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1、1,主要讲述内容,应激反应的基本表现 应激损伤与应激相关疾病 防治应激相关疾病的病理生理基础,第十章 应激（stress）,2,应激概述(1),一、概念 机体在各种因素刺激下出现的非特异性全身反应 二、应激原（stressor） 分为三大类:外环境因素 内环境因素 心理社会因素,第一节 概述,3,特性(1) 普遍性与非特异性,为主的神经内分泌改变及一系列功能代谢的改变,躯体:过热过冷手术创伤等 心理:紧张恐惧悲伤等,蓝斑-交感-肾上腺髓质系统 下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统,非特异性,普遍性,应激概述(2),4,特性(2) 防御性与损伤性并存，并可相互转化 防御性:是机体适应变化,保护自身的重要
2、组成 部分,可提高机体的准备状态,有利于机 体的fight or flight 损伤性:过强or持续时间过长的应激原对机体 有害,可导致应激性疾病,应激概述(2),5,特性(3) 应激原需要有一定的强度与时间 一种因素要成为应激原,必须要有一定的强度和时间,但各人的强度和时间可以有明显的不同。,应激概述(2),考试是否会引起应激？,6,第二节 应激反应的基本表现,应激的神经内分泌反应 应激的细胞体液反应 应激时机体的功能代谢变化,7,一、神经内分泌反应,蓝斑-交感-肾上腺髓质系统 下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统,8,蓝斑交感肾上腺髓质系统 基本组成单元 去甲肾上腺素能神经元及交感肾上腺髓质系统
3、上行 与杏仁核、海马、边缘系统联系 蓝斑 下行 至脊髓侧角 中枢效应 引起兴奋、警觉，甚至紧张、焦虑的情绪反应； 启动HPA轴的兴奋。,9,交感-肾上腺髓质系统,共同组成交感肾上腺髓质系统,交感神经兴奋,节前纤维末梢释放乙酰胆碱,嗜铬细胞上的N型受体,释放肾上腺素 去甲肾上腺素,机制1,交感神经系统,与,肾上腺髓质,应激时：交感肾上腺髓质系统兴奋,外周效应,10,交感-肾上腺髓质系统在应激时改变的意义,11,下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统,机制1,刺激,下丘脑,CRH,腺垂体,ACTH,肾上腺皮质,糖皮质激素,(-) 长反馈,(-) 短反馈,正常时系统的调节,12,下丘脑垂体肾上腺皮质激素系
4、统（HPA） 基本组成单元 下丘脑的室旁核（PVN）、腺垂体、肾上腺皮质 PVN 上行 与杏仁核、海马、边缘系统联系 下行 通过与腺垂体和肾上腺皮质联系 基本效应 中枢效应 CRH ACTH GC 调节应激时的情绪行为反应 促进蓝斑-去甲肾上腺素能神经元的活性 促进内啡肽的释放,13,-内啡肽,POMC(前阿黑皮质素原),ACTH,-趋脂素,腺垂体,-趋脂素,-内啡肽,血液,-内啡肽的增加常和ACTH平行,受下丘脑调控 意义:调控应激强度，避免过强应激对机体的损害； 抑制交感-肾上腺髓质系统的活性； 抑制ACTH和糖皮质激素的分泌； 应激镇痛:使痛阈升高。,14,正常:25-37mg 应激(外
5、科手术):100mg 应激时GC分泌增加的机制：,传入神经,大脑皮层及边缘系统,N信号,下丘脑促垂体区,应激刺激,腺垂体,（-）应激时减弱,（-）应激时减弱,外周效应-GC,CRH垂体门脉,ACTH释放,肾上腺皮质分泌皮质醇,15,GC分泌增加的意义(外周效应）:,促进糖原分解肌肉蛋白质分解脂肪分解，加强糖异生，以糖代谢为中心,保证葡萄糖对重要器官(心脑)的供应,增强血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性,抑制许多化学介质炎性因子的生成释放和激活,如前列腺素白三烯血栓素,对物质代谢的影响,对循环系统的影响,抗炎、抗过敏,16,不利影响（慢性应激）：,过度抑制免疫炎症反应 生长发育迟缓 抑制GnRH、 L
6、H的分泌 抑制TRH、 TSH分泌 血脂升高，血糖升高,17,其他激素 胰高血糖素和胰岛素,胰岛素非依赖组织(脑骨髓N)获得充分葡萄糖,原因:交感神经系统兴奋,胰高血糖素 正常:15-90pg/ml 应激(烧伤病人):300pg/ml 胰岛素 变化不一,受体刺激胰导细胞细胞,胰高血糖素血糖,儿茶酚胺,受体,胰岛素分泌,胰岛素/胰高血糖素,血糖,意义:,血糖,胰岛素依赖组织对胰岛素敏感性,对葡萄糖利用,18,应激时的神经内分泌反应,19,二、细胞体液反应,热休克蛋白(HSP) 急性期反应蛋白(AP),20,Heat-Shock Protein HSP,定义:指热应激或其他应激时细胞新合成或合成增
7、 加的一组蛋白质,又称为应激蛋白。主要在细 胞内发挥功能，属非分泌型蛋白质。 基本组成：同类型的HSP的基因序列有高度的同 源性。,21,各类型热休克蛋白 名称 分子量 细胞内定位 可能的功能 HSP110 110000 胞浆/核 热耐受 HSP90家族 90000 HSP90 胞浆 与类固醇激素R结合,维持其 无 活性状态，帮助其转运 Grp94 内质网 帮助分泌蛋白质的折叠 HSP70家族 70000 HSC70 胞浆 帮助新生蛋白质的成熟和移位 Grp78 内质网 帮助新生蛋白质的成熟 Grp75 线粒体 帮助新生蛋白质的移位 HSP60 60000 线粒体 帮助新生蛋白质的折叠 低分子
8、HSP 20000-30000 胞浆/核 细胞骨架机动蛋白的调节者 HSP10 10000 线粒体 HSP60的辅因子 泛素 8000 胞浆/核 辅助蛋白质的非溶酶体降解,22,帮助新生蛋白正确折叠、移位； 促使受损蛋白的修复、移除、降解； 增强机体对多种应激原的耐受性。,功能:,HSP,“分子伴娘”:是细胞内一类能介导其它蛋白正确装配, 其本身却不具功能的最终装配产物的组 成成分。,23,N端具有ATP酶活性的高度保守序列 C端为一相对可变的基质识别序列，与蛋白质的疏 水结构区相结合。,诱导和调节,正常,HSF,HSP,应激,HSF,HSF,HSF,HSE,当应激原引起蛋白质结构损伤时,HS
9、F:热休克因子; HSE:热休克元件,DNA,HSP合成,24,Acute Phase Protein AP,定义 应激时,由于感染炎症或组织损伤等原因可使血浆中某些蛋白质浓度发生变化,这些蛋白质称为AP。（属于非特异性防御反应)。 增加：纤维蛋白原、1-蛋白酶抑制剂、1-抗糜蛋白酶 结合株蛋白、 CRP、1-酸性糖蛋白 减少： 白蛋白、前白蛋白、补体C3、铜蓝蛋白。,25,来源：主要由肝细胞合成，单核吞噬细胞、成纤维细 胞也可合成。,机体对外界刺激的反应时相： 急性反应时相：AP的浓度迅速升高为特征之一，是机 体启动迅速的防御机制 迟缓相（免疫时相）：特征为免疫球蛋白的大量生成,共同构成机体
10、对外界的保护性系统,26,AP的生物学功能： 抑制蛋白酶:可避免蛋白酶对组织的过度损伤 清除异物和坏死组织: C反应蛋白 与细胞壁结合,抗体样调理作用 激活补体经典途径 促进吞噬细胞功能 抑制血小板磷脂酶，减少其炎症介质的释放 抗感染、抗损伤：CRP、补体 结合、运输功能,27,三、应激时机体的功能代谢变化,代谢变化,高代谢率糖原分解肌肉蛋白质分解脂肪分解,糖异生增加,28,血浆游离脂肪酸和酮体,蛋白质分解糖异生作用,葡萄糖利用,糖 原 分解,脂肪分解 糖异生,负氮平衡,应激性高血糖应激性糖尿,代谢率 能量消耗,应激原,垂体肾上腺皮质激素分泌,交感神经兴奋儿茶酚胺,图1. 应激时糖、脂肪和蛋白
11、质代谢的主要变化,29,三、应激时机体的系统功能变化 中枢神经系统 与应激相关的CNS部位：边缘系统的皮层、杏仁核、海 马、下丘脑、蓝斑 神经传导、神经递质、神经内分泌的变化 蓝斑区：NE神经元激活,酪氨酸羟化酶活性升高,机体出现紧 张、专注程度升高，过度焦虑、害怕、愤怒。 HPA轴：适度兴奋有助于维持良好的认知学习能力和良好情 绪； 过度兴奋或不足可出现抑郁、厌食、自杀倾向。,30,免疫系统 神经内分泌变化对免疫系统有调控作用，而免疫系统也对神经内分泌系统具有反向调节和影响。 神经内分泌变化对免疫系统的作用：,31,神经内分泌对免疫的调控效应 因子 基本作用 具体效应 糖皮质激素 抑制 抗体
12、，细胞因子的生成，NK细胞活性 儿茶酚胺 抑制 淋巴细胞增殖 -内啡肽 增强/抑制 抗体生成，巨噬细胞，T细胞的活性 加压素 增强 T细胞增殖 ACTH 增强/抑制 抗体，细胞因子生成，NK，巨噬细胞活性 CH 增强 抗体生成，巨噬细胞激活 男性素 增强 淋巴细胞转化 雌激素 增强 淋巴细胞转化 CRH 增强 细胞因子生成,32,免疫系统 神经内分泌变化对免疫系统的作用： 急性应激：外周血吞噬细胞数目增多，活性增强，C、CRP 等非特异性抗感染的急性期蛋白升高。 慢性应激：免疫功能抑制。 免疫系统对神经内分泌的调控： 病原微生物、抗原等刺激 免疫系统激活 抗体、细胞因子、神经内分泌激素,33,
13、免疫细胞产生的神经-内分泌激素 免疫细胞 生成的激素 T- cell ACTH，内啡肽，TSH，GH，催乳素，IGF-1 B - cell ACTH，内啡肽，GH， IGF-1 巨噬细胞 ACTH，内啡肽，GH， IGF-1，P物质 脾细胞 LH，FSH，CRH 胸腺细胞 CRH，LHRH，AVP，催产素,细胞因子的内分泌作用：,34,心血管系统 HR CO BP 血流重分布 保证心、脑、骨骼肌的血液供应情绪心理应激，特别是持续的负性情绪因素可促进高血 压、冠心病的发生。 机制： 交感肾（+） 持续小动脉收缩 BP CRH 促进交感N的活性 GC持续 血胆固醇 GC 血管平滑肌C内钠水潴留 使
14、平滑肌C对生压素更敏感 情绪心理应激 激活高血压的遗传易感因素,35,消化系统 慢性应激 食欲减退 诱发神经厌食症 与CRH的分泌增加有关 部分病人会出现进食增加，成为某些肥胖症的诱因可能 与应激时内啡肽、单胺类介质在下丘脑水平升高有关 不同的应激原或同样的应激原作用于不同的机体，应 激的反应形式有重要的区别和差异。 应激时交感肾上腺髓质系统强烈兴奋 应激性溃疡 儿童在情绪紧张时可出现胃部明显不适 心理性应激 溃疡性结肠炎,36,血液系统 急性应激 WBC、 核左移、血小板、粘附力、纤维蛋白原、 、纤溶酶、AT- 非特异性抗感染能力和凝血能力增强 促进血栓、DIC的形成 慢性应激 贫血 类似缺
15、铁性贫血（单核吞噬细胞系统对RBC的破坏加速有关）,37,泌尿系统 CA 肾血流 GFR 尿量 比重 水钠排泄 RAAS兴奋 ADH GnRH分泌的规律性被扰乱 月经紊乱、闭经,38,第三节 应激损伤与应激相关疾病,几个名词,应激性疾病,应激相关疾病,应激起主要致病作用的疾病，如应激性溃疡,应激作为其发生发展的重要原因或诱因的疾病，如原发性高血压、冠心病等,39,分期:分三期 警觉期 抵抗期 衰竭期,全身适应综合征(GAS),定义:非特异的应激反应所导致的各种各样的机体损害和疾病。 selye将其称为全身适应综合征。,40,GAS分期(1),警觉期: 防御阶段,以交感-肾上腺髓质系统的兴奋为主
16、,伴有肾上腺皮质激素的增多,有利于机体的fight or flight,41,抵抗期:,抵抗适应阶段,以肾上腺皮质激素分泌为主,以交感-肾上腺髓质系统兴奋为主的反应逐渐消退， (应尽量缩短,去除应激原),GAS分期(2),42,衰竭期: 肾上腺皮质激素持续升高,机体内环境明显失衡,可出现应激相关疾病,导致休克死亡等,GAS分期(3),43,应激性溃疡,由烧伤引起的十二指肠溃疡称为Curling溃疡,定义,各类重伤(包括手术)重病和其他应激情况,胃十二指肠粘膜的急性病变少数溃疡可较深或穿孔,主要表现: 胃十二指肠粘膜的糜烂浅溃疡渗血等,44,发生机制,应激性溃疡,原因： 缺血不能产生足量的HCO3- 胃粘膜屏障破坏 缺血弥散至粘膜内的H+不能被中和或带走,其它:胆汁返流、酸中毒、PGE2合成,胃、十二指肠粘膜缺血（基本条件）,胃腔内H+向粘膜内的逆向弥散（必要条件）,45,防治应激相关疾病的病理生理基础,去除应激原 避免产生新的应激 恰当的心理治疗、护理 及时识别、治疗应激性损伤,