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1、2型糖尿病 从病理生理到临床早期治疗方案的优化 Type 2 diabetes from pathophysiology to clinical programs to optimize the early treatment,山东省内分泌与代谢病研究所暨医院 肖意林,提 要,2型糖尿病病理生理新理念 细胞功能受损 胰岛素抵抗 两者的相互影响 2型糖尿病治疗的循证之路 最新大型临床试验的启示 UKPDS试验后10年随访 ACCORD研究 ADVANCE研究 VADT研究 2型糖尿病的优化管理和治疗 早期临床治疗方案的SELECT 血糖管理的REACH原则,Rhodes CJ 32 (Suppl
2、. 3):313.,2型糖尿病病理生理 新理念,2型糖尿病病理生理新理念,68th ADA Banting奖Ralph A. DeFronzo 胰岛细胞分泌胰岛素减少 肝糖生成增加 肌肉葡萄糖摄取减少 脂解增加 胃肠道肠泌素影响减弱 胰岛细胞胰高糖素分泌增加 肾葡萄糖重吸收增加 脑神经递质功能障碍,高血糖,核心病因,“三雄” “八霸”,2型糖尿病的核心病因及结局,大小血管并发症,肝糖生成增加 肌肉葡萄糖摄取减少 脂解增加,细胞功能障碍,高血糖/IGT HDL, 小而致密LDL 高血压 内皮功能障碍/ 微蛋白尿 低纤维蛋白溶解状态 炎症,McFarlane S, et al. J Clin En
3、docrinol Metab 2001; 86:713718. Leiter LA Diabet Med 2005;22:963 2008 ADA Banting Lecture DeFronzo,年龄,基因,高糖毒性,高脂毒性,肠泌素效应,胰淀粉样多肽（IAPP）沉积,细胞质量减少,胰岛素分泌减少,胰岛素原处理减退,胰岛素抵抗,遗传和环境因素,生理状态下的 细胞代偿与调节, 细胞通过精密的调节以满足机体短期（摄食、体力活动）和长期（胰岛素抵抗）对胰岛素的需求，以维持血糖平稳。 急性功能调节主要通过细胞水平的胰岛素释放（胰岛素囊包的释放、胰岛素基因的转录和翻译），而长期的功能调节主要通过增加细
4、胞的量以满足机体对胰岛素的需求。 细胞量由细胞新生、细胞增殖、细胞凋亡和肥大等过程共同决定并维持。,胰岛细胞,增殖,胰岛素分泌,葡萄糖稳态与稳态的打破,T2DM以细胞功能异常最先出现，并影响机体对胰岛素抵抗的代偿能力。 葡萄糖稳态：胰岛素敏感性和细胞功能成反比关系，二者的乘积称为处置指数（disposition index）。可衡量细胞代偿胰岛素抵抗的能力。 由于葡萄糖刺激后的胰岛素代谢降低，出现空腹及餐后高血糖。机体对这种慢性刺激的生理适应称葡萄糖非稳态（glucosesallostasis） 随着严重程度的增加及时间的延长，非稳态负荷（血糖增高）在造成胰岛素分泌持续增加，对细胞以及其他部分
5、的负荷逐渐增重的同时，引起糖尿病的发生。,病理状态下细胞功能的变化,细胞异常，质量降低，胰岛结构被破坏，细胞排列紊乱和畸形，胰岛内环可见淀粉样斑块形成。 在基础状态下已缺乏规则振动的胰岛素分泌，日间波动减少、慢速分泌波动和快速脉冲分泌异常。时相、数量、质量均发生改变，负荷后胰岛功能异常更加明显。 高糖毒性、高脂毒性和高糖脂毒性诱导 细胞凋亡，由于增殖的细胞更易凋亡，加速了细胞数量减少和功能的异常。,细胞功能异常对胰岛分泌的影响,细胞功能受损不能将胰岛素原转化成成熟的胰岛素，在刺激后胰岛素缺乏才能完全先露出来。 胰岛素分泌动力学异常，第一时相缺乏。第二时相减少，定性和定量分泌均存在异常。 葡萄糖
6、反应低下、胰岛素缺乏和胰岛素原比例失调共同作用，使残存的细胞功能受损而不能在IR和其他情况下分泌足够的胰岛素维持血糖正常。,细胞的数量减少与细胞功能,实验表明，切除胰腺的85%-95%可诱导出高血糖，但其细胞凋亡率不增加。故T2DM是一种复杂的多基因的疾病，不是靠单纯减少细胞可复制的。 细胞减少造成其功能下降的机制：1.需残存的细胞增加胰岛素的分泌造成功能改变（内质网应激或其他机制），2.细胞减少引起的高血糖，使细胞功能受损，3.代偿再生的细胞并非成熟的细胞，不像正常细胞一样彻底分化。 细胞的凋亡和坏死，并非只有糖毒性发挥作用，饱和脂肪酸、脂蛋白、瘦素及细胞因子均会进一步耗竭细胞，当有炎症细胞
7、因子存在时，还会激活特异性免疫反应，最终导致自体免疫。,胰岛素抵抗的发生机理,细胞水平的缺陷 肝细胞、肌细胞、脂肪细胞的缺陷 受体与分子水平的缺陷 受体前缺陷 （胰岛素抗体的形成、胰岛素分子结构异常、胰岛素降解加速、胰岛素拮抗剂素的作用） 受体缺陷（受体数目及亲和力低、受体缺陷的分子遗传） 受体后缺陷（IRS家族异常、Glut异常、细胞内葡萄糖磷酸化障碍、OXPHOS障碍糖原合成减少、己糖胺/葡萄糖代谢途径活性增高、FFA的作用、脂肪因子的作用）,细胞功能受损和胰岛素抵抗,并非所有IR者均会发生T2DM。细胞不能分泌足够的胰岛素触发2型糖尿病的发生。2型糖尿病是异质性疾病，主要遗传因素是细胞功
8、能受损，主要获得性因素是IR。 是否发病有赖于IR严重程度与细胞代偿间的平衡。有两种极端情况.1.非肥胖者可能在发病前或后存在IR.2.少年起病的成人糖尿病MODY，并不存在IR其发病原因是胰岛素分泌受损。 目前无仅有IR而不存在胰岛素分泌缺陷的T2DM。,脂解作用增加,肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出增加,高血糖,胰岛素抵抗,细胞功能异常,游离脂肪酸升高,葡萄糖毒性,脂毒性,胰岛素抵抗与细胞功能异常相关联,T2DM胰岛素抵抗与细胞功能之间的相互作用,0 25 50 75 100,胰岛细胞功能,胰岛素抵抗,晚发,晚发,MODY,年龄,早发,自然衰老,严重胰岛素抵抗,*,UKPD
9、S试验后10年随访 ACCORD研究 ADVANCE研究 VADT研究,最新大型临床试验的启示,2型糖尿病治疗的循证之路,A reduction in HbA1c is associated with a reduction in complications UKPDS,Deaths related to diabetes*,Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405412.,Microvascular complications e.g. kidney disease and blindness *,Amputation or fatal peripheral
10、 blood vessel disease*,Stroke*,Heart attack*,* p0.0001 * p=0.035,18,UKPDS： 早期血糖控制的延迟效应,RRR = 强化降糖伴随的相对风险降低,1UKPDS Group. Lancet 1998;352：837853. 2Holman R, et al. N Engl J Med 2008;359：15771589.,UKPDS试验后10年随访的结论,在试验后随访的10年间尽管血糖上的差异在早期就已消失，但仍可观察到微血管疾病风险持续降低，以及心肌梗死和任何原因导致的死亡风险出现显著下降,早期强化治疗具有后续效应，可长期降低
11、 2型糖尿病患者的微血管和大血管并发症,UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359:,68thADA报告ACCORD研究的结果显示，强化治疗组的死亡增加，之后对强化治疗死亡增加的原因分析集中于低血糖，体重增加，药物、联合治疗、药物剂量和HbA1c迅速下降或接近正常的HbA1c等方面。,糖尿病患者心血管风险干预研究,强化治疗与随访3.4年的死亡风险增加有关 在整体人群，平均HbA1c每增加1%，死亡风险增加20-22% 强化治疗组较标准治疗组死亡风险增加出现在： 平均HbA1c7.0%的人群，而不是低于7.0%的人群 在治疗最初1年内HbA1c没有降低的人群 不支持迅速降糖或
12、更低的平均HbA1c水平是在高危人群中进行强化降糖治疗引起死亡风险增加的独立危险因素 严重低血糖与死亡风险增加相关，但不是强化治疗组死亡增加的原因,Accord研究最新结果分析：,心血管死亡 心肌梗死和卒中,强化治疗未能显著降低大血管事件,强化治疗显著降低微血管并发症 (新发肾病肾病恶化视网膜病变)累积发生率,强化控糖与糖尿病血管转归研究,强化控糖与糖尿病血管转归研究,VADT研究结果,不同治疗组主要终点事件表,复合主要终点 HR（强化v常规） 0.87 p=0.12,William Duckworth, et al. N Engl J Med 2009;360.,晚期糖尿病患者“坏”的代谢记
13、忆效应,退伍军人糖尿病研究,早期治疗,长期控制,UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 83753 / ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-59. / The ADVANCE Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-72. / Abraira C.et al Diab Obes Metab 2008,July 29,四大临床循证医学试验的启示,启示一 早期治疗、长期控制是降低T2DM大血管并发症的 关键。早期良好血糖控制对多年后的疾病预后 有正向代谢记忆效应。应重视患者早期、 长期的
14、血糖控制；,启示二：低血糖可预示死亡风险，强化降糖应尽量减少低血糖风险。血糖波动，降低患者治疗依从性，增加长期平稳控糖的难度；,4Duckworth W et al. VA Diabetes Trial. American Diabetes Association Scientific Meeting, June 8, 2008.,Dluhy RG, et al. N Engl J Med 2008;358:2630-3.,ACCORD研究 低血糖可能提高患者死亡率,VADT研究 心血管死亡的预示因子,四大临床循证医学试验的启示,降糖的同时亦需针对心血管风险因子（CRP/PAI-1/IL-6
15、等），重视多因素干预（降糖、降压、调脂、抗凝等），有效减少T2DM患者心血管并发症风险。 体重显著增加可能使胰岛素抵抗进一步加重，肥胖是心血管疾病的高危因素，多种降糖药物均可增加体重； 制定个体化的血糖控制目标。合理选择药物联合治疗，根据患者的特征选用作用机制更安全的药物； 应加强教育指导，加强生活方式干预，如饮食、运动指导及自我血糖监测，告知低血糖特征和救治方法；,四大临床循证医学试验的启示三,30,ADVANCE，ACCORD和VADT 关于降糖目标的启示,ADA, AHA 和 ACC参考ADVANCE, ACCORD和VADT的结果后，作出如下声明： 合适的HbA1c 目标应控制在7%）
16、可能获得益处 在制定个体化血糖目标时，需要权衡控制血糖的风险与获益,Skyler J, et al. Diabetes Care 2009;32:187192.,ADA: 美国糖尿病协会 AHA: 美国心脏协会 ACC: 美国心血管学会,住院患者血糖控制目标,危重患者 血糖目标140-180mg/dl（7.8-10mmol/L） 当血糖180mg/dl（10mmol/L）时开始胰岛素治疗 对大部分危重患者保持血糖在140-180mg/dl（7.8-10mmol/L） 进一步降低血糖可能有更多的潜在益处,一般住院患者 保持空腹/餐前血糖140mg/dl（7.8mmol/L） 调整降糖方案至血糖1
17、00mg/dl 保持随机血糖180mg/dl（10mmol/L） 对之前接受严格血糖控制且平稳的患者需要更严格的血糖控制目标 对短期高血糖患者或并发症较严重的患者，血糖控制目标较松,（ ENDOCRINE PRACTICE Diabetes Care May.13.2009 ）,AACE-ADA共识,2型糖尿病治疗的目的,远期目的 给生命以时间健康长寿； 给时间以生命享受生活。,近期目的 血糖达标或接近达标，保护靶器官，防治各种微血管和大血管并发症，尤其是心脑血管事件。,2型糖尿病治疗面临的挑战,问题一、如何阻止细胞功能的进行性减退： UKPU研究T2DM诊断时胰岛细胞功能已丧失50%，并以每
18、年18%的速度继续下降。单独使用任何一种口服药到不能完全有效，随时间推移即使药物不断强化直至使用胰岛素也难控制血糖。DeFronzo最近提出细胞功能在IGT时就已丧失80%。 问题二、如何解决治疗达标和低血糖之间的矛盾： IDMPS国际研究显示仅有32.7%达到HbA1c7%。我国长期达标率仅25%,医患对低血糖和体重增加的担忧是达标的主要障碍。低血糖可能导致严重心脑血管意外乃至生命危险。“一次严重的医院性低血糖或由此诱发的心脑血管事件，可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处”。ACCORD、VADT显示严重低血糖与死亡风险有关或预测心血管原因死亡。 问题三、如何全面控制危险因素是糖尿病
19、患者更多获益： 2型糖尿病的成因除胰岛细胞分泌缺陷，肝糖原输出增加和肌肉组织葡萄糖摄入减少外，还有更多的组织器官参与了这一病理生理过程。如DeFronzo所讲从“三雄”到“八霸”，还有很多危险因素在血糖之外与心脑血管事件独立相关，包括超重、高血压、血脂异常等。,优化血糖管理策略REACH原则,Risk factors management 全面管理血糖，综合干预心血管疾病危险因素 Early intervention 早期干预 All sides glucose control 进行包括降糖、调脂、降压等在内的全面血糖管理 combination rationally 合理进行联合用药 Hyp
20、oglycemia 预防低血糖发生,(Lancet May 2009 ACC/ADA/AHA),优化治疗方案选择 SELECT原则,基于目前已知的病理生理缺陷进行治疗； 保护细胞功能，延缓细胞功能的衰竭 ； 在2型糖尿病自然病程的早期治疗，消除不良代谢记忆效应； 联合多种药物以纠正病理生理缺陷； 避免低血糖，避免体重增加，避免多重心血管危险因素。,Ralph A. DeFronzo, MD 提出：,生活方式 + 三药联合： TZD+ MET + GLP-1类似物,“三联”治疗模式,HBA1c6.0%,Smooth Reduction-平稳（安全）降糖,S,Early Reduction-早期降
21、糖,E,Long -Term Reduction-长期降糖,L,Effective Reduction-有效降糖,E,Combination Therapy-联合治疗,C,Total Risk Reduction-降低或逆转相关危险因素,T,SELECT,From Goldstein Am J Cardiol Suppl. 2002,噻唑烷二酮类通过PPAR的介导 同时作用于三个病理生理缺陷,X,Smooth Reduction-平稳降糖,噻唑烷二酮和二甲双胍作用方式互补,胰岛素,肝脏,肌肉,胰腺,脂肪组织,血糖,肠道,Smooth Reduction-平稳降糖,噻唑烷二酮类和二甲双胍作用位点
22、互补,*6个月后与基线时的比较,骨骼肌2,脂肪组织3,与基线相比，脂肪组织的葡萄糖摄取,罗格列酮 (4 mg b.d),二甲双胍 (1 g b.d),0,50,40,30,20,10,29%,17%,p 0.01,p 0.05,肝脏1,罗格列酮 (4 mg b.d),二甲双胍 (1 g b.d),0,9,6,3,肝糖摄取 mol/min/L-1/PM,15,12,p = 0.018,p = 0.001,n=9,n=11,二甲双胍 (1 g b.d.) n = 13,p = ns,罗格列酮 (4 mg b.d.) n = 14,p 0.01,40,30,20,10,0,50,骨骼肌葡萄糖摄取*,
23、胰岛素刺激之后,安慰剂 n = 14,p = ns,38%,Iozzo P et al. Diabetes Care 2003; 26: 20692074. Ref1/2071/3 and Ref 1/2072/ fig 1 Hallsten K et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): 34793485. Ref2/3480/table 1 52: 283289. Ref 3/283/1 and Ref 3/286/1,Smooth Reduction-平稳降糖,TZD 二甲双胍 低血糖发生率低 体重无明显增加,与基线相比较体重的平均改变(kg ),RSG+ME
24、T MET RSG,1.5,2.9,0.0,3 2 1 0 -1 -2 -3,Rosenstock J, et al. Diab Obes Metab 2006; 8:650660.,Safe Reduction-安全降糖,Stumvoll M et al. Lancet 2005; 365:13331346. GlaxoSmithKline. Avandamet Summary of Product Characteristics, January 2006. Ovalle F, et al. Diabetes Care 2004; 27:25852589. Fonseca V, et al
25、. JAMA 2000; 283:16951702. Jones TA, et al. Diabetes Obes Metab 2003; 5:163170.,噻唑烷二酮改善细胞功能的可能机制,胰腺,降低血糖水平,降低血清胰岛素水平,改善细胞功能,降低游离脂肪酸水平,减少细胞负担,糖毒性,脂毒性,减少胰岛淀粉样变,Early Reductio-早期降糖,罗格列酮影响胰岛素原/胰岛素比率 细胞功能的标志,Smith S A et al 2004 J Clin Endo Metab 89: 6048,*,*,*,*,自基线变化的中位数 (PI:IRI),*P 0.05 与安慰剂或SU比,SU,RS
26、G 4 mg/天,RSG 8 mg/天,安慰剂,0.08,0.06,0.04,0.02,0,0.02,0.04,0.06,n = 158,RSG vs 安慰剂 (26周),RSG vs SU (52 周),n = 166,n = 169,n = 157,n = 152,n = 145,0.08,0.06,0.04,0.02,0,0.02,0.04,0.06,Early Reductio-早期降糖,早期干预可减少发展为糖尿病的风险,1Lindstrm J, et al. J Am Soc Nephrol 2003; 14:S108S113. 2Pan XR, et al. Diabetes Ca
27、re 1997; 20:537544. 3Knowler WC, et al. N Engl J Med 2002; 346:393403. 4Karunakaran S, et al. Metabolism 1997; 46(Suppl 1):5660. 5Ramachandran A, et al. Diabetologia 2006; 49:289297. 6Chiasson JL, et al. Lancet 2002; 359:20722207. 7Torgerson JS, et al. Diabetes Care 2004; 27: 155161. 8Knowler WC, et
28、 al. Diabetes 2005; 54:11501156. 9Buchanan TA, et al. Diabetes 2002; 51:27962803. 10DREAM Trial Investigators. Lancet 2006; 368:10961105.,*vs control,vs placebo,Early Reductio-早期降糖,ADOPT Plenary Session. 19th IDF World Diabetes Congress, Cape Town, South Africa, December 2006 http:/www.adopt-study.o
29、rg/slides.php (accessed 17.05.2007).,噻唑烷二酮 唯一拥有长期血糖控制证据的降糖药物,ADOPT研究,Long-Term Reductio长期降糖,传统药物和TZD控制血糖的持久性比较,时间(年),时间(年),HbA1c的变化(%),HbA1c的变化(%),Handfeld(n=250) Tan(n=297) UKPDS(n=1573) Chicago(n=230) ADOPT(n=1441) PERISCOPE(n=181),Handfeld(n=250) Tan(n=270),Chicago(n=232) ADOPT(n=1456),PERISCOPE(
30、n=178),Glimepiride 格列美脲，Glyburide 格列本脲，Gliclazide 格列齐特，Rosiglitazone 罗格列酮，PIO 吡格列酮,Long-Term Reductio长期降糖,TZD：直接的胰岛素增敏剂,Effectiv Reductio有效降糖,TZD+二甲双胍 改善细胞功能 改善胰岛素抵抗,所有患者单用二甲双胍治疗血糖控制不佳 *P 0.025 vs. MET+安慰剂,ones TA, et al. DiJabetes Obes Metab 2003; 5:163170.,BMI 2530 kg/m2,n =80 42 93 118 59 100,BMI
31、 30 kg/m2,Effectiv Reductio有效降糖,Effectiv Reductio有效降糖,TZD+MET+GLP-1,应根据HbA1c的控制情况采取 早期联合药物治疗,2型糖尿病防治指南.中华内分泌代谢杂志.2008.24(2):2-1-22.,超重 BMI24,肥胖28,2007年版中国2型糖尿病防治指南,Combination Therapy -联合治疗,Combination Therapy -联合治疗,HbA1C (%),TZD+MET 联合治疗可使HbA1c水平持久改善,Jarivala S et al. Diabet Med 2003; 42(Supplement
32、 1): P277,延长开放性研究,Combination Therapy -联合治疗,现有治疗基础加阿卡波糖HbA1c短暂降低后复逐渐升高,双胍+磺脲类联合治疗无法长期控制血糖,血管内皮 功能紊乱,高血压,高血糖,血脂紊乱,炎症,胰岛素抵抗,Festa A, et al. Circulation 2000; 102:4247. Reaven GM, et al. Annu Rev Med 1993; 44:121131.,动脉粥样硬化, 心血管疾病,微量白蛋白尿,PAI-1,血管反应性,微量白蛋白尿, 血压,保护细胞功能， 持久稳定控制血糖, 高密度脂蛋白 小而密低密度脂蛋白, 纤溶酶原激活
33、物-1, C反应蛋白, 动脉粥样硬化, 心血管疾病?,TZDs+MET 胰岛素抵抗,TZD+MET 对胰岛素抵抗综合征组成要素的多重作用,Total Risk Reduction 降低或逆转危险因素,Total Risk Reduction 降低或逆转危险因素,Total Risk Reduction 降低或逆转危险因素,生活方式的改变是临床治疗的基础,艰难的选择 ？！,YES？,NO？,路漫漫其修远兮，求索，求索，求索！,Thank you ！,T2DM是以高血糖为特征的心血管疾病，T2DM患者为多个心血管危险因素的聚合体，为改善T2DM患者的临床结局，在临床工作中应严格按指南要求，在药物治疗上全面落实循证医学研究肯定有效的预防糖尿病并发症的基本措施，即以降低LDL-c为主的调脂、降压、抗凝和降糖的综合治疗。,