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1、他汀对不稳定斑块的作用,阜外心血管病医院 张 沛,TCC 2009,CRP=C反应蛋白；; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,单核细胞,LDL-C,黏附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的 LDL-C,斑块破裂,平滑肌细胞,CRP,“LDL-C斑块事件”链 动脉粥样硬化性疾病的共同发病机制,事件,动脉粥样硬化的主要分型 I,动脉粥样硬化的主要分型 II,Atherosclerosis and the Arterial Wall,From S
2、tary HC. Atlas of Atherosclerosis: Progression and Regression. 2nd ed. New York: Parthenon Publishing; 2003, used with permission. Insull W Jr. Am J Med. 2009;122:S3S14.,Lumen,Lipid-Rich Necrotic Core,Fibrous Cap Atheroma,Normal,Media,Adventitia,Intima,Developmental Pathology of Arterial Lesions,Thi
3、n fibrous cap atheroma. From Virmani R et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:1262-1275; used with permission.,Healed plaque rupture. From Stary HC. Atlas of Atherosclerosis: Progression and Regression. 2nd ed. New York: Parthenon Publishing; 2003; used with permission.,Stenosis (cross sectio
4、n of anterior descending coronary artery). From Stary HC. Atlas of Atherosclerosis: Progression and Regression. 2nd ed. New York: Parthenon Publishing; 2003; used with permission.,Thin fibrous cap,Lipid-rich necrotic core,See Figure 3 for developmental flow chart.,Older fibrous cap,Newer fibrous cap
5、,Insull W Jr. Am J Med. 2009;122:S3S14.,Increasing Extent of Atherosclerotic Plaques With Age,CVD = cardiovascular disease; LAD = left anterior descending coronary artery. Adapted with permission from McGill HC Jr (ed). Lab Invest. 1968;18:465653. Insull W Jr. Am J Med. 2009;122:S3S14.,Age Group (Ye
6、ars),Mean Percent Intimal Surface Involved With Lesions,Atherosclerosis in LAD White Males New Orleans High Risk of CVD,Atherosclerosis in LAD White Males Santiago, Chile Low Risk of CVD,Age Group (Years),导致急性冠脉综合症的主要粥样斑块类型,Rupture of the thin cap fibrous atheroma (TCFA) Erosion of the endothelium P
7、rotrusion of a calcified nodule into the arterial lumen Advanced stenosis of fibrocalcific plaque,Developmental Pathology of Atherosclerosis,ACS = acute coronary syndromes. Adapted with permission from Virmani R et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:12621275. Insull W Jr. Am J Med. 2009;122:
8、S3S14.,Adapted from Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279 LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435,他汀类药物试验中，LDL-C 治疗和冠心病密切相关 - 低些好些,他汀疗效机制的多样性,降低 LDL-C和心血管事件的风险 减小斑块体积 改变斑块细胞成分 改变斑块化学成分 改变斑块以炎症和胆固醇代谢为核心的生物活性,核心：稳定和逆转斑块,4项他汀安慰剂对比治疗颈动脉内膜切除 组织病理汇萃分析,LDL-C平均降至90mg/dL 巨噬细胞 57% 淋巴细胞
9、67% 总脂质 72% 蛋白溶解酶：MMP-2 68%、MMP-9 73% COX-2 enzymes 胶原 160% 平滑肌细胞 ,他汀稳定ACS患者不稳定斑块的临床研究,“立普妥组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变， 而这种改变可能减少斑块破裂的风险.”,Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392.,GAIN：立普妥 20-80mg/d 稳定冠脉斑块,German Atorvastatin Intravascular Ultrasound Study Investigators (GAIN),MIRACL 主要结果,0,4,8,12,16,15,1
10、0,5,0,累积发生率 (%),从随机化分组起的时间 (周),阿托伐他汀80mg,安慰剂,17.4%,14.8%,降低风险 = 16% p=0.048,到首次发生各终点事件的时间:,95% CI = 0.7010.999,死亡 (任何原因) 非致死性心梗 复苏的心脏停搏 有新客观心肌缺血证据的恶化心绞痛，需要紧急再次住院治疗,MIRACL Investigators JAMA 2001;285:1711-1718.,Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL),随机、双盲研究 入选病例共4
11、,162例 - ACS发生10天内、 TC 240mg/dL（在用降脂药物治疗者TC 200mg/dL ）,阿司匹林 + 常规药物治疗,标准治疗 普伐他汀 40 mg, qd,强化治疗 阿托伐他汀 80 mg, qd,加替沙星,加替沙星,安慰剂,安慰剂,研究时间: 平均2年随访期 (1,001 事件),主要终点：死亡、心梗、不稳定心绞痛需要住院、 需行血管再建术 (随机入选后 30天)、或中风,PROVE-IT:第一个比较两种他汀类治疗方案在ACS人群中应用的临床研究,事件%,随访月数,普伐他汀 40mg (26.3%),阿托伐他汀 80mg (22.4%),16% RRR （2年） (p =
12、 0.005),30,25,20,15,10,5,0,PROVE-IT 主要终点结果,Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350,16%,a hazard risk reduction of 24% (HR 0.76; 95% CI, 0.66 to 0.88; p 0.0002),回顾分析：以死亡、心梗、不稳定心绞痛需要住院、 需行血管再建术为复合终点,HR 0.81; 95% CI, 0.65 to 0.98; p 0.03 * HR 0.72; 95% CI, 0.52 to 0.99; p 0.046 #,*,#,stable patients who
13、 were free of clinical events at six months showed a similar benefit in favor of intensive statin therapy (atorvastatin, 80mg),ARMYDA-RECAPTURE (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty trial 阿托伐他汀降低血管成形术中心肌损伤研究) 前瞻性、多中心、随机、双盲研究，观察长期他汀治疗的患者接受PCI治疗时再次负荷量阿托伐他汀的疗效,5,18,P=0.025
14、,MI (%),Placebo,Atorvastatin,Pasceri V, Di Sciascio G, et al. Circulation 2004,ARMYDA-RECAPTURE 背景 (未服用他汀的患者),ARMYDA trial,5,17,P=0.01,MACE (%),Placebo,Atorvastatin,ARMYDA-ACS trial,Patti G, Di Sciascio G, et al. J Am Coll Cardiol 2007,ARMYDA-RECAPTURE : 研究设计,793 名 接受冠脉造影的 稳定心绞痛或 NSTE-ACS患者,造影前12小时
15、负荷量阿托伐他汀: 80 mg ； 造影前2小时 阿托伐他汀 40 mg N=210,冠脉造影,造影前12 hrs、2 hrs 安慰剂 N=210,主要终点: 30天心脏死亡, MI, TVR发生率,第1次采血 (PCI 前),CK-MB, Troponin-I, HS-CRP,第2次、第3次采血 (PCI后8、24小时),30 天,373 名患者被排除，因为: - 243 名没有长期服用他汀 (31%) - 38 急诊造影 - 82 射血分数 30% - 10 严重肾功能不全,PCI 阿托伐他汀 N=177,PCI 安慰剂 N=175,68 名被除外，因为: - 药物保守治疗 (N=30)
16、- 搭桥手术 (N=38),N=352,随机（N=420）,阿托伐他汀40mg/d,TVR：target vascular revascularization,ARMYDA-RECAPTURE: 研究终点,主要终点 30 天心脏死亡, MI, TVR的发生率 - MI 定义: 根据ESC/ACCF/AHA/WHF 工作组共识，基线心脏生物标志物水平正常的患者，操作后心脏生物标志物（ Troponin-I或CK-MB）3倍99%正常上限（ULN）；基线心脏生物标志物水平升高的患者操作后心脏生物标志物3倍基线水平. (正常值范围: CK-MB 3.6 ng/ml; Troponin-I 0.06
17、ng/ml) 次要终点 操作后心肌损伤标志物(CK-MB, troponin I)高于ULN 2组患者PCI术后CRP与基线相比的变化 根据临床表现（稳定型心绞痛 或 ACS ）判断的MACE的发生率,30天单个和联合主要终点,8.6,9.1,P=0.045,ARMYDA-RECAPTURE: 结果,%,联合主要终点,3.4,0,3,6,9,12,心脏死亡,MI,TVR,MACE,阿托伐他汀,安慰剂,0.5,0.5,3.4,Ck-MB (%),Troponin-I (%),ARMYDA-RECAPTURE: 次要终点 PCI术后出现任何心脏标志物升高的患者的比例,P=0.023,P=0.032
18、,13,23,36,47,%,%,4.3,5.3,2.4,13.8,P=0.97,P=0.016,ARMYDA-RECAPTURE 次要终点 根据临床症状判断 (稳定型心绞痛 or ACS) 的MACE,Test for Interaction: z=2.0; P=0.022,阿托伐他汀,安慰剂,0,20,40,60,80,100,阿托伐他汀,安慰剂,1,2,3,7,14,21,PCI后的天数,无MACE生存率(%),30,P=0.045,ARMYDA-RECAPTURE trial: 30天无事件生存率阿托伐他汀 负荷组vs安慰剂组,0,1,2,ARMYDA-RECAPTURE: ACS患者
19、30天MACE风险比,LVEF 40%,IIb/IIIa 受体阻断剂,3,4,5,2.2 (0.37-13.0),2.7 (0.59-12.7),负荷量阿托伐他汀 *,0.17 (0.10-0.81),多个支架,1.8 (0.48-7.0),* P=0.026,0,1,2,ARMYDA-RECAPTURE: 稳定型心绞痛患者30天MACE风险比,LVEF 40%,IIb/IIIa 受体阻断剂,3,4,5,2.7 (0.28-26),3.3 (0.73-14.5),负荷量阿托伐他汀 *,0.73 (0.18-3.0),多个支架,2.9 (0.72-11.6),* P=0.67,他汀逆转ACS患者
20、不稳定斑块的临床研究,ESTABLISH: 立普妥 20mg 逆转斑块进展,Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68,p0.0001,立普妥组： LDL-C，124.670.0mg/dL 对照组： LDL-C，123.9 119.4mg/dL,六个月间平均斑块体积百分比改变,Early Statin Treatment in Patients With Acute Coronary Syndrome,The Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering study
21、(REVERSAL),patients with a clinical indication for coronary angiography and20% stenosis on angiography Atherosclerosis progression was determined by measuring plaque burden (total and percent atheroma volume) using intravascular ultrasound,Nissen S. et al. JAMA 2004;291:1071,REVERSAL: % change in to
22、tal atheroma volume (TAV),502 名冠心病患者，随访 18 个月：基线 LDL-C：150 mg/dL 主要终点：粥样硬化斑块总的体积 (TAV) 变化百分比,Nissen S. et al. JAMA 2004;291:1071 Nissen SE et al. JAMA 2006 (in press),REVERSAL 研究结果： 阿托伐他汀阻断动脉粥样硬化进展,ASTEROID 研究,A Study To Evaluate the effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronar
23、y atheroma burden 血管内超声评价瑞舒伐他汀治疗 对冠状动脉粥样硬化病变的影响研究,Reference: Nissen S et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis. The ASTEROID trial. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册,ASTEROID 研究设计,注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册,研究终点,主要研究终点 通过 IVUS 评估的两项终点
24、： 所评估的整段动脉中动脉粥样硬化病变体积百分比（PAV）的变化 病情最严重的 10mm 节段中动脉粥样硬化病变总体积（TAV）变化 次要研究终点 采用 IVUS 评价时，所评估的整段动脉 TAV 变化 血脂及脂蛋白水平自基线的百分比变化,PAV = 动脉粥样硬化斑块体积百分比, TAV = 动脉粥样硬化斑块总体积,Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册,终点分析：动脉粥样硬化病变体积百分比(PAV) 的中位数变化,Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (1
25、3):1556-1565.,注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册,Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,终点分析：关键 IVUS 参数的变化,注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册,LDL-C = 低密度脂蛋白胆固醇； HDL-C = 高密度脂蛋白胆固醇；TC = 总胆固醇 # 在整个治疗期间以时间进行均数加权 * p0.001,LDL-C、HDL-C、TC、 以及 LDL-C/HDL-C 之比的百分比变化#,Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,注：瑞舒伐
26、他汀 40mg 未在中国申请注册,IVUS 研究中，平均 LDL-C 与动脉粥样硬化病变体积百分比 (PAV) 变化之间的关系,斑块逆转,ASTEROID 研究存在的问题,无标准治疗对照组 大部分病例非高危患者，如基线平均LDL-C 130mg/dL 缺少降脂程度与斑块减小相关分析 缺少与其他他汀降低心脏MACE事件的比较 IVUS测定评价斑块方法学上的争议,斑块逆转如何定义？,A more pragmatic definition, appropriate to our current limited knowledge, is the following: “Regression of atherosclerosis refers to any change in an established atherosclerotic lesion that is favorable because it improves the clinical course of the disease.”,Stary HC. Atlas of Atherosclerosis: Progression and Regression. 2nd.,Thanks !,Insull W Jr. Am J Med. 2009;122:S3S14.,