丙烷),(-丙内酯),(-丙内酰胺),(顺丁烯二酸酐),(氧杂 ),(1H-氮杂 ),(环氧乙烷),1、脂杂环 没有芳香特征的杂环化合物称为脂杂环。,小环,中环,八元杂环 十二元杂环,大环,超大环,大于十三元杂环,2 、芳杂环 具有芳香特征的杂环化合物称为芳杂环,苯并杂环,杂环并杂环,五元杂环,六元杂环,呋喃,噻吩,吡咯,噁唑,噻唑,咪唑,吡唑,吡啶,嘧啶,吡喃(无芳香性),吲哚,喹啉,异喹啉,嘌呤,3. 大环,冠

3、醚,环糊精,杯芳烃,环番,C60,1.2 杂环化合物的命名,命名原则: 杂环的命名常用音译法，是按外文名词音译成带“口”字旁的同音汉字。 当环上有取代基时，取代基的位次从杂原子算起依次用1,2,3, (或,)编号。 如杂环上不止一个杂原子时，则从O、S、N顺序依次编号。编号时杂原子的位次数字之和应最小。,五元杂环,五元杂环苯并体系,呋喃(furan),噻吩(thiophene),吡咯(pyrrole),苯并呋喃 (benzofuran),苯并噻吩 (benzothiophene),苯并吡咯 吲哚 (indole),实例:,六元杂环,吡啶(pyridine),吡喃(pyran),-吡喃酮 (-p

4、yrone),哒嗪(pyridazine),嘧啶(pyrimidine),吡嗪(pyrazine),杂环并杂环,喹啉 (quinoline),异喹啉 (isoquinoline),苯并吡喃(benzopyran),苯并-吡喃酮 (benzo-pyrone),嘌呤(purine),六元杂环苯并环系,1.3 杂环化合物的用途,低分子量：基本有机化工原料 中间体 有机溶剂 高分子量：香料和生物碱 其他：药物，生物模拟材料，有机导体和超导体材料，储能 材料，工程高分子材料，杂环材料等等,1.3 杂环化学与其他学科的关系,量子化学 无机化学 分子生物学 有机合成化学 医药化学 配位化学 染料化学 高分子

5、化学 农药化学,第二章 五元杂环化合物,含有一个杂原子的五元环体系 呋喃、噻吩、吡咯 含两个杂原子的五元杂环,2.1 含有一个杂原子的五元环体系,芳香性：4n+2体系,0.70D,0.51D,1.81D,呋喃、噻吩、吡咯在结构上具有共同点， 即构成环的五个原子都为sp2杂化，故成环的五个原子处在同一平面， 杂原子上的孤对电子参与共轭形成共轭体系，其电子数符合休克尔规则 （电子数 = 4n+2）， 所以，它们都具有芳香性。,吡咯的结构,孤电子对在p轨道上。,吡 咯 结构：吡咯N是sp2杂化，孤电子对参与共轭。 反应：环易发生亲电取代反应，环上相当 有一个邻对位定位基。,共轭效应是给电子的。诱导效

6、应是吸电子的。,呋喃、噻吩、吡咯的结构,呋喃、噻吩的结构请同学自己分析。,1 电子结构及芳香性,物理性质：诱导效应和共轭效应相反 键长未完全平均化 都能溶于有机溶剂,水溶解度都小于六元杂环吡啶 溶解度顺序为：吡咯呋喃噻吩 吡咯几乎不显碱性, 相反具有弱酸性,呋喃、噻吩、吡咯在结构上具有共同点，即构成环的五个原子都为sp2杂化， 故成环的五个原子处在同一平面，杂原子上的孤对电子参与共轭形成共轭体系， 其电子数符合休克尔规则（电子数 = 4n+2），所以，它们都具有芳香性。,化学性质 易发生亲电取代反应：反应活性 化学稳定性： 加成反应活性 芳香性,2.1.1 呋喃及衍生物 2.1.1.1呋喃,A

7、：1,4-环合法,B：Pacl-knorr合成法,烯醇式,酮式,C：1,4-丁二醇衍生物,D：-卤代羧基化合物,A：加氢反应,B：Anti-pacl-knorr反应,C：Diels-Alder反应（双稀合成）,呋喃容易发生Diels-Alder反应,D：安息香反应（Aldol缩合）,E：康尼扎罗反应（歧化反应）,F：Perkin反应,脂肪酸碱金属盐,+,Perkin反应：脂肪酸酐在相应的脂肪酸碱金属盐的催化作用下与杂环芳醛（或不含-H的脂肪醛）缩合生成-芳基丙烯酸类化合物。 反应历程：酸酐对醛的亲核取代反应历程,G：脱羧反应,H：亲电取代反应,亲电反应活性顺序,a：硝化反应,呋喃, 噻吩和吡咯

8、易氧化, 一般不用硝酸直接硝化; 通常用比较温和的非质子硝化试剂，如：硝酸乙酰酯。 反应在低温下进行。,b：磺化反应,吡咯、呋喃不太稳定，所以须用温和的磺化试剂磺化。常用的温和的非质子的磺化试剂有：吡啶与三氧化硫的加合化合物。,c：卤化反应：反应强烈，易得多卤取代物。为了得一卤代(Cl, Br)产物，要采用低温、溶剂稀释等温和条件。,易发生多卤化反应,d：F-C反应,86%,2.1.1.2 呋喃衍生物,苯并呋喃,苯并b呋喃,苯并c呋喃,-卤代酮,A：,B：Perkin 重排,-2HBr,只有一个稳定共振式,两个主要共振式,二位被取代的呋喃衍生物，发生亲电取代反应是，先进入三位，三位被占时，进入

9、二位，二三为均被占，进入苯环。,2.1.1.3天然存在的活性呋喃及衍生物,苯并呋喃衍生物,呋喃香料,面包香料,烤肉香料,链状呋喃萜,-呋喃甲酸,2.1.2噻吩及衍生物 2.1.2.1噻吩,A：Paal-knorr法,B：Hinsberg法,C：Gewald法,机理：,D：Fisselmann反应(与Gewald生成物方位相反),对取代位置的解释,取代在位,取代在位,A：卤化,碘不活泼，要用催化剂才能发生一元取代,B：酰化反应,C：硝化反应,2,2,D：乙腈化反应,E：锂化反应,E：还原反应,F：脱硫反应,G：聚合反应,此外，噻吩基本上不发生双烯加成，即使在个别情况下生成也是一个不稳定的中间体，

10、直接失硫转化为别的产物。,2.1.2.2噻吩衍生物,2.1.2.3天然存在的具有生物活性的噻吩化合物,吡咯氮原子的5个外层电子已全部用于成键，形成哪几个键？ 吡咯氮原子的5个外层电子已全部用于成键，其中3个电子用于形成 3 个 键（2个 CN 键和一个 NH 键），2个未共用电子形成键，其共振结构如下所示： 因此，吡咯虽是个胺，但碱性却很低，pKa=13.60，亲核性也比脂肪胺小。,吡咯的弱碱性和弱酸性,另外，由于吡咯氮原子是SP2杂化，电负性较大，吡咯氮原子上的氢原子却有微弱的酸性。,2.1.3吡咯及衍生物,2.1.3.1吡咯及衍生物的合成,A：工业合成法,B：Paal-knorr合成法,C

11、：knorr合成法,2,4-二取代吡咯,2.1.3.2吡咯及衍生物的反应,吡咯的性质与苯酚类似，都具有酸性，但吡咯的酸性比苯酚小。吡咯与苯胺也有类似性质。,吡咯成盐后，使环上电荷密度增高，亲电取代反应更易进行。,特殊性：吡咯的N原子上也可以发生亲电取代反应,八隅体结构最稳定,取代反应主要发生在-C上,HCON(CH3)2 POCl3,CHCl3 25%NaOH,(NH4)2CO3 130oC,C6H5N2+X- C2H5OH-H2O AcONa,RMgX,1 CO2 2 H2O,CO2 加热 加压,RCOCl,RX,sp2杂化,sp3杂化,碳上酰化，正电荷处在离域范围内，较稳定。,氮上酰化，正

12、电荷不处在离域范围内。,呋喃、噻吩的酰化反应在-C上发生，而吡咯的酰化反应（不用催化剂）既能在 -C上发生，又能在N上发生。在 -C上发生比在N上发生容易。,酰化反应,A：亲电取代反应,卤化反应,硝化反应,磺化反应,F-C烷基化反应,B：与金属的反应,C：聚合反应,2.1.3.3吲哚衍生物,吲哚的合成法,苯肼与醛、酮类化合物在酸性条件下加热生成吲哚及其衍生物的反应称为费歇尔(Fischer, E.)合成法。,Cope重排是1,5-二稀及其衍生物在加热条件下的 3,3碳迁移反应。是通过环状过渡态的协同反应。 对于链状体系，其历程被认为是通过椅式的环状 过渡态。,3-羟基吲哚的合成,重要的染料中间

13、体,路线一：,路线二：,2.1.3.4天然存在的具有生物活性的吡咯化合物,单吡咯化合物,吡咯香料,昆虫激素,植物激素,-吲哚乙酸,多吡咯化合物,卟啉,血红素,2.2含有两个杂原子的五元杂环体系,咪唑,吡唑,噻唑,异噻唑,4-咪唑啉,3-咪唑啉,咪唑烷,唑,命名：杂环命名按照O、S、N的顺序，含O的称为 含N称为唑，含S称为噻。部分双键的称为啉，饱和的称为烷。,在唑环中，置换进来的氮原子也是以 sp2 杂化轨道成键的， 氮原子的未共用电子对处于垂直于环平面的未成键 p 轨道上，与环上其它原子的 p 轨道形成 键。,结构,（1）互变异构,N-N(单键),N=N(双键),5-甲基咪唑,4-甲基咪唑,

14、4(5)-甲基咪唑(因为4-甲基咪唑和5-甲基咪唑不可分离),（2）结构,吡咯N(孤电子对参与共轭，所以碱性较弱),吡啶N(孤电子对不参与共轭，所以碱性较强),吡咯N的孤电子对处于p轨道,一般胺中的N是sp3杂化。 N 的孤电子对处于sp3杂化轨道,sp3轨道,碱性：,N 的孤电子对处于sp2杂化轨道,吡啶N与吡咯N均为sp2杂化。,物理性质,（2）碱性,1. 1,2-唑与1,3-唑都有吡啶N，所以都有碱性。 2. 1,3-唑的碱性比1,2-唑强。 因为两个杂原子互相影响大。 3. 咪唑的碱性噻唑的碱性噁唑的碱性 由综合电子效应决定。,(1) 熔沸点,2.2.1吡唑,A：3C+2X（肼和,-不

15、饱和醛酸的反应）,B：Pechman反应（佩希曼反应）,反应活性：唑的反应性比呋喃、噻吩、吡咯差，这是因为分子中多了一个吡啶N，使共轭体系的电子云密度降低，所以亲电试剂不易进攻。 进攻位置：亲电取代发生在N原子的间位，亲核取代发生在N原子邻位。,A：卤化反应,B：硝化反应,A：芳基取代的吡唑啉化合物具有优良的光导性质,B：药物中间体,C：颜料中间体,2.2.2 咪唑,A：3C+3X（-卤代酮与脒的反应）,脒,B：-羟基酮与氨基醛的反应,C：类Paal-knorr反应,A：质子化反应,氮原子上的孤对电子易于质子酸成盐,B：烷基化反应,D：与金属离子的络合反应,C：酰化反应,可能有问题？,二咪唑酮

16、，是实验室常用的酯化反应的催化剂,治疗癫痫病的药物,2.2.3 噻唑,硝化、卤化须有给电子取代基,磺化须强烈条件,青霉素,太阳能电池的一部分,2.2.4,唑,唑,唑,合成法,2.2.5 天然存在的重要生物活性化合物,拆分,噻唑香精化合物,第三章 六元杂环化合物,含有一个杂原子的六元环体系 含两个杂原子的六元杂环,3.1 吡啶,共轭效应和诱导效应都是吸电子的,孤电子对在sp2杂化轨道上。,电子结构,结构：吡啶N是sp2杂化，N原子含有两个孤对电子，并且孤对电子不参与杂化 反应：碱性较强。环不易发生亲电取代反应但易发生亲核取代反应。发生亲电 取反应时，环上N其间位定位基的作用。发生亲核取代反应，环

17、上N其邻位对为 定位的作用,3.1.1 结构与物性,物理性质,氮原子的电负性较大,使吡啶有较大极性,其偶极距数值较大.,=2.20D =1.17D,吡啶能与水以任意比例混溶,又能溶解大多数极性或非极性 有机化合物,甚至许多无机盐类,是一个良好的溶剂。,碱性,吡啶N是sp2杂化，孤电子对不参与共轭，可以与质子 结合或给出电子，显弱碱性。利用它的碱性，可从混 合物中分离吡啶类化合物，在化学反应中还可用作催 化剂和除酸剂。,3.1.2 合成方法,副产物多,历程：,两分子-羰基化合物与一分子醛，在通氨气的条件下反应，生成对称取代的吡啶化合物的反应成为Hantzsch法。,三次脱水的过程,3.1.3 化

18、学反应,吡啶环上氮原子为吸电子基，故吡啶环属于缺电子的芳杂环，而且由于氮原子上有未参与杂化的孤对电子，所以吡啶上的N原子比环上更容易进行亲电取代反应。与苯环上NO2的定位规则类似，其环上的亲电取代反应很不活泼，反应条件要求很高，不起傅-克烷基化和酰基化反应。亲电取代 反应主要在-位上。,-位取代,由吡啶的共振式分析:,结论: 1. 环上带正电, 不利于亲电取代 2. 位的正电荷密相对较低。,原因:,由取代反应的中间体稳定性分析,取代在位,取代在 b 位,中间体较为稳定,取代在 位,实验事实：钝化和取代,其它反应现象,环上有给电子基时反应相对较易进行,置换氢的亲核取代反应,置换易离去基团的亲核取

19、代反应,由于吡啶的性质与苯胺类似，其不易被氧化开环，其氧化反应主要发生在侧链和N原子上。,氧化在侧链上,氧化在N原子上,N-氧化吡啶的性质： 吡啶被氧化后O负的供电性，使吡啶环比吡啶易与亲电试剂和亲核试剂发生反应，但是反应的位置为，位。,(a) 与亲电试剂的亲电取代,(b) 与亲核试剂的亲核加成,为什么N-氧化吡啶既有亲电性又有亲核性,(a) 由共振结构分析（有两种形式的共振式）,有苯氧基负离子特点，环上的 2, 4, 6 三个位置负电荷密度较大,保留吡啶的特点，氧负离子使环上的正电荷密度增大,(b) 由反应过程分析（中间体的稳定性分析）,亲电取代及进一步的反应过程,对比：吡啶的直接亲电取代,

20、不稳定,3.1.4 天然存在的吡啶衍生物,烟碱,槟榔碱 毒芹碱 石榴皮碱 烟碱,arecoline coniine pelletierine nicotine,3.2 喹啉和异喹啉,喹啉和异喹啉：,苯并b吡啶 苯并c吡啶,喹啉在常温时是无色油状液体，有类似吡啶的恶臭， 沸点238，异喹啉为低熔点的固体，气温类似于 苯甲醛，熔点26，沸点243。,物理性质：,结构： *杂环部分性质象吡啶(碱性和亲和性、亲电取代、 亲核取代、氧化反应、还原反应、支链上的反应) *碳环部分性质象萘(亲电取代及其取代定位作用),碱性强弱：喹啉吡啶异喹啉,3.2.1结构与物理性质,3.2.2.1喹啉的合成方法,类似物：,类似物：,2,4-二取代喹啉,不同催化剂条件下生成的产物结构不同,