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1、江苏师范大学科文学院 10制药 108318107 刘丽通过钯催化C-H并进一步转化为一个吲唑骨干来直接获得酰化的偶氮苯摘要 通过钯催化简单的芳香族偶氮化合物中的C-H使偶氮苯在2位很容易被酰化成醛并且产率良好。生成的酰化偶氮苯能有效地转化成相应的吲唑衍生物并获得一定产率。 正文在过去的几十年中，出现了过渡金属催化的 C-H键大大缩短了C-C 和C-杂原子键结构的活化途径，这导致更高效的科学报告所需要的物质。C-H活化的一个突出特点是不需要化学计量的有机金属试剂，并且已广泛应用于有机合成。毫无疑问C-H在催化活化及后来的官能化中已取得了重大进展。一般而言大部分先进的方法是对选择性的C-H的活化
2、往往涉及使用含有杂原子的基质作为引导团和直接氧化到特定的C-H键分子内。因此，适当结合的过渡金属和引导团是实现C-H活化和进一步转化的关键。从近期活化和官能化C-H，各种引导基团，如吡啶、酰胺、肟类、醇、胺、羧酸、酯、醛、酮、腈和三氮烯类，已经形成活化和官能化的邻选择性C-H。据我们所知，一个含有N，N双键的偶氮基团作为一个定位基团在活化过程中很少被研究。芳香族偶氮化合物的光致变色性能，它被广泛用作表面改性的材料，聚合物，分子机器，和蛋白质的探针的光触发开关被广泛地研究。此外，偶氮苯也频频出现在食品添加剂，工业染料和非线性光学器件中。到目前为止，许多方法已被用于偶氮苯及其衍生物的合成，如重氮盐
3、与芳香族化合物的偶联，通过还原剂的还原硝基化合物，过渡金属催化的芳基胺的有氧氧化脱氢，等。然而上述方法通常底物范围狭窄而且副产物复杂。尤其值得注意的是，合成的空间位阻的邻位取代的偶氮化合物和进一步转换常常被忽略。为了弥补这一缺陷，过渡金属催化的C-H功能化方法，单步转换，操作简单，是非常可取的。众所周知，吲唑通常具有的苯并五元杂环，其独特的生物活性在药物化学领域，已被广泛研究。我们的利益追求在C-H活化，在此，我们首先提出了一种新颖的方法通过钯催化酰化偶氮苯醛通过偶氮导向C-H活化酰化偶氮苯。重要的是要注意，所获得的酰化偶氮苯可以很容易地被转换成相应的吲唑，通过分子内还原环化过程中可以得到几乎
4、定量的产率。我们的最初的研究主要集中在偶氮苯的模型反应（1a）和苯甲醛（2a）。一个PD源和氧化剂的优化总结在表1。考虑到1a的稳定性，新鲜蒸馏1,2-二氯乙烷（DCE）和干叔丁基过氧化氢（TBHP）是必要的模型反应。我们发现，偶氮苯的组合（1a，1.0当量）与苯甲醛（2a，1.1当量），叔丁基过氧化氢（2当量），和Pd（PPh3）2Cl2（5.0mol%）在DCE在8012h后产生的酰化产物3a 26%产量（表1，进入1）。然而,Pd（PPh3）4不在模型反应的工作（表1，进入2）。当氯化钯作为催化剂在反应收率为42%，3a（表1，进入3）。同时，还进行酰化反应在钯的存在可比产量和效率（CH
5、3CN）2Cl2（表1，进入4 vs 3）。正如预期的那样，Pd（ococf3）2给了3a 69%产量（表1，进入5）。令人欣慰的是，Pd（OAc）2表现出优异的活性测试的PD源之间（表1，进入6）。模型中的反应的一些商业上可用的氧化剂进一步探索表明，干燥的TBHP优于其他，如表1显示。当TBHP（70% H2O）进行分离，3a 56%产量（表1，进入7）。它是可能的，现有的水可能是负责偶氮苯的部分分解，导致产量低，3a。 其他的氧化剂，如R，R-二甲基苄基过氧化氢（DBHP），二 - 叔 - 丁基过氧化物（DTBP），过氧化二异丙苯（DCP），2,3 - 二氯-2,6 - 二氰基苯醌（DDQ
6、），叔丁基过苯甲酸酯（TBPB），生成所需的产品3a 23-66 %产量（表1，条目8-12）。值得一提的是，无机氧化剂（NH4）2S2O8是无效的反应（表1，进入13）。此外，溶剂也起到了重要的作用，结果表明，DCE是模型反应测试的溶剂中最好的反应介质（见表S1，支持信息）。 基于优化的反应条件下，氧化偶氮苯酰化的范围进行了检查。从反应式1中可以看出，与各种醛的偶氮苯的反应可以顺利地进行，以良好的收率生成所需的酰化产物。轴承的苯环上取代基的芳香醛广泛进行了调查。结果表明，两个电子和吸电子基团的酰化反应中的耐受性。具有给电子性基团，如MeO和Me中，对位取代的苯甲醛，用偶氮苯反应顺利，得到相应
7、的酰化产物3b和3c的产率分别为71和77。同时，除了F例外，吸电子基团如Cl，Br，CN，和NO2的反应也与偶氮苯和生成的3D，3E，3G，和3H在80-85%的产量。当1,10 - 二苯基 -4 - 甲醛和 1萘甲醛被用来对偶氮苯耦合，3i和3J收益率分别为82和86%。轻微的空间位阻效应观察时，1，3取代苯甲醛和邻取代苯甲醛（2l和2m vs 2c,2n vs 2e,以及2o vs 2f）作为偶联试剂反应的偶氮苯，和产品的3k-o收率低。同样地，包括二取代苯甲醛4 - 氯-3 - 硝基苯甲醛（2p）的3,5 - 二甲氧基苯甲醛（2Q），和2 - 氯-6 - 氟 - （2R）顺利地得到酰化
8、产物的3p，3q，和3r的产量分别为，74，82和41 。当偶氮苯采用糠醛（2S）目前的反应条件下，3S分离产率66。令人欣慰的是，脂肪族醛，例如环己醛和正丁醛，反应也与偶氮苯生成相应的产品，3T和3U59 和64的产量。为了扩大偶氮苯的范围，三个有代表性的4,4- 二取代偶氮苯，4,4-dimethoxyazobenzene的（1b）中，4,4-dimethylazobenzene的（1C），和4,4- dichloroazobenzene的（1D）进行了调查。它被发现很干净的1b，1c和1d与苯甲醛的氧化酰化反应，得到相应的3v，3w和3x的产率分别81，83，和76。用手里得到的酰化的偶
9、氮苯（3a-x），其进一步转化成重要的物质是理想的。记住具有独特的生物活性吲唑，我们试图构建以酰化偶氮苯为骨干的吲唑为原料。我们高兴的是，他们中的大多数（3a-q和3s-x）可以通过Zn/NH4Cl/MeOH还原系统在室温和5 min内被有效地转化为吲唑（4a-q和4s-x）几乎有一定量的产率（方案2中列出的结果）。应当指出，虽然在苯环上的硝基影响显着的转变，4h和4p优良的产率也得到在该混合溶剂中的甲醇/ DCM（3:1）一起的NO2还原成NH 2。然而，更多的空间位阻的酰化偶氮苯3r不能被转化为相应的产品4r。与确认的吲唑衍生物的合成方法相比，这种变换更有效和更经济。在方案3中提出了钯催化
10、的C-H官能团的一个可能的机制。最初，我是通过螯合的C-H键活化的偶氮苯产生一个五元环钯中间体。事实上，通过一个协调小组，帮助指导后续的过渡金属的C-H键插入的使用得到了类似的metalocycle。与此相反，苯甲醛与TBHP反应生成苯甲酰自由基，这一反应中间我实现氧化钯（II）二聚体的钯（）或钯（IV）II。最后，Pd（II）的物种通过II的还原消除再生，与酰化产物的释放。在自由基清除剂的存在下，TEMPO（2,2,6,6-四甲基 - 哌啶基-1 - 氧基）达到1.0当量，观察到没有酰化产物。总之，我们已经开发了一种新的和简单的钯催化酰化偶氮苯方案，通过偶氮导向的C-H键的活化过程，并用TBHP作为氧化剂的芳族偶氮化合物和醛酰化偶氮苯的合成。在大多数情况下，得到的酰化的偶氮苯可以通过Zn/NH4Cl/MeOH的减少在室温和5 min内有效地转化为相应的吲唑，并有一定量的产率。光致变色性质，范围，和偶氮苯衍生物的合成应用的进一步调查还在进行中。