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1、一个异硫脲催化的迈克尔加内酰胺化作用其次是硫化物氧化消除/ N到O转移序列的2,3 -取代的吡啶形成2,3,5-and 6-tosylates（苯硫基）乙酸和-不饱和脂肪，描述。掺入的宝贵2-sulfonate组允许衍生一系列的二-，三-，和四取代的吡啶。 吡啶主题是一种构成许多生物活性分子的核心的杂环序列，广泛存在于农药和药品。由于这些分子的广泛的合成和药物应用。因此人们做出了许多的努力，指向它们的合成。尽管取得了这些进展，从易得的原料催化制备不同高度官能化的吡啶在合成领域仍然是一个重点。 继开创性的亲核催化羟醛缩合剂（NCAL）工作由罗莫和他的同事利用羧酸及铵烯醇化物的生成，我们以前使用的
2、异硫脲催化迈克尔加成内酯/内酰胺化的芳基乙酸缺电子的迈克尔受体与酸。这一战略是通过迈克尔加内酰胺化/硫酚消除/ 或N - o-sulfonyl转移级联序列用来产生2,4,6-取代的吡啶（苯硫基）乙酸（方案1a）。扩展这种方法超越2,4,6-substituted吡啶，烷基2【芳（对甲苯磺酰亚胺）甲基丙烯酸酯被确定为潜在迈克尔受体进攻2,3,6-三取代吡啶而确定。此外，虽然在这种方法中，-二取代乙酸是典型的顽拗性，我们设想在迈克尔受体中一个-取代物的缺失取代基可以方便使用和提供方法合成2,3,5,6-取代的功能化的吡啶（方案1b）。 研究这条路线的来合成不同功能化的吡啶，制备一系列烷基2【芳（对
3、甲苯磺酰亚胺）甲基丙烯酸酯。模型研究治疗（苯硫基）乙酸1与三甲基乙酰氯在原位处制备出相应的混合酸酐，其在治疗dhpb（3,4-dihydro-2h嘧啶并 2,1-b苯并噻唑）2（20摩尔%）和过量的N,N-二异丙基乙基胺在室温下与酮亚胺3发生迈克尔加成内酰胺化反应一个小时后生成4，产率为百分之70（方案70% 2）。在我们以前的研究中没有观察到，这个反应过程或在升高的温度下或在过量Et3N存在下都没有观察到硫酚消除。在一个相关的系统，这些观察结果是一致与多诺霍等人。因此，设想一个硫化物氧化消除和热辅助N - o-sulfonyl转移可以用来产生所需的吡啶。令人高兴的是，与间氯过苯甲酸的dihy
4、dropyridinone 4氧化（1.1当量）和CH2Cl2过量Na2CO3 0C给现场所需的亚砜，在升温至RT，接受消除亚砜给吡啶酮5（方案2）。最后，加热吡啶酮5在THF中C 1 H 80促进了全N - o-sulfonyl转移，提供吡啶6 88%产量（62%三步）。企图“一锅法”迈克尔加内酰胺化反应，原位氧化消除，和N - o-sulfonyl传递给一个复杂的混合物dihydropyridinone硫化物的相应，砜，和所需的吡啶表明中间隔离dihydropyridinone 4是实现选择性吡啶在高产量的形成。 与官能化的吡啶类建立一个有效的三阶段序列，这种方法的适用范围进行了评价 首先
5、，对2,3 -取代的吡啶6-tosylates进行合成的（苯硫基）乙酸和一系列的烷基芳基2 （tosylimino）甲基丙烯酸酯（表1）。通常，迈克尔加内酰胺化步骤进行良好的分离产率（6268%）与随后的氧化，消除和N -o-sulfonyl转移步骤的进展具有优良的产率（8893%超过两步骤）。该方法对中性电子的芳基取代基，8和10为吡啶的良好收益（62%和56%以上的三个步骤，分别）。卤代芳烃也接受与吡啶12形成以良好的收率（产率56%），而杂芳基也可以被集成在吡啶的良好收益（62%和56%以上的三个步骤，分别）。卤代芳烃也接受与吡啶12形成以良好的收率（产率56%），而杂芳基也可以被集成在
6、吡啶收率高（收率59%）。苄酯的取代基也可以使用，给吡啶的收率为45%. 的使用，二取代（苯硫基）在这种方法中乙酸生成吡啶6-tosylates 2,3,5-substituted在接下来的调查（表2）。令人高兴的是，（苯硫基）苯乙酸的耐受性良好，反应的酮亚胺3下以前优化的条件下提供优良的转换17为中间dihydropyridinone（收率69%）1小时后在RT。随后的氧化和N - o-sulfonyl消除转移顺利，给吡啶18产率63%以上三个步骤。（苯硫基）苯基乙酸然后用该协议的一系列烷基芳基2 （tosylimino）甲基含有各种芳香族取代基丙烯酸酯。高度取代的吡啶20，26，28，30
7、，和34与富电子，卤素（氯制和），或杂芳族取代基都形成了良好的产率（4472%）在三协议。3-tolyl 3,5-xylyl的，净化，和萘取代的中间体21，23，31 dihydropyridinones，困难导致的80%纯度转入氧化消除/ N - O -磺酰基转移步骤的粗混合物，给吡啶22，24，和32的总体略有减少，收益率（56%，44% 55%，产量，分别）与以前相比examples.15替代-芳基（苯硫基）乙酸也是这种方法的耐受性，给予相应的吡啶类化合物36和38（分别为64%和45%的产量，）。酯取代基也各不相同，给吡啶40在3 -位苄酯以良好的收率（产率58%）。令人失望的是，使用
8、2 -（苯硫基）丙酸和3-甲基-2 -（苯硫基）-丁酸没有给转换到所需的dihydropyridinones。这个过程中的一个重要特征是磺酰基亚胺组分来自综合有用的对甲苯磺酸功能处理产品中的掺入。显示此功能允许一个广泛的高度取代的吡啶支架选择衍生的快速装配进行（方案3）。protodetosylation钯催化的Heck偶联，16，17，6和18的芳族亲核与吡啶反应得到相应的产品41 substitution1846产率很高，展示简洁的路线- 3 -，-，-和3 2,3,5,6-substituted，吡啶.反应机理被认为是通过混合酸酐47在碱的存在下所需的羧酸和特戊酰氯初步形成，随着dhpb
9、 2生成相应的酰基异硫脲离子48后续反应（图1）。去质子化产生中间铵烯醇49，进行迈克尔加烷基2 - 芳（tosylimino）-甲基丙烯酸酯50，其次是内酰胺化反应，生成相应的51和再生dhpb dihydropyridinone。结果与间氯过苯甲酸氧化处理本产品为相应的亚砜52，容易消除提供吡啶酮53。最后，热促进分子内的N - o-sulfonyl迁移能提供所需的功能化吡啶54（图1）。总之，我们已经证明了一种路线高度官能化的吡啶从（苯硫基）乙酸和一系列的烷基芳基2 （tosylimino）甲基丙烯酸酯。这个过程通过一个异硫脲催化的迈克尔加内酰胺化得到dihydropyridinone。随后的亚砜和N -消除o-sulfonyl转移提供所需产品，其中吡啶磺酰基团转变为一个综合的有价值的功能处理。功能化这一组允许访问各种不同的新的3 - 3 -，-，-，或2,3,5,6-substituted吡啶。目前的研究从这个实验室是为了开发新的应用在催化isothioureas下载翻译结果1.2.3.