crp与动脉粥样硬化_陈韵岱.ppt

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1、1,CRP与动脉粥样硬化: maker or marker? 陈韵岱 解放军总医院,2,2008 JUPITER试验：CRP受到关注,安慰剂,瑞舒伐他汀,年,累积事件发生率,0.06,0.04,0.02,0.00,0.08,0,1,2,3,4,44%,P0.00001,首次发生主要心血管事件时间 : 心血管 死亡、卒中、心肌梗塞、不稳定性心绞痛住院、或动脉血运重建,随机、双盲、安慰剂对照研究，评估瑞舒伐他汀对LDL-C水平正常，hsCRP升高，无CVD病史的患者预防CV事件的疗效,Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-2207,3,Ridke

2、r PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-2207,来自JUPITER的争论， 获益来自CRP降低 or LDL-C降低？,1年后LDL-C降低50%,1年后hs-CRP降低37%,hsCRP (mg/L),5,3,2,1,0,0,12,24,36,48,4,140,120,100,80,60,40,20,0,LDL-C (mg/dL),0,12,24,36,48,随访时间（月）,随访时间（月）,4,0.10,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,随访(年数),心梗复发或冠心病死亡的累计发生率,0.08,0.06,0.04,0.02,0.00,C

3、RP 2 mg/L 和 LDL 70 mg/dL,CRP 2 mg/L和LDL 70 mg/dL,CRP 2 mg/L and LDL 70 mg/dL,CRP 2 mg/L和LDL 70 mg/dL,8,7,6,5,4,3,2,1,0,0,120,240,360,480,600,在第4个月后的随访 (天数),死亡或心肌梗死的累计可能性（%）,Ridker PM, et al. N Engl J Med. 2005;352:20-8; Morrow DA, et al. Circulation. 2006;114:281-8,PROVE-IT,A to Z,二级预防人群他汀治疗， LDL-C

4、和CRP“双达标”患者获益更多,5,CRP Reduction, LDL-C Reduction, and Cardiovascular Event Rates After Initiation of Rosuvastatin:The JUPITER Trial,JUPITER“双达标”分析： 应用瑞舒伐他汀后， LDL-C、CRP降低与心血管事件发生率的关系,6,JUPITER双达标分析： LDLC70 mg/dL, hsCRP2 mg/L获益更多,LDL 70 mg/dL 或 hsCRP 2 mg/L HR 0.64 (0.49-0.84),LDL 70 mg/dL 和 hsCRP 2 m

5、g/L HR 0.35 (0.23-0.54),安慰剂 HR 1.0 (referent),P 0.0001,0,1,2,3,4,0.00,0.02,0.04,0.06,0.08,累积事件风险,随访时间（年）,7,JUPITER再次印证：动脉粥样硬化的可能干预点为脂质代谢和炎症反应,At present, the two main conceptual approaches to therapy for atherosclerosis are manipulation of plasma lipoprotein metabolism or cellular cholesterol metabo

6、lism, and manipulation of inflammatory processes. 迄今为止，理论上干预动脉粥样硬化的两大治疗手段分别是：干预血浆脂蛋白代谢和细胞胆固醇代谢以及干预炎症反应,Nature 2008;451:904-913,8,流行病学研究的炎症标志物,9,Maker or Marker？,CRP与动脉粥样硬化,10,CRP是一种非特异性炎症标记物,Nakou ES, et al. Current Vascular Pharmacology. 2008;6:258-270,多种疾病与hsCRP水平升高有关,11,ApoE基因敲除小鼠试验： 未发现CRP有致动脉粥样

7、硬化作用,动脉粥样硬化病变区域（m2103）,P值显示无显著统计学意义,Hirschfield GM, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(23):8309-14.,12,N Engl J Med. 2008;359(18):1897-908 遗传学方法未发现CRP与AS的因果关系,CRP基因型组合与缺血性血管病的危险增加无关,Apo E基因型组合与缺血性血管病的危险增加有关,CRP基因型组合,Apo E基因型组合,13,随刊评论：CRP与AS，鸡or蛋？,N Engl J Med. 2008;359(18):1953-5.,CRP水平升高与缺血

8、性血管病危险增高间可能并无因果关系，CRP可能仅仅是动脉粥样硬化的指标,14,N Engl J Med. 2008;359(18):1897-908 结 论,CRP的水平由遗传变异决定 CRP不是缺血性心脏病或脑血管病的病因（不等于使CRP升高的因素如炎症无致病作用，要注意分析同时存在的其他因素） 直接干预可能无效 CRP水平与发病相关，可能仅是标志物,N Engl J Med. 2008;359(18):1897-908,需要用CRP抑制剂的RCT验证确定,15,Markers与疾病 的相关性,因：Markers在疾病的发生过程中具有致病性,果：Markers是疾病发生过程中的产物,非因非果

9、：其它因素导致Markers和疾病产生,N Engl J Med. 2008;359(18):1953-5.,？,16,具有传统冠心病危险因素的患者常合并Hs-CRP水平升高,没有危险因素,1项 边际性危险因素,1项 异常危险因素,男性 (n= 7215),女性 (n=8126),高 hs-CRP 水平的发病率* (%),Miller M, et al. Arch Intern Med. 2005;165:2063-8,4.4%,9.2%,23.3%,10.3%,14.2%,37.4%,17,Schillinger et al, Circulation 2005;111:2203-9,0,1,

10、2,3,4,CRP水平与颈动脉粥样硬化病变的进展相关,前瞻性队列研究 无症状的颈动脉病患者(N=1,268)，用颈动脉超声中位随访7.5个月,基线CRP水平分组（mg/L）,* 对年龄、性别、BMI、BP、LDL-C、家族史进行调整,调整危险因素*后病变进展的OR,0.11,0.11- 0.21,0.22- 0.34,0.74,0.35- 0.73,18,Ridker P et al. N Engl J Med 2002;347:1557-1565,CRP是心血管事件的预测因子,25.0,20.0,15.0,10.0,0.0,0-1,2-4,5-9,10,1.0,1.0-3.0,3.0,Fra

11、mingham 10年危险（）,基线CRP水平（mg/L）,相 对 风 险（）,n=27,939，健康女性，平均随访8年,19,Chew DP, et al. Circulation. 2001;104:974-975.,3.9%,10.1%,11.2%,4.1%,0.6%,0 %,0 %,14.2%,0 %,5 %,10 %,15 %,20 %,0.16,0.17- 0.4,0.41- 1.00,1.01,死亡,死亡/MI,(n=181),(n=189),(n=188),(n=169),*,*,CRP 分组 (mg/L),有研究提示：CRP与PCI术的预后有关,20,CRP：理想的Marke

12、r？,21,理想的临床心血管markers,测定标准化，结果变异相对小 有较好的敏感性和特异性 独立于传统的RF，且可独立预测CVD风险 在观察性或临床试验中和CVD终点又相关性 其结果在不同的人群中有共性 能承担花费 ,22,JUPITER 研究患者的入选,筛查了89,890 位患者 随机化了17,802 位患者,瑞舒伐他汀 20mg n=8,901,安慰剂 n=8,901,失访 n=44,完成研究 n=8,857,失访 n=37,完成研究 n=8,864,N Eng J Med 2008,入选率19.8%,男性 50 岁; 女性 60 岁 开始筛查时，空腹 LDL-C 130 mg/dL

13、(3.4 mmol/L) , CRP 2.0 mg/L 并且 TG 500 mg/dL (5.7 mmol/L),23,JUPITER：入选人群并非如此低危,N Engl J Med 2008,值得注意的是， 最终入选的受试者只有筛选队列的20%，其中入选患者的平均年龄66岁，BMI 28.3 kg/m2，收缩压134mmHg，41%患者有代谢综合征。,24,JUPITER：绝对风险 vs. 相对风险,JUPITER研究中硬心血管事件的发生率在安慰剂组为1.8%(8901名受试者157次事件)，他汀治疗组为0.9%( 8901名受试者83次事件)；即，120名受试者治疗1.9年方能预防1次事件

14、!,治疗冠心病、卒中和糖尿病，是因为它们将来发生事件的风险极高。在这方面，绝对风险比相对风险降低更有意义，我们有必要看一下JUPITER研究各亚组中绝对风险下降的比例。 Dr Andrew Tonkin (Monash University, Victoria, Australia),N Engl J Med 2008,25,测定CRP vs 未测CRP CRP vs 其他心血管疾病的Markers 健康人？ 因研究提前终止,缺乏长期安全性证据,JUPITER研究的局限性,26,2007年欧洲协会联合指南(JES)： CRP用于心血管风险预测尚未成熟,JES指南强调“虽然在少数包含在已可获得风

15、险状况评估的危险因素之外，已经发现许多其他危险因素 (例如CRP和高半胱氨酸水平), 但他们对个体患者的绝对心血管危险估测（除了更老的危险因素之外）的价值普遍非常小,Eur Heart J. 2007,The JES 指南也认可CRP作为许多正在出现的危险因素中的一种危险因素，但阐述道 “将CRP和其他正在出现的危险因素整合到日常实践中、用于心血管风险的预测尚未成熟，已经提出了对这些因素进行严格评估的标准”,27,应当继续关注主要危险因素，例如高血压、高胆固醇、吸烟和糖尿病来评估心血管危险 不推荐在整个人群中进行CRP筛查来评估心血管风险 hs-CRP检查： 主要用于有中度危险性（未来10年内

16、CHD的风险10-20%）的人群 对稳定性CHD或ACS患者可能有助于再发事件的预测 hs-CRP测定 应该检测两次 (隔开2 周) 结果取平均值, 以mg/L方式表达 禁食或非禁食，在代谢稳定的患者中进行 如果水平 10 mg/L, 重复检测，检查患者有无感染源或炎症,Circulation. 2003,2003年CDC/AHA 联合声明推荐,28,指南确实认为CRP是目前较可信的炎症marker。 “ATP III 不推荐常规检测炎症标志物用于一级预防调整LDL-C目标”,NCEP ATP III ： LDL-C是治疗的主要目标,29,小结1,CRP与动脉粥样硬化： maker ？ mar

17、ker ,Markers与疾病 的相关性,因：Markers在疾病的发生过程中具有致病性,果：Markers是疾病发生过程中的产物,非因非果：其它因素导致Markers和疾病产生,30,尚缺乏普遍性 敏感性和特异性有待研究和提高,小结2,CRP是否理想的marker尚难定论：,31,影响CRP水平的因素,32,既往研究显示他汀具有降低Hs-CRP的能力,1. Ridker PM, et al. N Eng J Med. 2001;344:1959-65; 2. Ballantyne CM, et al. Am Heart J. 2005;149:464-73; 3. Ansell BJ, et

18、 al. Heart Dis. 2003;5:2-7; ; 4. Betteridge DJ, et al. Am J Cardiol. 2007;100:1245-8.,15%,27%,30%,40%,42%,33,阿托伐他汀在广泛患者群中降低Hs-CRP,46% with CVD,自基线降低%; ATOMIX, Athyros et al 和 ASAP研究 P值是与基线比较; DALI和 MIRACL研究P值是与安慰剂比较; ARBITER, REVERSAL和 PROVE-IT研究P值是与普伐他汀40 mg比较 *平均阿托伐他汀剂量在 ATOMIX研究中是 23.5 mg/day 平均值

19、; 中位数值,1. Gomez-Gerique JA, et al. Atherosclerosis. 2002;162:245-51; 2. van de Ree MA, et al. Atherosclerosis. 2003 Jan;166:129-35; 3. Athyros VG, et al. Metabolism. 2005;54:1065-74; 4. van Wissen S, et al. Atherosclerosis. 2002;165: 361-6; 5. Taylor AJ, et al. Circulation. 2002;106:2055-60; 6. Niss

20、en SE et al. JAMA. 2004;291:1071-80; 7. Kinlay S et al. Circulation. 2003;108:1560-6; 8. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-504,34,阿托伐他汀对Hs-CRP的作用,阿托伐他汀已被证实在多个试验中降低hs-CRP水平，降低程度表现为剂量依赖性 在头对头试验中（head-to-head ）, 阿托伐他汀与其他他汀的比较,1. Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-80; 2. van Wissen S, et al. Atherosclerosis. 2002;165: 361-6; 3. Ballantyne CM, et al. Am Heart J. 2005;149:464-73; 4. Betteridge DJ, et al. Am J Cardiol. 2007;100:1245-8; 5. Ferdinand KC, et al. Am J Cardiol. 97:229-35; 6. http:/ CRP是动脉粥样硬化疾病的重要marker，但对危险分层和临床预后的预测价值还需进一步的资料支持 LDL-C仍然是目前抗动脉粥样硬化性疾病最成熟的临床干预靶点,36,谢谢!,