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1、台州职业技术学院毕业设计课题名称： 非布索坦合成工艺研究及成本核算 专 业： 生化制药技术 班 级： 制 药1032 学生姓名： 杨 齐 指导教师： 周丽萍 2012/2013 学年度第二学期非布索坦合成工艺研究及成本核算摘要：本文对非布索坦的几种合成路线进行研究比较，并分析各种合成路线的优缺点，选择最适合工业化生产的最佳路线。以对羟基苯腈为起始原料，与硫氢化钠常温下加成反应，再与2-氯乙酰乙酸乙酯进行环合，然后以乙腈为溶剂，进行甲酰化反应，再经烃化、氰化、水解反应制得目标产物非布索坦，总收率为33%。关键词：非布索坦；合成工艺；成本核算一、药物简介非布索坦（英文名：febuxostat，化学
2、名称为2-(3-氰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸）为新型的非嘌呤类XO抑制剂。非布索坦是选择性黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase, XO)抑制剂，对XO上一个与钼喋呤(molybdenum, Mopt)相关的分子通道有高亲和力，与该分子通道高效结合后，阻碍XO的Mopt与底物结合，抑制尿酸的生成。非布索坦与XO的结合不依赖于钼原子的氧化还原状态，它与6价钼和4价钼都能形成稳定的复合物，不会随Mopt的自动氧化而失效，作用时间较长。非布索坦对XO具有高选择性，不作用于嘌呤和嘧啶代谢途径中的相关酶，不影响嘌呤与嘧啶的正常代谢。临床上用于预防和治疗高尿酸血症及其引发的
3、痛风，目前已完成所有临床研究。临床研究表明，非布索坦在治疗高尿酸血症及其引起的痛风方面具有良好的疗效及安全性1-2。二、合成路线2.1 合成路线一以对硝基苯腈（2）为原料，与氰化钾反应引入氰基，再经多步反应得4，接着与硫代乙酰胺反应得到5，与2-氯乙酰乙酸乙酯环合后碱性水解得产物2-(3-氰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸（1），收率20%3。2.2 合成路线二以对羟基苯甲酸甲酯(7)为原料，经溴化、醚化得到3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯(9)，两步收率为87%。9与氰化亚铜在DMF中回流反应得到3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯(10)，收率为72%。10
4、经水解、氯代、氨化等三步反应得3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酰胺(13)，三步收率为86%。13与Lawesson试剂反应制得5，最后5经方法一制得1，总收率为35%4。2.3 合成路线三以对羟基苯甲酸甲酯(7)为原料，经溴化、醚化得到3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯(9)，两步收率为87%。接着先合成噻唑环，然后再与氰化亚铜反应引入氰基，最终得目标产物1。这条路线可以避免酯水解中氰基的水解，减少副产物的产生。但是由于在高温下噻唑环易被氧化，所以氰化反应需在氮气保护下进行，总收率为38%5。2.4 合成路线四以对羟基苯腈(19)为原料，与硫氢化钠常温下加成得20，收率可达90%以
5、上。20再与2-氯乙酰乙酸乙酯进行环合，得到21。接着以乙腈为溶剂，将21与低毒的多聚甲醛进行甲酰化反应，收率可达95%以上。最后经烃化、氰化、水解反应制得目标产物1，总收率约33%6。2.5 合成路线五对羟基苯腈（19）为原料，与硫代乙酰胺反应得到4-羟基硫代苯甲酰胺（20），与2-氯乙酰乙酸乙酯环合后，接着与六亚甲基四胺进行Duff反应得到2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯（22），再相继经盐酸羟胺水解与异丁基溴成醚得2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(24)，最后24在碱性条件下水解得目标产物1，总收率为28%7。 三、合成路线的选
6、择通过上述五条路线的研究比较，我们发现：1、路线一用到剧毒品氰化钾；且第3步制备3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)-硫代苯甲酰胺（5）时，由于硫代乙酰胺对（4）中两个氰基的选择性不高，产物杂质较多，收率较低。2、路线二、三对合成路线一进行了改进，收率有所提高，共同特点是：应用氰化亚铜与溴代物的反应引入氰基；应用Lawesson试剂与酰胺反应合成硫代酰胺。但使用的氰化亚铜毒性较大，且路线也较长。3、路线五路线较短，成本下降，操作简单，总收率约28，适于放大生产。但是仍存在着如下缺点：在制备苯硫代酰胺（20）时采用苯腈与硫代乙酰胺加成反应，此法反应时间长、产率低，且对设备有很大的腐蚀性。将21甲酰化
7、制备22时，在三氟乙酸中与乌洛托品经Duff反应制备，但三氟乙酸对设备的腐蚀性很大，乌洛托品具有易燃性。4、路线四为优化后的路线，有以下优势：采用硫氢化钠与对羟基苯腈（19）常温下加成，避免了硫化氢气体的生成和使用，弥补了路线五中采用苯腈与硫代乙酰胺加成反应的缺点，且收率可达90%以上。2-(4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯（20）的制备，使用较廉价的2-氯乙酰乙酸乙酯，与2-溴乙酰乙酸乙酯的收率相当。以乙腈为溶剂，将21与低毒的多聚甲醛进行甲酰化反应，避免了腐蚀性试剂三氟乙酸和乌洛托品的使用，并且克服了在多聚磷酸中进行甲酰化反应，收率可达95%以上。该路线反应条件温和、操作简便、
8、三废少，总收率约33%，同路线二和三收率相当，但成本降低，有利于工业化生产。通过路线长短，环境友好度，成本等方面比较，我们最后认为路线四是最适合工业化生产。4、 生产工艺过程4.1 实验步骤4.1.1 对羟基硫代苯甲酰胺的合成向1 L三颈瓶中加入对羟基苯腈30 g(0.25 mol)、DMF 500 mL，搅拌，再加入质量分数为70%的硫氢化钠40 g(0.5 mol)、六水合氯化镁50 g(0.25 mol)，于80反应24 h，TLC检测(石油醚-乙酸乙酯，体积比21)确定反应完毕。搅拌下倒入2 L水中，冰水冷至8，乙酸乙酯萃取，回收溶剂后，干燥，得咖啡色固体36.6 g，收率95%,mp
9、 201.0202.0。4.1.2 2-(4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯的合成向2 L四颈瓶中加入113 g(0.74 mol)4-羟基硫代苯甲酰胺的600 mL乙醇溶液，搅拌加热回流，滴加2-氯乙酰乙酸乙酯121 g(0.74 mol)，滴完后继续回流4 h，TLC检测(石油醚-乙酸乙酯，体积比21)确定反应完全。冷却后抽滤，60干燥，得淡土黄色固体155.7 g，收率80%，mp 210.0211.0。4.1.3 2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯的合成向2 L四颈瓶中加入2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯155.7 g(0.59 m
10、ol)及适量乙腈，搅拌，加入无水氯化镁84 g(0.89 mol)，分批加入多聚甲醛124 g，滴加三乙胺310 mL，加热至回流,反应6 h，TLC检测(石油醚-乙酸乙酯，体积比21)确定反应接近完全。稍冷后倒入适量水中猝灭反应，稀盐酸调pH为5.06.0，加入大量水，冷却析出产物，过滤，得黄色固体，干燥后得粗品163.6 g，收率95%。可直接用于下一步反应。4.1.4 2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯的合成向1 L三颈瓶中加入2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯68.9 g(0.24 mol)、碳酸钾32.7 g、催化量碘化钾和
11、400 mL DMF，搅拌，滴加32.9 g(0.24 mol)异丁基溴，加热至70，反应8 h，TLC检测(石油醚-乙酸乙酯，体积比31)确定反应完全。冷却后倒入五倍量水中，析出固体，抽滤，滤饼水洗，60干燥，得黄色固体58.9 g，粗品收率72%。不经纯化直接用于下一步反应。4.1.5 2-(3-氰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯的合成向1 L三颈瓶中加入2-(3-甲酰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯42.6 g(0.12 mol)、盐酸羟胺8.5 g(0.12 mol)、二水甲酸钠12.5 g(0.12 mol)和甲酸200 mL，搅拌加热至回流
12、，反应5 h，TLC检测(石油醚-乙酸乙酯，体积比31)确定反应完全。冷却，抽滤，水洗至中性，60干燥，得类白色固体34 g，收率80%，mp174175。4.1.6 2-3-氰基-4-异丁氧基苯基-4-甲基-噻唑-5-甲酸的合成向1 L三颈瓶中加入2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯29.7 g(0.86 mol)及适量乙醇，搅拌至全溶，滴加1 mol/L氢氧化钠溶液9 mL，加热回流反应1 h。减压蒸出有机溶剂，加入65 mL乙酸乙酯，搅拌，以1 mol/L盐酸调pH为2.03.0，减压蒸去乙酸乙酯，得非布索坦粗品。经甲醇重结晶得目标物19.4 g，收率80%。
13、mp209.2-209.42.生产工艺流程图5、 成本核算表一物料投入量（g）单价（元/g）总价(元)对羟基苯腈3011.6348硫氢化钠400.39715.9六水合氯化镁500.0381.92-氯乙酰乙酸乙酯1210.10012.1无水氯化镁840.1099.2多聚甲醛1240.0789.7碳酸钾32.70.1183.9异丁基溴32.90.99032.6盐酸羟胺8.50.3903.3二水甲酸钠12.50.1762.2总价（元）438.8表二物料投入量（ml）单价（元/ml）总价(元)DMF9005.6965126.4三乙胺3100.09830.4甲酸2000.0387.6总价（元）5164.
14、4总计成本需5603.2元参考文献1ULORIC药品说明书FDA20092国家药典委员会中华人民共和国药典化学工业出版社2005，13韩彩霞，张相山，房艳芳非布索坦的工艺改进J精细化工中间体，2012，42（3）：39-414陈艳，罗宇，吕伟非布索坦的合成J中国医药工业杂志，2009，40（1）：1-55孙运强，王玉玲，周辛波，等非布索坦合成路线图解J中国医药工业杂志，2009，40（12）：954-9556武城，王春辉，李松抗痛风药物Febuxosmt的合成J中国药物化学杂志，2008，18（04）：259-262 7郑凡，钱珊，杨莉，等非布索坦的合成J中国医药工业杂志，2009，40（10）：726-7288张印广，朱雄，张奕华抗痛风药非布索坦的合成J中国药物化学杂志，2010，20（4）：282-284