他汀循证医学的历程与启示.ppt

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1、他汀循证医学的历程与启示,温故知新，降脂治疗16年回眸,上海交通大学医学院附属瑞金医院 陆 国 平,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,HMG-CoA,MVA,鲨烯,胆固醇,STATINS,他汀的发明,他汀之父：远藤 章,他汀的问世,1987年 洛伐他汀 1988年 辛伐他汀 1989年 普伐他汀 1993年 氟伐他汀 1997年 阿托伐他汀 2003年 瑞舒伐他汀 匹伐他汀,“脂质浸润”学说,动脉粥样硬化的脂质浸润学说（Lipid Infiltration Theory）是由德国病理学家Virchow于1863年所提出，认为动脉粥样硬化病变主要是因血浆脂质水平增高所引起。,19世纪，Nicolai

2、Anitschkow对动脉粥样硬化进行了深入探索,确定了参与动脉粥样硬化的几种细胞类型 平滑肌细胞 巨噬细胞 淋巴细胞 提出“无胆固醇无动脉粥样硬化”,Anitschkow NN, Chatalov S (1913). “ber experimentelle Cholesterinsteatose und ihre Bedeutung fr die Entstehung einiger pathologischer Prozesse“. Zentralbl Allg Pathol 24: 1-9. Anitschkow NN (1913). “ber die Vernderungen der

3、Kaninchenaorta bei experimenteller Cholesterinsteatose“. Beitr Pathol Anat 56: 379-404.,Nicolai Anitschkow (1885 1964),Martin. Lancet 1986;933-936.,10 年冠心病死亡率 (死亡数/1,000),血清胆固醇,血胆固醇水平与心血管事件,提出问题-流行病学研究发现血胆固醇水平与心血管事件相关,大规模试验取得证据他汀干预的临床研究,特定的高危患者群的研究 ACS，老年人，糖尿病，高血压 不同降脂幅度之间的比较 与常规治疗或活性药物对照,早期研究与安慰剂相比

4、，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率,1994 4S 1995 WOSCOPS 1996 CARE 1998 AFCAPS/TexCAPS LIPID,2001 MIRACL 2002 HPS PROSPER ALLHAT LLT 2003 ASCOT-LLA 2004 PROVE IT ALLIANCE CARDS A to Z,2005 TNT IDEAL,更加积极的治疗，证实更低治疗目标可更多获益,2004 2006 2008 2009,REVERSAL ASTEROID,针对斑块体积变化的研究，替代终点带来热议,心衰肾衰探索的失败，他汀回归降脂,新的指标的探索，尚需理性看待,200

5、8,CORONA GISS-HF AROURA,JUPITER,MEGA,亚洲人小剂量一级预防，仍可获益,Adapted from Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279 LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435,总结规律他汀类试验:LDL-C降低和冠脉事件降低密切相关,启 示一,1、LDL-C水平在一定范围内，越低越好 2、他汀类药物类效应,每种他汀类药物降低1 mmol/L LDL-C 时， 1年心血管事件减少的数量,主要冠脉事件,50%,40%,30%,20%,10%,

6、0%,0.5 (19),1.0 (38),1.5 (58),2.0 (77),-10%,主要血管事件,LDL-C的降低 mmol/L (mg/dL),LDL-C降低 mmol/L (mg/dL),50%,40%,30%,20%,10%,0%,0.5 (19),1.0 (38),1.5 (58),2.0 (77),-10%,23%,21%,Lancet. 2005 Oct 8;366(9493):1267-78,他汀类药物的类效应!,循证医学,循证医学 （Evidence-Based Medicine, EBM)： 通过科学的前瞻性、大规模、随机对照的长期观察，记录临床表现或实验室指标，而且发展

7、到预防和降低严重事件的发生率，延长病人寿命，提高生活质量，以此来评定新疗法和新药物的疗效,真理存在于简单的事实当中！,全因死亡,CHD死亡,C V 事 件发生率,中间替代指标（斑块、颈动脉中膜变化等）,血脂等生化指标水平变化,CVD死亡,循证医学疗效等级水平,重要的他汀一级预防研究长期随访的启示,第一个他汀类药物一级预防研究,WOSCOPS（西苏格兰冠心病预防研究） 在6595名男性高胆固醇血症患者中比较普伐他汀和安慰剂，平均随访4.9年，证实普伐他汀一级预防效益显著,J Shepherd et al . N Engl J Med 1995; 333:1301,WOSCOPS长期随访带来的启示

8、,结束研究后，患者回归日常治疗，再随访10年，共计15年 治疗组和对照组在随访期第五年各有38.7%和35.2%服用他汀,N Engl J Med 2007;357:1477-86.,N Engl J Med 2007;357:1477-86.,作者的观点,尽管随访期内，两组之间在他汀使用率方面有微小的差异（约4%），我们不认为这种小的差异可以对结果进行解释。（We do not believe that this small difference can explain the result observed） 结论是：没有心梗史的男性高胆固醇血症，在经过5年的他汀治疗后，在随后的10年中可

9、产生持续的心血管风险降低效应。（In conclusion, this study showed that in men with hypercholesterolemia who did not have a history of myocardial infarction, statin treatment for an average of 5 years provided an ongoing reduction in the risk of coronary events for an additional period of up to 10 years.）,启 示二：,他汀长期使

10、用如5年，其获益可持续发展,15,210知情同意 (1994年2月 1999年3月),8,214 随机分组,饮食治疗 (N=4,146),饮食治疗普伐他汀（1020mg/天） (N=4,068),3,966 纳入统计分析,3,866 纳入统计分析,平均随访期限为5.3年 (1994年2月 2004年3月),H. Nakamura, MEGA Study Group; AHA 2005, Dallas,MEGA 研究-在亚洲人群中的一级预防研究,一级联合终点,33% (P=0.010),NNT=119,0,2,4,6年,0,1.0,2.0,3.0,%事件发生率,饮食治疗 饮食治疗普伐他汀,H.

11、Nakamura, MEGA Study Group; AHA 2005, Dallas,LDL-C 156.5-152 HDL-C 57.5-59 LDL-C 156.7-128 HDL-C 57.5-61,二级终点事件,全部心血管事件,总死亡率,26% (P=0.01),29% (P=0.055),NNT=91,0,2,4,6年,2.0,4.0,0,% 事件,饮食治疗组 饮食治疗普伐他汀,0,2,4,6年,2.0,3.0,0,1.0,3.0,5.0,1.0,% 事件,饮食治疗组 饮食治疗普伐他汀,H. Nakamura, MEGA Study Group; AHA 2005, Dallas

12、,MEGA 结论,在参与MEGA研究的患者中（68为女性），1020 mg普伐他汀可以降低33的心血管事件的发生并有良好的安全性，与在欧洲进行的使用普伐他汀2040 mg/天的研究具有同等效果。 在相对较低危的人群中，如高胆固醇血症的日本人（其HDLC水平较高），不必过度积极的降胆固醇治疗，在一级预防中即可充分降低心血管事件的发生率。 MEGA研究结果提示更广泛地应用他汀治疗的可能性，同时更重要的提示是要识别那些处于较高风险下的健康人群，尽管他们只有轻、中度LDL-C升高，但他们仍能在他汀治疗中获益。 .,H. Nakamura, MEGA Study Group; AHA 2005, Dal

13、las,启 示三：,日本人群普伐他汀10-20mg/d 同样可获益，尽管血LDL-C水平仅下降18%，至128mg/dl。 与基线HDL-C 高有关？57mg/dl？或升高至61mg/dl ，升高5.8% 有关？可能！,他汀二级预防的里程碑研究长期随访的启示,CARE: Cardiovascular Events: Reduction of Relative Risk,Sacks et al. N Engl J Med 1996; 335: 1001-9,胆固醇与复发事件试验（CARE）是第一项证实普伐他汀有益于冠心病二级预防的大规模随机双盲研究：在4159例平均胆固醇水平的心肌梗死后患者中，

14、比较普伐他汀和安慰剂，平均随访5.0年,总死亡率,非致死心梗/冠心病死亡,冠心病死亡,血管重建,中风,- 22% P0.001,- 24% P0.001,- 24% P0.001,- 20% P0.001,- 19% P=0.048,LIPID：The Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease trial,Circulation. 1998;97:1784-1790.),LIPID试验8年随访资料：死亡率,The LIPID Study Group. Lancet 2002, 359:1379-87,LIPID：12

15、年延长随访,总死亡,CHD死亡,非CHD死亡,血管性死亡,非心血管疾病死亡,心血管疾病死亡,P0.001,P0.01,P0.004,P0.017,P0.01,P0.05,12年延长随访证实长期使用普伐他汀是安全的，因肿瘤和其他原因的死亡率，普伐他汀和安慰剂组之间没有统计学差异。,4S延长期研究（10.4年）,所有原因死亡,辛伐他汀,累积事件发生率(%),冠脉死亡,冠脉死亡,心血管死亡,安慰剂,0,5,10,15,20,25,相对危险：0.85 (95%CI:0.74-0.97) P=0.016,0.76(0.64-0.90) P=0.002,0.83(0.71-0.98) P=0.023,2,

16、4,6,8,10,12,0,2,4,6,8,10,12,2,4,6,8,10,12,随访时间(年）,随访时间(年）,随访时间(年）,Strandberg TE, et al. Lancet. 2004,3;364(9436):771-7,414名服用辛伐他汀的患者和468名安慰剂组患者，均进入开放降脂治疗，平均随访至10.4年。与原安慰剂组相比,启示四：,二级预防：坚持他汀长久治疗，患者持续获益 二级预防：只要服他汀，即使晚了5年，仍可获益,他汀新适应症研究的启示,CORONA 主要研究终点 复合终点：心源性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中,0,6,24,12,18,36,30,0,10,

17、5,20,15,30,25,35,P=0.12,（）患者,安慰剂,瑞舒伐他汀,月,N Engl J Med 2007;357,8%,LDL-C13776; 136138 HDL-C4850; 47-47,随访的月份,0,36,30,24,18,12,6,安慰剂,瑞舒伐他汀 10 mg,0,3,6,12,9,15,Hazard ratio = 0.84 95% CI 0.70 to 1.00 p = 0.05,No. at risk Placebo 2497 2315 2156 2003 1851 1431 811 Rosuvastatin 2514 2345 2207 2068 1932 14

18、84 855,CORONA 主要终点中，致死性/非致死性心梗或卒中,发生事件的患者的百分比,16%,Kjekshus J et al. N Eng J Med 2007; 357 :2248,SEAS 主要终点(MCE),Pedersen TR, et al. N Engl J Med. 2008;359(13):1343-56,SEAS 次要终点(缺血性心血管事件),Placebo,EZ/Simva 10/40 mg,No. at risk,917,898,867,838,823,788,769,729,76,76,至少出现1次事件的 患者百分比,Pedersen TR, et al. N

19、Engl J Med. 2008;359(13):1343-56,启示五：,他汀不是治疗心衰，主动脉狭窄的药物 但他汀可降低缺血性心衰，主动脉狭窄患者的冠脉事件，再次求证了他汀的抗动脉粥样事件的基石作用,PROVE-IT再分析结果 启示,一级终点（复合）,PROVE-IT： PRavastatin Or atorVastatin Evaluation and Infection Therapy,研究结果: 目标病人群,106,mg/dL,LDL-C 水平,ACS 病人,125,72%的ACS病人 28%ACS病人 125mg/dL,高剂量治疗更好 28ACS病人,标准剂量与高剂量 降脂治疗 2

20、组无统计学差异 72ACS病人,125mg/dL,125mg/dL,ATP III (2004)对PROVE-IT评价,然而，必须注意到：对于大多数LDL-C水平低于125 mg/dL的ACS亚组病人，普伐他汀组(40mga)与阿托伐他汀组(80mgb)获益无差异 a 常规日治疗剂量 b 日最大治疗剂量,PROVE-IT再分析,对ACS病人,降LDL-C的治疗力度视起始LDL-C水平而定, 仅高水平者方需强度治疗,Giraldez RR:JACC 2008;52;914,PROVE-IT再分析,Giraldez RR:JACC 2008;52;914,按基线血脂水平四分，各组间血脂差异,细化治

21、疗,因人而异,JACC社论:强化治疗不总是最佳治疗,启示六：,对ACS患者，他汀强化治疗比达标治疗有更多获益，可能与LDL-C基线有关 基线LDL-C小于125mg/dl ACS患者, 他汀强化治疗与达标治疗比较，或二组LDL-C绝对值的差值在30mg/dl，二组获益无差异，解释？ 时间？均为他汀？ 他汀强化治疗，使目标值的强化，不是剂量的强化,JUPITER研究的思考,JUPITER 结果,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,*Extrapolated figure based on Altman and Andersen meth

22、od,主要终点首次发生心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、不稳定性心绞痛或动脉血管成形术的时间,JUPITER 研究思考,JUPITER再次彰显他汀抗AS价值(LDL-C 下降50% 50mg/dl;CRP下降37%,2.2mg/L)，为冠心病一级预防的探索提供了思路 该研究人群的缺血性心血管事件减低44%，为何？ 是否存在潜在的动脉粥样硬化斑块？ 尽管是一级预防，LDL-C正常（108mg/dl），HDL-C接近正常（49mg/dl 但危险因素依然存在：除了高CRP（4.25) 年龄， 平均66，男50，女60 目前仍为吸烟者 (%) 15.7 16.0 CHD的家族史 (%) 11.2 11.8 代谢综合征 (%) 41.0 41.8 高血压： 57.4% 危险分层：10% 中危患者！获益,他汀的发现是20世纪医学的重大突破之一,“他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素对感染性疾病的治疗一样意义重大” “人类的平均寿命因为他汀时代的到来会延长9年” 温故知新，他汀的循证史，一部抗动脉粥样硬化事件的历程史 个体化的病情+个人经验+研究证据，形成相对完善的临床干预方案，保障患者的最大利益！,谢 谢 !,