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1、降血脂药物的研究进展摘要：以胆固醇和甘油三酯水平过高或伴有血清高密度脂蛋白胆固醇水平过低为特征的高脂血症是引起动脉硬化进而导致冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因，因而开发有效的降血脂药物已成为全球关注的课题。本文从抑制胆固醇的吸收、体内合成及促进胆固醇与甘油三酯的体内代谢的角度出发，介绍了近年来化学合成和天然来源的降血脂药物。关键词：降血脂药物；他汀类药物；贝特类药物；降血脂中草药中图分类号： 文献标识码：A 文章编号：1001-0971（2004）全球每年有12001600万人死于心血管病和脑中风，高脂血症引起的动脉粥样硬化是造成冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因。2002年，降血脂药物
2、阿托伐他汀（商品名 lipitor）以近80亿美元的年销售额列为当年世界最畅销药榜首。因此，研究和发展新型降血脂药物具有重大的社会效益和经济效益。高脂血症主要是指血清总胆固醇(TC)或甘油三酯（TG）水平过高和（或）血清高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)水平过低。胆固醇水平异常是心脑血管疾病发生及死亡的主要原因，积极治疗可挽救生命。已有多项临床试验表明，即使未有明确冠心病（CHD）指征的病人，降低胆固醇水平亦有助于减少心脑血管疾病的发生；近年来，国内外一些研究指出TG也可能是一独立的高脂血症危险因子1，鉴于此，美国国立卫生研究院心肺血液研究所(NHLBI)关于成人治疗专门小组（ATP）报告中将
3、血清TG正常水平由小于2000mgL-1调整为小于1500mgL-1。降血脂药物又称血脂调节药，指一类可以调整脂质代谢的药物，能够降低过高的血清TC或TG和(或)升高过低的血清HDL-C以改善血脂状况。降血脂药物按功效可分为主要降TC兼降TG和主要降TG兼降TC二大类，也有少数药物选择性地降低TC或TG；按来源及化学结构特点，可将降血脂药物分为微生物来源（生物类）、合成或半合成来源（化学类）及具有降血脂作用的中草药类。由于化学与生物类降脂药关系密切，如羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂最初是从霉菌培养液中提取制得，因此可同归于化学类降血脂药物；虽然有一些中草药降血脂的作用机制与化
4、学药类相同，但大部分具有降血脂功效的中草药的有效成分或作用机制不清楚。1 化学类降血脂药物胆固醇与TG水平过高是高脂血症引起动脉粥样硬化的主要原因。胆固醇来源于食物及体内生化合成，后者占全部胆固醇来源的70%80%。据此，降TC药按照疗效及机制可分为阻止胆固醇吸收（包括重吸收）、抑制体内过多的胆固醇合成及促进胆固醇代谢等三类药物，这些药物使TC降低的同时反馈刺激细胞膜上低密度脂蛋白(LDL)受体表达及增强受体活性以加速LDL分解。而高水平的LDL-C一直被视为CHD的独立危险因子，当LDL-C水平大于或等于1600 mgL-1 时，LDL-C更被美国国家胆固醇教育计划（NCEP）的APT ,及
5、视为CHD的高危因素。血浆中的TG主要源于乳糜微粒(CM)及极低密度脂蛋白(VLDL)，TG在两者中的含量分别达90%95%及60%65%。因此,血浆TG浓度升高实际上是反映了CM和(或)VLDL浓度升高，降低TG可有效改善血脂状况。大部分降TG药物主要降TG兼降TC。HDL是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白,是冠心病的保护因子。流行病学调查表明, HDL-C小于350mgL-1时的冠心病危险性为HDL-C大于650mgL-1时的8倍，HDL-C每增加10mgL-1患冠心病的危险性则下降2%-3%。此外，抗氧化剂可对抗自由基对LDL进行的氧化修饰而抑制动脉粥样硬化的形成和发展；二十碳五烯酸（EP
6、A）和二十二碳六烯酸（DHA）等长链多不饱和脂肪酸（PUFA）改变体内脂肪酸代谢，可使血浆TG及VLDL明显下降，同时降低TC和LDL-C，并略微升高HDL。降血脂药物的作用机制可能是上述其中的一种，也可能同一药物有多种降血脂机制，也有一些药物作用机制不清楚。1.1 阻止胆固醇吸收的药物这类药物主要是树脂类胆酸螯合剂，其共同的降血脂机制是阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收、促进胆酸或胆固醇随粪便排出，促进胆固醇的降解。因此，该类药对家族性高脂血症(FH)及任何类型的高TG血症无效，对TC和TG都升高的混合型高脂血症，须与其他类型的降血脂药物合用才能奏效。对妊娠高血脂患者，树脂类药物是惟一安全的降脂药物
7、。临床应用较多的为阴离子碱性树脂，如考来烯胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)和地维烯胺(divistyramine)。由于此类药物的胃肠道反应及使用不便，故临床应用较少。Genzyme公司2000年9月在美国上市的colesevelam（商品名WelChol）是一类新的胆酸螯合剂，目前该药已向欧盟申请上市用于治疗原发性高胆固醇血症。不能耐受他汀类药物的病人可以单独使用colesevelam或与小剂量的他汀类药物合用，colesevelam与他汀类药物合用已获FDA批准。在多中心期临床试验中，colesevelam降LDL-C作用呈剂量依赖性相关：每日2.4，3
8、.0，3.8和4.5g的colesevelam降LDL-C水平分别为9%，12%，16%和20%，且每日一次3.8g与每日三次1.9g的疗效相当。3.8g的colesevelam与10mg的辛伐他汀合用降LDL-C达42%,而相同剂量的colesevelam和辛伐他汀仅分别降低16%及26%,此外，colesevelam具有一定的升高HDL-C作用。colesevelam的显著优点是不分布全身，因此无其他类降脂药常见的全身副作用，虽有实验表明它能轻微升高TG水平，但与安慰剂组相比，此种升高无显著性。在临床试验中，colesevelam与其他药之间的交叉反应也很小2。2002年10月，默克和先灵
9、-葆雅公司的降脂药ezetimibe（商品名 Zetia）获得FDA的批准，并于同年11月在德国首先上市。ezetimibe是第一个选择性胆固醇吸收抑制剂，它可同时干扰食物来源的胆固醇及肠肝循环中由肝脏合成的胆固醇的吸收，而对其他营养成分的吸收并不产生影响3。在美国开展的涉及892名高血脂患者的随机、双盲、安慰剂对照试验对10mg的ezetimibe进行了为期12周的考察，结果表明ezetimibe组起效快且维持时间长，平均降低LDL-C达16.9%，而对照组LDL-C升高0.4%(P0.01)，同时，ezetimibe组可显著降低TC及TG，升高HDL-C(P0.01)，而在副作用方面，两组
10、无显著差异4。早期的期临床试验研究表明，ezetimibe与他汀类药物合用安全，合用时两者的药代动力学性质都不产生改变；多项长期大型期临床试验证实，不能耐受他汀类的患者使用10mg剂量的ezetimibe是一种安全、高效的替代方案。ezetimibe与一种他汀类药物合用可减少致动脉粥样硬化的残余微粒同时，较安慰剂加他汀对照组降LDL、TG及升HDL水平的效果都有明显差异，且患者对ezetimibe与他汀类药物合用耐受性良好3，5。 1.2 抑制胆固醇合成或促进胆固醇代谢的药物从乙酰辅酶A开始，在控制合成速度的关键酶HMG-CoA还原酶及其他一些非关键酶的催化下，大约经过20多个步骤最终完成胆固
11、醇在体内的合成。然后再在乙酰胆固醇乙酰转移酶（ACAT）催化下自胆固醇3位羟基导入乙酰基生成胆固醇酯。因此，依据作用于胆固醇生物合成及代谢过程中不同的酶，可将该类降脂药分为HMG-CoA还原酶抑制剂、ACAT抑制剂及胆固醇生物合成过程中其他非关键酶抑制剂。1.2.1 HMG-CoA还原酶抑制剂HMG-CoA还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶，因此抑制该酶的活性，就能有效地减少体内胆固醇的合成，使血浆和组织细胞内的胆固醇浓度均降低进而促进胆固醇浓度依赖的LDL受体活性提高，加速LDL的分解代谢，同时减少VLDL向LDL的转化。他汀类是该酶抑制剂的代表药物，由于降血脂效果显著，它已成为降血脂的首选药
12、物，也一直是研究开发的热点，目前发现的HMG-CoA还原酶抑制剂以compactin类似物为主。在西立伐他汀（cerivastatin）由于造成横纹肌溶解（rhabdomyolysis）的严重副作用而被世界一些国家相继停用后，目前国际上常用的5种他汀类药物有洛伐他汀（lovastatin）、普伐他汀（pravastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、氟伐他汀（fluvastatin）及阿托伐他汀（atrovastatin）等。2003年2月，阿斯利康公司的新型降脂药罗伐他汀(rosuvastatin)首先在加拿大上市，该药目前仍在接受FDA的审批。被誉为“超级他汀”的罗伐他汀是目前
13、最强大的降LDL-C药，它与HMG-CoA还原酶有很强的结合力，与已有的他汀类药物相比其IC50值最小。10和80mg罗伐他汀降血脂的能力优于同剂量的阿托伐他汀6，10mg罗伐他汀降血脂的能力优于20mg普伐他汀、辛伐他汀，且罗伐他汀可同时升高HDL达812%、降低TG达1035%。罗伐他汀脂溶性差，不易透过肝外组织，疗效不受早或晚给药的影响7。日本研制的伊他伐他汀（itavastatin,NK-104,亦即pitavastatin，匹伐他汀）是另一种“超级他汀”，主要以原形代谢，尚未上市。为评价2mg伊他伐他汀的疗效及安全性，在日本开展了涉及240名为期12周的多中心、随机、双盲以10mg普
14、伐他汀对照的临床试验，试验结果表明伊他伐他汀组平均降低LDL-C和TC分别达37.6%和28.2%，而对照组仅降低18.4%和14.0%，两项指标都有显著差异(P0.05)，且伊他伐他汀组治疗后LDL-C低于1400mgL-1的患者比例达75%,而对照组仅为36%(P0.05)。此外，在降低TG、载脂蛋白B（ApoB）、ApoC及ApoC方面两者也有显著差异，而在升高HDL-C，ApoA及ApoA方面两者无显著差异8。在肝微粒体体外清除试验中，阿托伐他汀清除率约为32lmin-，约为伊他伐他汀的15倍9。罗伐他汀和伊他伐他汀都具有强大的降LDL-C作用,然而两者的分解代谢均不受细胞色素P450
15、 3A4介导，因此降低了药物间的交互作用，增强了降血脂的能力10。HMG-CoA还原酶抑制剂仍是当今研究最为活跃、最为成功的降血脂药物，在今后相当长时间内仍然是降血脂类药物研发的热点。然而鉴于西立伐他汀造成横纹肌溶解的严重副作用,新的他汀类药物的长期安全性将影响患者和医师对其的信任，也必然面临来自患者及药物管理机构更加苛刻的评价。由于现有的他汀类药物已经积累了大量的长期安全性数据，使新的他汀类药物在与现有的高效他汀类药物竞争时处于非常不利的地位，因此罗伐他汀的审批被一再推迟。1.2.2 ACAT抑制剂ACAT对胆固醇的吸收、VLDL的形成及胆固醇在动脉粥样硬化病变中的蓄积起着关键性作用。如果A
16、CAT被抑制，则有利于血浆胆固醇水平的降低，因此，ACAT被认为是降低胆固醇和防治动脉硬化药物的一个好的靶酶。从20世纪80年代后期已开始从微生物代谢产物中筛选ACAT抑制剂，其研究主要集中在日本，产生菌有青霉、烟曲霉、粘帚霉、镰孢霉等。预计于2003年上市的阿伐麦布(avasimibe)是辉瑞公司开发用于治疗早期动脉粥样硬化的ACAT抑制剂，在涉及超过1300名高血脂患者为期1年多的期临床试验中，阿伐麦布耐受性良好。辉瑞公司在其WO9716184专利中提及阿伐麦布与他汀类药物如阿托伐他汀合用以降低血浆中的胆固醇水平。目前，有关阿伐麦布临床疗效及副作用方面的报道较少。近年来，随着胆固醇代谢酶抑
17、制剂的应用及分子生物学的飞速发展，新的酶抑制剂筛选工作更加重视胆固醇生物合成的其他非关键酶及ACAT抑制剂的研究，目前该领域研究相当活跃，可望有新的降血脂药物用于临床。1.3 升HDL类药物 由于很多降血脂药物都兼有升HDL的作用，因此，此类药物主要指以升高HDL为主的降血脂药物。HDL的抗动脉粥样硬化作用可能是由于它能将周围组织包括动脉壁内的胆固醇转运到肝脏进行代谢有关。最近发现指出,HDL还具有抗LDL氧化, 修复损伤内皮细胞及稳定前列环素的活性。因此，保持较高水平的HDL可有效地改善血脂状况。最近有报道指出，胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂JJT-705可剂量依赖性地增加HDL-C浓度
18、达34%，同时它可有效改善健康个体的TC/HDL-C比值，并且副作用轻微11。2003年9月美国心脏学杂志报道了一种新的降血脂药物gemcabene, 它的作用机制目前还不清楚，低剂量时gemcabene可安全地升高低HDLC患者的HDLC水平，同时降低 LDLC及TG水平，较高剂量的gemcabene可显著降低LDLC水平12。1.4 降TG类药物1.4.1 贝特类(苯氧酸类)贝特类降脂药物是一类人工合成的过氧化物酶体增生激活受体(PPAR)的配体，能够有效地延缓动脉粥样硬化的发展进程。贝特类仍然是目前降TG的最有效的首选药物，同时，它也具有很强的升高HDL-C作用。贝特类药物通过激活PPA
19、R诱导脂蛋白酯酶表达，促进VLDL、CM、中间密度脂蛋白（IDL）等富含TG的脂蛋白颗粒中的TG水解；诱导肝脏特异性脂肪酸转运蛋白和乙酰辅酶A合成酶表达，促进肝脏摄取脂肪酸、抑制肝脏合成TG，及诱导肝细胞ApoA和ApoA基因的表达,增加HDL合成及促进胆固醇逆转运等。近年来，由于新的强效低毒贝特类药如吉非贝齐（gemfibrozil）、苯扎贝特（bezafibrate）、非诺贝特（fenofibrate）等调脂药物副作用明显减少及其新剂型的不断问世，贝特类调脂药物逐渐重新被临床重视。80年代上市的非诺贝特自90年代陆续出现了缓释、控释新剂型，其后微粉化（micronized）的非诺贝特开始上
20、市。微粉化的非诺贝特遇水快速分散，较普通制剂增加了溶出速率和生物利用度，以低剂量获得等价的血药浓度。目前，具有超级生物利用度（suprabioavailable）的非诺贝特包衣新制剂已在临床应用，非诺贝特包衣的54和160mg与微粉胶囊的67和200mg的作用分别相当，进一步降低了药物副作用及经济成本13。SkyePharma公司开发的微粒IDD-P非诺贝特新型制剂也已完成期临床试验，其生物利用度高于对照组50%。然而，目前应用的贝特类药物并非不同的PPAR特异性配体，因此，制造更加有效的PPAR亚型特异性配体或激动剂的“超贝特类药物”将具备更强的特异性，副作用将更小，临床应用指征也将更为广泛
21、，在研的此类药物有PPAR的，及激动剂14。1.4.2 烟酸类烟酸类降脂药属B族维生素，包括烟酸及其衍生物。当超过维生素作用的剂量时，烟酸类可有明显的调节血脂的作用。烟酸类降脂药是一类广谱调血脂药，对多种高脂血症有效，尤其适用于降低TG的同时升高HDL-C，且可促使LDL颗粒转化为无致动脉粥样硬化的A表现型15。此外，烟酸类还是目前最有效的降低脂蛋白(a)Lp(a)、升高HDL-C的药物。临床常用的烟酸缓释胶囊作用平缓，可降低普通制剂的副作用。1.5 降血脂药物的联合使用对于绝大多数高LDL患者而言，他汀类是一线降低LDL药物，然而，对于混合型高脂血症或对他汀类治疗无效的高LDL患者，临床推荐
22、合用降血脂药物16。尽管有文献报道他汀类与贝特类药物合用对严重或顽固性混合型高脂血症患者取得了显著的疗效，然而鉴于他汀类与贝特类降血脂药物合用时可显著增加肌病和横纹肌溶解的概率，其发生机制可能与贝特类药物降低了肝脏从门脉系统摄取他汀的能力，导致循环血中他汀类药物浓度升高，增加了药物对横纹肌的毒性作用。鉴于此，烟酸与他汀类药物合用可能是更好的选择。2002年1月于美国首次上市的nicostatin(烟酸加洛伐他汀)是Kos公司开发的一种复合降血脂产品，其不同于任何其他单一的降血脂药物，结合了他汀类药物优异的降LDL、烟酸较强的升HDL及两者都能够降低TG的双重优势，可显著改善总的脂肪状况。在对n
23、icostatin开展的涉及超过800名患者为期52周的多中心开放期试验结果显示，烟酸与洛伐他汀合用时作用是相加的，结果HDL升高40%，LDL降低50%，TG降低40%；总体耐受性良好，主要不良反应是面红17。胆固醇吸收抑制剂与他汀类降脂药合用可达到对胆固醇的体外吸收和体内合成的双重抑制作用，大量试验表明，colesevelam和ezetimibe与他汀类药物合用具有相加的降血脂作用2，5,默克和先灵-葆雅公司也已于2002年9月开始对ezetimibe与辛伐他汀合用的期临床试验。但有报道指出考来烯胺及考来替泊可干扰他汀类在肠道的吸收,导致他汀类药物的血浆浓度下降。新近上市的罗伐他汀也正考虑
24、与处于期临床试验的拟用于治疗糖尿病的PPAR拮抗剂AZ-242合用或开发出罗伐他汀钙盐与AZ-242的混合制剂。此外，也有报道阿托伐他汀与CETP 抑制剂合用。这些新近上市新药纷纷考虑或已经开展降血脂药物的临床合用表明，若新联合制剂nicostatin能够取得预期的市场业绩，预期不久将有更多的合用方案或制剂出现，这代表着降血脂药物的一个重要研究开发方向。1.6 新剂型研究除上述已开发上市的混合制剂如nicostatin及非诺贝特的多种新制剂外，目前已有多家公司已上市或正在开发现有的高效他汀类药物的新制剂，如Andrx利用SCOT释药系统开发普伐他汀新的缓释制剂已于2002年7月首先在美国上市，
25、其期临床试验结果显示60及120mgd-的普伐他汀降LDL-C分别达到43及48%；三共公司（Sankyo）利用zydis技术开发的普伐他汀新制剂正在进行期临床试验。将现有的高效降血脂类药物采用新型制剂技术进行改造具有周期短、风险小、疗效佳及利润回报率高等特点，值得密切关注。 2 天然来源的降血脂药物由于合成药的单靶点作用机制，其对如高脂血症等病因复杂的现代疾病很难得到满意疗效，而中药在中医的整体理论的指导下，可以发挥其多靶点多成分协同作用的特点。中草药在降血脂方面的应用历史悠久、资源丰富、效果明显，具有得天独厚的优势。目前，已知的降血脂中药有抑制外源性脂质吸收的何首乌、大黄、虎杖、决明子、蒲
26、黄、金银花、茵陈蒿、槐花、三七等；抑制内源性脂质合成的泽泻、山楂、白首乌、阿魏酸等；升高HDL-C或ApoA水平，促进体内脂质的转运及排泄的人参、柴胡、马齿苋、海蛤壳、昆布、酸枣仁、绞股蓝、夜交藤、女贞子、麦饭石、沙棘酸枣、燕麦子、月见草子、柳茶、蜂蜡等。这些中药的活性成分多为能影响TG或胆固醇代谢的黄酮类、蒽醌类、植物固醇类、皂苷类、三萜类及多糖类化合物中的一类或多类。植物固醇是一类值得关注的外源性胆固醇肠道吸收抑制剂，植物固醇进入人体后，在肠道与胆固醇竞争中能较多地被肠道吸收，从而降低胆固醇的吸收。植物固醇可有效地降低轻、中度高脂血症患者血清TC及LDL-C。已有报道指出谷甾醇、豆甾醇、菜
27、油甾醇等植物固醇在有效降低TC及LDL-C的同时，并不受ApoE多态性的影响，并且不影响对维生素A及维生素E的吸收18。降血脂中药研究开发的主要瓶颈在于药物有效成分、活性部位不清，作用机制不明或研究不够透彻，已开发的中成药没有严格质控标准、疗效无法重复、制剂工艺落后、服用不便及临床安全性评价等多方面的发展滞后。因此，一方面加快从已知的具有降血脂中药中发现活性成分、新的单体或新的化合物分子模型，通过对活性成分进行分离纯化、结构测定，开展构效关系研究、有效活性部位修饰，定向诱导有效活性成分创制出疗效好、特异性强、毒副作用小的新型药物；另一方面，利用生物工程技术将中药的“古老性”和“复杂性”加以现代
28、科学的改造，使开发出的降血脂中药产品规范化，达到质量稳定、安全可靠。HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成途径中的关键酶，胆固醇水平过高是高血脂的重要指标之一。通过克隆HMG-CoA还原酶或其它胆固醇合成代谢中的相关基因，并将其在大肠杆菌中表达，研究降血脂中药大黄、决明子、山楂、灵芝、首乌、泽泻等及其化学成分对HMG-CoA还原酶基因表达产物的影响，发现新的高效降血脂药物并阐明其作用机制的思路也值得重视。3 结语近20年来，降血脂药物无论是在疗效还是在降低副作用方面都用长足的进步，在某些方面甚至有所突破，如降胆固醇方面，5mg或10mg的罗伐他汀即可降LDL达50左右；降TG方面，900mgd-
29、的吉非贝齐降TG可达4060。然而，由于高脂血症病程进展不易察觉，并发症多且凶险，作用机制复杂，因而基于单靶点作用机制的合成类降血脂药物很难取得满意疗效，以致常常顾“此”失“彼”，而另一方面，随着对高脂血症发病机制的深入了解及对高脂血症的科学分类，针对胆固醇及TG代谢过程的某个（些）环节的降血脂药物不断涌现或已进入研发阶段，如何解决好这对相反相成的矛盾是降血脂药物今后研发应着重注意的一个方面。他汀类降血脂药物可以有效降低LDL，适当升高HDL，明显降低TG水平及具有抗动脉粥样硬化的作用，如改善内皮功能、降低血液粘稠度、抑制血小板聚集、降低纤维蛋白原水平，稳定不稳定的动脉粥样硬化斑块等，该类药物
30、从多靶点角度研究降血脂药物取得一定的进展，代表了一类很有价值的研究方向，为开拓更好的降血脂药物起到了很好的指导作用和示范意义。此外，具有多靶点、整体协同作用优势的降血脂中草药在丰富的中医理论指导下，从选择疗效确切的品种入手，开发风险相对较小，也是开发新型降血脂药物的一个很好的发展方向。参 考 文 献1 Miller M, Cosgrove B, Havas S. Update on the role of triglycerides as a risk factor for coronary heart diseaseJ.Curr Atheroscler Rep, 2002,4(6):414-
31、418.2 Insull W Jr, Toth P, Mullican W, et al. Effectiveness of colesevelam hydrochloride in decreasing LDL cholesterol in patients with primary hypercholesterolemia: a 24-week randomized controlled trialJ.Mayo Clin Proc,2001,76(10):971-982. 3 Weston C. The place of ezetimibe in clinical practiceJ. H
32、osp Med, 2003,64(8):473-478.4 Kerzner B, Corbelli J,Sharp S , et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with lovastatin in primary hypercholesterolemiaJ.Am J Cardio,2003,91(4):418-424 .5 Stein,-E-A. An investigative look: selective cholesterol absorption inhibitors-embarking on a new st
33、andard of careJ. Am J Manag Care, 2002 ,8(2 Suppl): S36-S396 Olsson AG, Istad H, Luurila O, et al. Effects of rosuvastatin and atorvastatin compared over 52 weeks of treatment in patients with hypercholesterolemiaJ.Am Heart J, 2002 ,144(6):1044-1051 .7 Martin PD, Mitchell PD, Schneck DW. Pharmacodyn
34、amic effects and pharmacokinetics of a new HMG-CoA reductase inhibitor, rosuvastatin, after morning or evening administration in healthy volunteersJ.Br J Clin Pharmacol,2002,54(5):472-477.8 Saito Y, Yamada N, Teramoto T, et al. A randomized, double-blind trial comparing the efficacy and safety of pi
35、tavastatin versus pravastatin in patients with primary hypercholesterolemiaJ. Atherosclerosis,2002,162(2):373-379.9 Aoki T, Yamazaki H, Tamaki T, et al. Triglyceride-lowering effect of pitavastatin in a guinea pig model of postprandial lipemiaJ.Arzneimittelforschung ,2003,53(3):154-158 .10 Bolego C,
36、 Poli A, Cignarella A, et al. Novel statins: pharmacological and clinical resultsJ.Cardiovasc Drugs Ther,2002,16(3):251-257 .11 Kastelein JJ. The future of lipid-lowering therapy: the big pictureJ.Neth J Med, 2003 ,61(5 Suppl):35-39.12 Bays HE, McKenney JM, Dujovne CA, et al. Effectiveness and toler
37、ability of a new lipid-altering agent, gemcabene, in patients with low levels of high-density lipoprotein cholesterolJ.Am J Cardiol,2003 ,92(5):538-543.13 Najib J. Fenofibrate in the treatment of dyslipidemia: a review of the data as they relate to the new suprabioavailable tablet formulationJ.Clin
38、Ther, 2002,24(12):2022-2050.14 Bays H, Stein EA. Pharmacotherapy for dyslipidaemia-current therapies and future agentsJ.Expert Opin Pharmacother,2003，4(11):1901-1938.15 Ito MK. Niacin-based therapy for dyslipidemia: past evidence and future advancesJ. Am J Manag Care,2002 ,8(12 Suppl):S315-S322 .16
39、Worz CR, Bottorff M. Treating dyslipidemic patients with lipid-modifying and combination therapiesJ. Pharmacotherapy,2003 ,23(5):625-637.17 Kashyap ML, McGovern ME, Berra K, et al. Long-term safety and efficacy of a once-daily niacin/lovastatin formulation for patients with dyslipidemiaJ. Am J Cardiol, 2002,89(6):672-678.18 Geelen A, Zock PL, de Vries JH, et al. Apolipoprotein E polymorphism and serum lipid response to plant sterols in humansJ. Eur J Clin Invest,2002,32(10):738-742.10