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1、黄曲霉毒素与肝癌 地坛医院 陈京龙原发性肝癌为我国最常见的恶性肿瘤之一，我国每年约1 1万人死于肝癌，占全世界肝癌死亡人数的45，死亡率很高，并且近几十年来全世界肝癌发病率及死亡率均呈上升趋势。肝癌流行病学研究表明，肝癌与乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、黄曲霉毒素、饮用水藻类毒素污染、长期饮酒、其它化学致癌物等因素有关。在中国，肝癌的主要危险因素为乙型肝炎病毒和黄曲霉毒素，而丙型肝炎病毒、饮酒及饮用水藻类毒素污染等也受到一定重视，上述因素在肝癌发生过程中可能有明显的协同作用 。本文主要介绍黄曲霉毒素，英文名称 Aflatoxins，缩写 AFT，它是由产毒的黄曲霉菌与寄生曲霉菌所产生的代谢产物，这
2、些真菌主要滋生在世界各地的玉米、花生、稻米和小麦等谷物中，故人们很容易暴露于黄曲霉毒素，在一定的温度、湿度等条件下，很多食物容易被这些霉菌侵袭而污染 AFT。早在1960年英国发生了火鸡事件，从发霉的花生饼中分离出了黄曲霉菌及其产生的黄曲霉毒素。1961年有研究发现用污染黄曲霉毒素的饲料喂养的大鼠3O周后发生了原发性肝癌，从此之后黄曲霉毒素引起了全球的重视。在中国尤其是肝癌高发区，对其进行了大量的研究，虽然黄曲霉毒素致癌的确切机制有待于进一步探讨，但黄曲霉毒索的普遍污染是肝癌的危险因素已得到了广泛承认。在2004年的1 6月份，肯尼亚东部地区曾报道发生黄曲霉毒素中毒事件，那是由于干旱造成玉米欠
3、收使玉米极易感染霉菌，同时因粮食短缺，当地居民把玉米储存在潮湿的家中，使粮食容易被霉菌感染，事件过程中， 317人因肝脏衰竭而就诊，125人死亡，其早期症状为食欲减退、全身不适及低热症状，可伴有呕吐、腹痛，通过分析玉米等样本，发现黄曲霉毒素B1（AFB1）的浓度高达4400ppb，如此高的黄曲霉毒素浓度引起了少见的急性中毒事件，这起事件排除了病毒性肝病，考虑是黄曲霉毒素中毒引起，说明高浓度的黄曲霉毒素可引起严重的肝损伤。另有研究提示，长期低水平接触黄曲霉毒素，特别是AFB1，患肝癌的危险性增加、使机体免疫功能降低及营养不良。那么，针对黄曲霉毒素，尤其是AFB1，科学家们进行了大量的研究工作，A
4、FB1是如何引起肝癌的呢？综合研究结果认为，当AFB1进入机体，细胞色素P450氧化酶系可将其代谢活化为AFB1一8，9一环氧化物，以下主要分两种情况，一是AFB1一8，9一环氧化物攻击DNA，形成AFB1一N 7一鸟嘌呤加合物，与其他代谢产物一起从尿中排除，另外，AFB1一8，9一环氧化物也可攻击蛋白质，形成AFB1一白蛋白加合物，其形式主要为AFB1一赖氨酸加合物残留于血液中 。因为AFB1一白蛋白加合物在体内的半衰期较尿中代谢产物长，故尿中AFB1一N 7一鸟嘌呤加合物可反映新近暴露水平，而血清中AFB1一白蛋白加合物可作为一种暴露生物标记物，可反映较长时间的暴露情况，这两种加合物是临床
5、和科研工作中黄曲霉毒素的主要标记物。 进一步研究认为，黄曲霉毒素所形成的加合物中，AFB1一N 7一鸟嘌呤加合物有很强的生物学效应，它带正电荷的咪唑环能促进自身脱嘌呤，产生无嘌呤嘧啶位点，或打开咪唑环形成在化学、生物学上更为稳定的AFB1甲酰胺加合物，在暴露于AFB1之后几周内AFB1甲酰胺加合物可以达到最高浓度，且在体内持续时间较长。AFB1一N 7一鸟嘌呤加合物、无嘌呤嘧啶位点、AFB1甲酰胺加合物可能是AFB1在体内发挥毒性作用的主要形式。一项研究应用酶联免疫吸附实验（ELISA）方法检测20例肝癌患者和86名健康人的血清AFB1一白蛋白加合物，结果，13例占65%的肝癌患者为阳性，对照
6、组的32名健康人占37为阳性，差异显著。对中国江苏启东804名乙肝肝癌高危人群进行了5年的研究，检测34例肝癌和170名健康对照组的血清，肝癌病例血清AFB1一白蛋白加合物阳性率为73.5 ；对照组阳性率50,两者差异有显著性.另外在台湾、广西乙肝病毒携带者的研究表明：如AFB1一N 7一鸟嘌呤加合物和AFB1一白蛋白加合物均阳性，肝癌危险性最高， AFB1一N 7一鸟嘌呤加合物阳性，肝癌危险性也明显增加。AFB1致癌的分子机制主要集中在癌基因的激活与抑癌基因的失活上。有研究提示AFB1及其代谢产物在肝癌发生和演进过程中引起了癌基因及抑癌基因表达的改变。癌基因包括ras 基因等，ras基因家族
7、与人类肿瘤相关的特征性基因有三种，即H-ras、K-ras和N-ras，编码P21蛋白，在细胞内信号的传递和细胞增值过程中起着关键和核心作用,其可导致癌变， AFB1诱发肝组织ras癌基因突变，ras癌基因突变引起P21表达增加， P21表达阳性的动物肝癌发生率明显高于对照组,提示ras癌基因可能参与了肝癌的发生发展过程。P53抑癌基因是细胞繁殖的负调控基因，与人类肿瘤相关性很高，在黄曲霉毒素致肝癌过程中起着极其重要的作用，黄曲霉毒素可导致P53基因发生突变，突变型P53基因可失去抑癌活性，并获得癌基因的性质，同时抑制细胞凋亡，导致形成肿瘤。P53基因的突变热点，即在249密码子碱基的颠换导致
8、精氨酸-丝氨酸的变化。另据研究表明，中国大陆和南部非洲黄曲霉毒素高暴露的一些地区，P53突变多见，而北美、欧洲、中东和日本等研究均极少发现P53突变 ，在广西黄曲霉毒素高、中、低暴露区的肝癌标本中，发现P53基因249密码子突变分别为67 、60 、10 ，提示人对环境中的黄曲霉毒素存在遗传易感性，即肝癌的危险性与遗传易感性相关。Survivin是近年来发现的凋亡蛋白抑制因子，与肿瘤关系密切，是IAP基因家族的一个新成员，其表达于胚胎和发育的胎儿组织，但不见于终末分化的成人组织，参与细胞增生、分裂及细胞凋亡，有研究提示Survivin参与黄曲霉毒素所致肝癌的发生。大量研究结果表明乙型肝炎病毒和
9、黄曲霉毒素B1有协同致肝癌作用，黄曲霉毒素B1及其代谢产物攻击DNA时，乙肝病毒造成的机体抵御能力降低，最终引起肝癌发生。黄曲霉毒素B1攻击时，细胞色素P450酶表达水平下降，也可增加黄曲霉毒素B1及其代谢产物的致癌效应，黄曲霉毒素B1也可促使HBVDNA整合至宿主肝细胞DNA中，致肝癌发生。也有研究表明AFB1 与微囊藻毒素可以协同致癌 。在北方地区，临床上所见的原发性肝癌多存在乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，大多数为肝硬化患者，少数为慢性肝炎，黄曲霉毒素直接引起肝癌的病例，临床上很少加以诊断，对于那些来自于肝癌高发区的患者，应重视其是否为黄曲霉毒素所致肝癌，或为乙肝病毒与黄曲霉毒素协同作用
10、引起肝癌。非病毒性肝炎及非肝硬化所致肝癌，黄曲霉素是否起了很重要的作用，我们应详细询问相关病史予以排除，在有条件的医院还可做黄曲霉毒素B1代谢产物检测来确证。高浓度的黄曲霉素可引起急性肝损伤，那末是否存在引起肝硬化的情况？如果存在其比例又是多少？应是进一步需要解决的问题。在江苏启东地区黄曲霉素致肝癌已有大量研究，其存在遗传易感性，也存在生活习惯的差异，更多的地区情况如何待研究？研究提示肝癌患者AFB1一N 7一鸟嘌呤加合物或/和AFB1一白蛋白加合物阳性，但对照组也有相当的阳性比例，故其中确切的发病机制需进一步研究。肝癌的发生可能为一种因素或多种因素的结果，如乙型肝炎、黄曲霉毒素、遗传因素、过量饮酒等均可协同引起肝癌的发生，了解了黄曲霉素致癌的机理及途径，可很好地指导人们在日常生活中尽可能减少黄曲霉素的污染或摄入，进一步指导肝癌的预防和治疗。注：黄曲霉毒素，英文名称 Aflatoxins，缩写 AFT黄曲霉毒素B1 缩写AFB1黄曲霉毒素B1的主要代谢产物： AFB1一N 7一鸟嘌呤加合物AFB1一白蛋白加合物黄曲霉毒素B1的三种毒性形式：AFB1一N 7一鸟嘌呤加合物、无嘌呤嘧啶位点、AFB1甲酰胺加合物ras癌基因及P53基因突变致肝癌