《从ACCORD研究看糖尿病血脂管理之他汀主旋律_.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《从ACCORD研究看糖尿病血脂管理之他汀主旋律_.ppt（65页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、从ACCORD研究 看糖尿病血脂管理之他汀主旋律,天津医科大学代谢病医院 于珮,目录,糖尿病血脂管理的重要性,ACCORD研究：他汀单用VS.他汀+贝特,辛伐他汀全面、安全的调脂治疗,2型糖尿病的大血管病变较微血管病变更为常见,9%,0,5,10,15,20,25,糖尿病确诊人群9年内 并发症发生比例（%）,Adapted from Turner R et al Ann Intern Med 1996;124:136-145.,n=5102,大血管病变,微血管病变,20%,n=5102,大血管病变是微血管病变的2倍,大血管并发症是糖尿病患者的主要死亡原因,冠心病，卒中和外周血管病 其它,67%
2、,33%,Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28. Morrish NJ et al. Diabetologia2001;44(suppl 2):s14-21.,2 型糖尿病病人52%死于心血管并发症，11%死于糖尿病肾病。 1 型糖尿病病人44%死于心血管并发症，21%死于糖尿病肾病。,糖尿病患者的死亡原因构成,UKPDS研究显示： LDL-C、HDL-C分别是糖尿病患者冠心病危险的第一位和第二位预测因素,多因素分析后危险因素模式,Adapted from Turner RC et al BMJ 1998;316:823-82
3、8.,LDL-C和HDL-C水平与冠心病风险密切相关,Adapted from Turner RC et al BMJ 1998;316:823-828.,LDL-C每降低1mmol/L ，糖尿病患者血管事件发生风险显著降低,LDL-C每降低1mmol/L ，血管事件发生风险降低的程度,Cholesterol Treatment Trialists(CTT) Collaborators. Lancet .2008; 371: 11725,HDL-C降低10mg/dL，糖尿病患者冠心病风险增加22%,20,BV Howard. Arteriosclerosis, Thrombosis, and
4、Vascular Biology. 2000;20:830.,Strong Heart Study研究：2,034例糖尿病患者（4,549位受试者）,随着TG升高，冠心病风险增加,Castelli WP. Am J Cardiol. 1992;70:3H-9H.,4S研究证明：混合血脂异常患者中同时存在（ LDL-C、TG、HDL-C）者冠心病风险更高,（ LDL-C、TG、HDL-C）患者没有主要冠脉事件的比例最低,（ LDL-C、TG、HDL-C）患者者安慰剂组主要冠脉事件为35.9% 单纯LDL-C升高安慰剂组主要冠脉事件为20.8%,Ballantyne CM. et al.Circu
5、lation 2001;104;3046-3051.,混合血脂异常患者同时存在（ LDL-C、TG、HDL-C）者发生冠心病风险更高 （ LDL-C、TG、HDL-C）的患者，与单纯LDL-C升高的患者相比，主要冠脉事件 的发生率增加了15.1%； （ LDL-C、TG、HDL-C）的患者，与接受他汀治疗组的患者和单纯LDL-C升高 未接受他汀治疗组相比 ，未发生主要冠脉事件的比例最低；,在糖尿病个体中LDL-C颗粒变成小而密LDL-C， 小而密LDL-C数量增加,Adapted from Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-1
6、71; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582.,小而密的LDL-C水平升高，更易导致动脉粥样硬化。小而密LDL颗粒水平升高的个体通常HDL-C水平降低、TG水平升高，apoB浓度增加，apoB是最强的致动脉粥样硬化的组分,富含TG的脂蛋白促进小而密LDL的形成,Adapted from Syvnne M, Taskinen M-R Lancet 1997;350:SI 20-SI 23. Taskinen M-R et al Ann Med 1996;2
7、8:335-340.,TG=甘油三酯; CE = 胆固醇酯; HL =肝脂酶；GGE =梯度凝胶电泳; CETP =胆固醇酯转运蛋白,2型糖尿病患者中的混合型血脂异常构成,McFarlane SI, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:713-718. Reusch JEB. Am J Cardiol. 2002;90(5A):19G-26G.,小而密LDL-C与动脉粥样硬化斑块,Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.,HDL-C抗动脉粥样硬化的作用,Adapted from Fan J, Watanabe T.
8、 J Atheroscler Thromb. 2003;10:6371.,LDL, -VLDL, Lp(a),单核细胞,CD36 SR-A,诱导粘附分子和趋化,附着 VCAM-1 ICAM-1 P-selectin E-selectin,迁移 MCP-1 CCR-2 oxLDL,氧化,变异 (GM-CSF),Macrophage,Foam cell,细胞因子 MMPs 肉皮素-1,内皮细胞,T 淋巴细胞,内膜,管腔,内弹力膜,平滑肌细胞,CD40,干扰素-,高甘油三酯血症可能伴随的致动脉粥样硬化改变,Miller M. Eur Heart J. 1998;19(Suppl H):H18-H22
9、.,高TG通常反映富含TG具有致动脉粥样硬化作用的脂蛋白水平增加,糖尿病患者的血脂治疗： 需LDL-C、HDL-C、TG三者兼顾,Haffner SM. Diabetes Care. 2003;26 (suppl 1):S83-86. Garvey WT, et al. Diabetes. 2003;52:453-462.,他汀类药物是糖尿病患者血脂治疗的首选药物,American Diabetes Association. Diabetes Care 2010; 33(Suppl 1): S11-S61. European Diabetes Policy Group 1999. Diabet
10、 Med. 1999;16:716-730. 中国2型糖尿病防治指南2010版征求意见稿. 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-419.,单用他汀类是否可满足患者需求？,目录,糖尿病血脂管理的重要性,ACCORD研究：他汀单用VS.他汀+贝特,辛伐他汀全面、安全的调脂治疗,控制糖尿病心血管危险因素行动研究（ACCORD） Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes,一项随机、多中心、采用双因素22析因分析的大型研究，选用10,251例有高危心血管事件风险的中老年2型糖尿病患者,ACCOR
11、D Study Group. AM J Cardiol. 2007;99(12A):21i-33i ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.,ACCORD血脂试验：研究设计,Buse JB et al. Am J Cardiol. 2007;99(12A):21i-33i。 The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574。,*辛伐他汀20-40mg/d的治疗剂量，取决于一级预防或者 二级预防 *如果患者基线GFR50ml/min/1.73m2用160mg治疗；如果
12、基线GFR=3050ml/min/1.73m2用54mg治疗,1个月后,1个月后,ACCORD血脂试验：糖尿病患者的调脂治疗 联用非诺贝特是否带来血管事件的更多获益？,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574.,大血管事件扩展终点 (主要结果+心肌血运重建术+因心力衰竭住院) 总死亡率 主要终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中)任意一种,次要终点,ACCORD血脂试验： 入选患者的基线特征,型糖尿病患者,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574
13、.,目录,糖尿病血脂管理的重要性,ACCORD研究：他汀单用VS.他汀+贝特,辛伐他汀全面、安全的调脂治疗,ACCORD血脂试验：心血管事件的主要研究终点无差异,主要终点,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574.,两组间心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中发生率无差异,ACCORD血脂试验： 心血管事件的次要研究终点两组无显著差异,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574.,全因死亡,扩展的主要 心血管终点,心血管原因死亡,ACCORD结果： 单用
14、辛伐他汀组和联用非诺贝特组的两组 主要研究终点、次要研究终点为什么并没有明显差异,他汀类药物可全面调脂： 对LDL-C、HDL-C、TG的调节作用有差异,Adapted from NCEP Expert Panel. JAMA. 2001;285:2486-2497. Jones PH, et al. for the STELLAR Study Group. Am J Cardiol 2003;92:152-160.,他汀类可显著降低LDL-C，中等程度降低TG和中等程度升高HDL-C,ACCORD血脂试验： 辛伐他汀明显降低LDL-C，贝特类药物对LDL-C降低没有贡献,非诺贝特类对LDL-
15、C下降作用没有贡献，辛伐他汀可以明显降低LDL-C ACCORD血脂试验中，两组均接受辛伐他汀的治疗，HDL-C水平降低数值接近， 大概由100mg/dL降低至80mg/dL,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574.,相对于基线变化（mg/dL）,100,101.1,81.1,80,ACCORD血脂试验：辛伐他汀可使大多数患者HDL-C接近控制目标，可升高至40.5mg/dL,ACCORD血脂试验：入组糖尿病人群辛伐他汀基线值为38mg/dL 虽然联用非诺贝特组升高HDL-C更为显著，但单用辛伐他汀即可将HDL-C升高接近
16、 控制目标， HDL-C 可由38.2mg/dL升高至40.5mg/dL。,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574.,相对于基线变化（mg/dL）,38,38.2,41.2,40.5,HDL-C 升至42mg/dL左右即可带来显著的心血管获益,Barter P et al.N Engl J Med 2007;357:1301-10.,ACCORD血脂试验：单用辛伐他汀也可使大多数患者TG达标，可将TG降至144mg/dL,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:1563-
17、1574.,2010年ADA糖尿病诊疗指南：TG的基本控制目标是150mg/dL 虽然联用非诺贝特组降低TG更明显，但单用辛伐他汀也可将TG降至140mg/dL左右,相对于基线变化（mg/dL）,164,160,122,144,ACCORD血脂试验： 单用辛伐他汀也可显著降低TC,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574.,小结,主要事件终点 & 次要事件终点：两组并无差异 尽管非诺贝特组：HDL-C，TG更为显著,ACCORD血脂试验：对于大部分患者来说，辛伐他汀可以满足 调脂治疗的需求，联用非诺贝特类并非必须，也未给糖尿
18、病 患者带来更多的心血管事件获益。,ACCORD血脂试验亚组分析：通过预先设定的亚组分支发现主要终点事件,主要终点的亚组分析,4个预先设定的血脂分支 (按照基线值三分位分组),LDL-C TG HDL-C 结合TG最高值和HDL-C最低值的三分位,性别 年龄 种族 基线时心血管疾病史 糖化血红蛋白 血糖控制组,其它预先设计的亚组,Buse JB et al. Am J Cardiol. 2007;99(12A):21i-33i,HDL-C34mg/dl且TG200mg/dL的患者从辛伐他汀加用非诺贝特类的治疗中获益,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 201
19、0; 362:1563-1574.,ACCORD血脂试验亚组分析结论：与单用辛伐他汀相比，辛伐他汀加用非诺贝特治疗可使基线HDL-C34mg/dl且TG200mg/dL的患者绝对危险降低4.95%,既往临床研究发现：进一步升高HDL-C，降低TG可以进一步减少糖尿病患者心血管事件； ACCORD血脂试验亚组分析显示： 辛伐他汀联合非诺贝特进一步升高HDL-C，降低TG的治疗只使HDL-C34mg/dL）、TG水平（200mg/dL）不高的患者心血事件未见进一步减少。,ACCORD血脂试验亚组分析显示：联合用药进一步减少心血管事件只适用于HDL-C34mg/dl且TG200mg/dL的患者,HD
20、L-C34mg/dl且TG200mg/dL的患者 在临床中只占少数,ACCORD血脂试验亚组： HDL-C34mg/dl且TG200mg/dL患者在血脂异常患者中比例为17%,941例,4,577例,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574.,中国糖尿病患者的血脂水平提示： 单用他汀类治疗即可满足一般人群调的脂需求,W Yang et al.N Engl J Med 2010; 362:1090-1101.,95%CI,ACCORD血脂试验：辛伐他汀治疗后糖尿病患者主要心血管事件年发生率只有2.4%,The ACCORD S
21、tudy Group.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574.,P=0.33,P=0.26,1.61,2.4,ACCORD血脂试验结果：主要和次要的心血管事件的年发生率,心血管事件年发生率（%）,0.83,P=0.32,2.2,1.47,0.72,辛伐他汀组,辛伐他汀联合非诺贝特组,ACCORD血脂试验亚组分析： 为辛伐他汀降低糖尿病患者心血管事件提供了最新证据,10.11,ACCORD亚组: TG34mg/dL,n=4,548,10.11,主要心血管事件发生率（%）,P=0.06,37.5,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 20
22、10; 362:1563-1574.,4S研究： 冠心病合并糖尿病患者主要冠脉事件,ACCORD研究对辛伐他汀治疗的启示,2型糖尿病调脂治疗中的细节问题,血脂控制目标,药物起始治疗 时机,起始剂量及剂量调整,达标后做什么,不达标的原因和解决方案,各大指南中确定的2型糖尿病患者 LDL-C控制目标,一级预防：对没有冠心病的人群进行的预防。目的是防止动脉粥样硬化的发生与发展。 二级预防：对患有冠心病者，控制其发展和防治并发症,American Diabetes Association. Diabetes Care 2010; 33(Suppl 1): S11-S61. 中国2型糖尿病防治指南201
23、0版征求意见稿.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-419.,各大指南中确定的2型糖尿病患者 HDL-C及TG的控制目标,American Diabetes Association. Diabetes Care 2010; 33(Suppl 1): S11-S61. 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-419.,TG 4.5mmol/L 时才首先考虑降低TG的治疗,针对TG的治疗缺少循证证据,Circulation 106 (25): 3143-3421, 2002. *中国成人血脂异常防治
24、指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-419. .中国2型糖尿病防治指南2010版征求意见稿.,2型糖尿病调脂治疗中的细节问题,血脂控制目标,药物起始治疗 时机,起始剂量及剂量调整,达标后做什么,不达标的原因和解决方案,血脂水平：中国糖尿病患者 LDL-C及TG轻微升高，HDL-C水平正常,Adapted from Wenying Yang, et al. N Engl J Med 2010; 362: 1090-101.,LDL-C（2.8-3.0mmol/L),TG(1.9-2.3mmol/L),HDL-C(1.1-1.3mmol/L),达标率：中国糖尿病患者
25、 LDL-C达标率不高，TG和HDL-C的达标率较高,吴青等.中华保健医学杂志2009 年第11 卷第5 期:342-344.,各大指南强调，促进LDL-C达标 需尽早起始他汀类治疗,所有血脂异常患者都应接受强化生活方式干预 一级预防：之前没有心血管疾病 年龄40岁 如果LDL-C 2.5mmol/L或TC 4.5mmol/L：使用他汀类 年龄40岁 同时存在其他心血管疾病危险因素：开始使用他汀类 二级预防：之前患有心血管疾病 不论目前血脂水平如何，都应使用他汀类调脂药,中国2型糖尿病防治指南2010版征求意见稿.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35:
26、390-419. American Diabetes Association. Diabetes Care 2010; 33(Suppl 1): S11-S61.,2型糖尿病调脂治疗中的细节问题,血脂控制目标,药物起始治疗 时机,起始剂量及剂量调整,达标后做什么,不达标的原因和解决方案,血脂干预研究中他汀类的起始剂量及剂量调整,Vijan S et al. Ann Intern Med. 2004 Apr 20;140(8):650-8.,辛伐他汀常规剂量即可满足糖尿病患者的调脂需求,中国糖尿病患者LDL-C水平大概范围是2.8-3.0mmol/L， 达到目标值2.07或2.5mmol/L需要
27、降低10.7%31% 常规剂量 (20-40 mg)辛伐他汀可满足中国糖尿病患者降低LDL-C的需求,现有各种他汀降LDL-C达到30-40%左右所需的剂量（标准剂量）,Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239,2型糖尿病调脂治疗中的细节问题,血脂控制目标,药物起始治疗时机,起始剂量及剂量调整,达标后做什么,不达标的原因和解决方案,坚持TLC（Therapeutic Lifestyle Change） 坚持药物治疗,血脂达标后如何处理？,2型糖尿病调脂治疗中的细节问题,血脂控制目标,药物起始治疗时机,起始剂量及剂量调整,达标后做什么,不达
28、标的原因和解决方案,依从性及安全性是需要特别关注的问题,原因,Adapted from Marcelino J, Feingold KR Am J Med 1996;100:605-610.,调脂药物存在的安全性问题,如AST/ALT超过正常上限3倍，应暂停给药。停药后需每周复查AST/ALT，直至恢复正常。 在用药过程中应询问病人有无肌痛、肌压痛、肌无力、乏力和发热等症状，血CK升高超过正常上限5倍应停药 用药期间如有其他可能引起肌溶的急性或严重情况，如败血症、创伤、大手术、低血压和抽搐等，应暂停给药,既往20余年的临床研究证明辛伐他汀的安全性： 长达5.4年的4S研究及其10年延长研究,S
29、trandinavian Simvastatin Survival Study Group.Lancet 1994;344:1383-9.,辛伐他汀20-40mg 总体耐受性良好,ACCORD血脂试验证明了辛伐他汀联合非诺贝特类的安全性：两组严重不良事件的发生率差异不明显,The ACCORD Study Group.N Engl J Med 2010; 362:1563-1574.,总结,ACCOCR研究发现：辛伐他汀单用即可满足多数患者全面调脂需求，联用适用于明显高TG血症和低HDL-C血症患者； ACCOCR研究及既往20年的临床研究证明：辛伐他汀单用或与其它药物联用的安全可靠； ACCOCR研究显示：辛伐他汀全面调脂治疗可以显著减少心血管事件的危险性；,ACCORD研究带来的争议和思考,ACCORD研究的受试者是比较特殊的高危人群，其平均年龄为62岁，平均病程9年，至少已有一种明确的心血管疾病或具备2项心血管高危因素（如高血压、高血脂、吸烟、肥胖等），入组时HbA1c水平相对较高。受试者的入组基线水平是否对主要研究终点和次要研究终点的结果存在影响？ 对ACCORD血脂试验不同基线特征的亚组分析显示，两药联用可能使男性患者获益，但对女性患者不利。性别因素是否对患者的血脂治疗的影响因素？ 上述话题目前仍没有定论，亟待后续的临床研究,谢 谢,