低危患者也能从他汀治疗中获益吗？_何兆初.ppt

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1、低危患者也能从他汀治疗中获益吗？ 评JUPITER 风平浪静 或 波澜再起？ 广州医学院附一院心内科 何兆初,Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,动脉粥样硬化性疾病是系统性、进展性疾病,治疗的梦想药物消退斑块,LDL-C 和 HDL-C 水平变化和冠心病风险的关系,Third Report of the NCEP Expert Panel. http:/hin.nhlbi.nih.gov/ncep_slds/menu.htm,LDL-C 每降低 1% 冠心病风险就降低 1

2、%,HDL-C 每上升 1% 冠心病风险就降低3%,Adapted from Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279 LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435,他汀类试验中LDL-C和冠心病密切相关 - 低一些更好,瑞舒伐他汀 40 mg (n=349 IVUS 检查),入选患者 血管造影确诊 CAD 的患者 目标冠状动脉： - 管腔直径减少 50 - 病变节段 40mm 对胆固醇水平无特殊要求 18 岁,随访周:,血脂,血脂 耐受性,IVUS 血脂 耐受性y,血脂 耐受性,

3、耐受性,耐受性,1 6,2 0,3 13,4 26,5 39,6 52,7 65,8 78,9 91,10 104,入选条件评价,A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden CAD=冠状动脉疾病; PCI=经皮冠脉介入; IVUS=血管腔内超声,IVUS,ASTEROID: 研究设计,JAMA 2006;295:15551565,终点分析： 动脉粥样硬化病变体积百分比的中位数变化,*p0.001，与基线值相比的差异，Wilc

4、oxon符号秩和检验,Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,LDL-C (mg/dL)130.4-60.8: -53.2% HDL-C (mg/dL) 43.1-49.0: +14.7%,Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,终点分析：关键 IVUS 参数的变化,无 CHD 症状的患者 (n=984) IMT 最大值 1.23.5 mm 中度的高胆固醇血症 男性 (年

5、龄介于 45-70 岁) 女性 (年龄介于 55-70 岁),METEOR - 研究设计,瑞舒伐他汀 40mg (n =702),安慰剂 (n=282),CIMT 血脂 安全性,CIMT 安全性,血脂 安全性,CIMT 血脂 安全性,血脂 安全性,CIMT 安全性,CIMT 安全性,随访: 周数:,1 6,4 0,5 6,6 13,7 26,8 39,9 52,10 65,11 78,12 91,13 104,筛选 / 符合标准,2 4,3 2,CIMT= 颈动脉内膜-中膜厚度,10 year risk 10%,Adapted from Crouse JR et al. Cardiovasc

6、Drugs Ther 2004;18:231238,主要终点: 颈动脉 12 个部位 IMT 最大值的变化速率,Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024),METEOR: LDL-C, HDL-C, TG, TC 和非HDL-C改变的百分比,#时间权重的修正均数 *p0.001 vs 安慰剂,瑞舒伐他汀 40 mg n=624,安慰剂 n=252,-48.8,8.0,-15.7,-33.7,-45.1,-0.3,2.8,10.1,0.3,0,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,

7、LDL-C,HDL-C,TG,TC,非HDL-C,与基线比较，平均值的改变# (%),*,*,*,*,*,Crouse JR III, et al. JAMA 2007;297 (12) :13441353,降脂治疗指南的进展,更低的 LDL-C 目标; 更广泛的目标群体; 需要更有效的治疗,ATP III 2001,ATP II 1993,ATP I 1988,欧洲 2003,欧洲 1998,欧洲 1994,ATP III 更新 2004,看似健康、LDL-C水平正常或低于正常的人群也需要他汀治疗吗？,CHD患者传统的危险因素的发病率,一种都没有,一种,两种,三种,四种 (0.9%),患者总

8、人数=87 869 CHD=冠心病 吸烟、高血压、高胆固醇血症和糖尿病,19.4%,43.0%,27.8%,8.9%,Khot UN et al. JAMA 2003; 290: 898904,CRP是女性发生心血管事件的 高度独立的预测因子,Apo=载脂蛋白; CRP=C反应蛋白; CV=心血管; HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇; IL=白介素; 低密度脂蛋白胆固醇; Lp(a)=脂蛋白 (a); SAA=血清胰淀素serum amyloid A; sICAM-1=可溶性细胞间黏附分子1; TC=总胆固醇,0,Lp(a) 同型半胱氨酸 IL-6 TC LDL-C sICAM-1 SAA Ap

9、oB TC/HDL-C CRP CRP + TC/HDL-C,未来发生心血管事件的相对危险度,1.0,2.0,4.0,6.0,Blake GJ, Ridker PM. Circ Res 2001; 89: 763771,CRP 可预测看似健康的 男性发生心梗和卒中的风险,CRP=C反应蛋白; * 和第一四分位相比，p=0.02 ; * 和第一四分位相比，p0.001,CRP四分位,发生缺血性卒中 的相对危险度,0,0.5,1.0,1.5,2.0,1,2,3,4,*,CRP四分位,发生心梗的 相对危险度,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,1,2,3,4,*,Ridker

10、 PM et al. N Engl J Med 1997; 336: 973979,采用LDL-C和hsCRP联合测定的 不发生心血管事件的女性幸存者,hsCRP=高敏C反应蛋白; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇 LDL-C中位数=3.2 mmol/L (124 mg/dL) CRP中位数=1.5 mg/L,1.00,0.99,0.98,0.97,0.96,0,低LDL-C, 低hsCRP,高 LDL-C, 高 hsCRP,高 LDL-C, 低 hsCRP,低 LDL-C, 高 hsCRP,不发生心血管事件的幸存者概率,Ridker PM et al. N Engl J Med 2002; 3

11、47: 15571565,AFCAPS/TexCAPS 亚组中基线LDL-C和hsCPR所反应的 洛伐他汀的有效性,LDL-C中位数=3.9 mmol/L (149 mg/dL). hsCRP中位数=1.6 mg/L AFCAPS/TexCAPS=空军/德克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究; hsCRP=高敏C反应蛋白; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇; N/A=未治疗; NNT=为预防一项冠状动脉事件而需要治疗的人数,Ridker PM et al. N Engl J Med 2001; 344: 19591965,JUPITER,JUPITER是评价他汀类对LDL-C水平正常或低于正常、但CR

12、P水平升高导致心血管风险升高个体的治疗效果的首个大规模、前瞻性的临床研究 该研究针对CRP水平升高导致心血管(CV)风险升高、但根据当前治疗指南不符合降脂治疗指征的个体，评估瑞舒伐他汀(可定 )治疗对他们潜在的长期影响,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,JUPITER 研究设计,血脂 CRP 耐受性,血脂 CRP 耐受性 HbA1C,安慰剂 导入,1 6,2 4,3 0,4 13,结束,6-每个月,随访: 周数:,随机化,血脂 CRP 耐受性,瑞舒伐他汀 20 mg (n=8901),安慰剂 (n=8901),导入/ 符合要求,既往

13、无CAD病史 男性 50 岁 女性 60 岁 LDL-C 130 mg/dL CRP 2.0 mg/L,CAD=冠状动脉疾病; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇; CRP=C反应蛋白; HbA1c=糖基化血红蛋白,中位随访时间1.9年,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,JUPITER 研究终点,主要终点 首次发生重大心血管事件的时间，包括: 心血管死亡 卒中 心梗 不稳定性心绞痛 动脉血管成形术 次要终点: 总体死亡率 非心血管死亡率 发生糖尿病 静脉血栓栓塞事件的发生 骨折 由于不良反应而导致中断研究药物,Ridker PM. Ci

14、rculation 2003; 108: 22922297,JUPITER 主要入选标准,男性 50 岁; 女性 60 岁 开始筛查的时候，空腹 LDL-C 水平 130 mg/dL (3.4 mmol/L) , CRP 水平 2.0 mg/L 并且 TG水平 500 mg/dL (5.7 mmol/L),Ridker PM. Circulation 2003; 108: 22922297,JUPITER 主要排除标准,目前已在接受他汀类或其他降脂治疗 目前正接受激素替代治疗 既往发生过心血管或脑血管事件，例如心梗、不稳定性心绞痛、动脉血管成形术或卒中或是CHD等危症 慢性炎症状态，例如严重的

15、关节炎、狼疮或炎症性肠病和/或接受免疫抑制剂治疗 未控制的: 高血压: SBP 190 mmHg 或 DBP 100 mmHg 甲减: TSH 1.5 x ULN CK3 倍ULN 血清肌酐 2.0 mg/dL 肝功能异常 (ALT 2 倍ULN) 恶性肿瘤、酗酒或药物滥用的病史,Ridker PM. Circulation 2003; 108: 22922297,CHD = 冠心病; CK = 肌酸激酶; ULN = 正常上限; SBP = 收缩压; DBP = 舒张压,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,JUPITER 患者流程,

16、89,890 人进行了筛查 17,802 人进行了随机化,瑞舒伐他汀 20mg n=8,901,安慰剂 n=8,901,失访 n=44,完成研究 n=8,857,失访 n=37,完成研究 n=8,864,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,年龄 (岁) 66 (60-71) 66 (60-71) 男性 (%) 61.5 62.1 种族 (%) 白人 71.4 71.1 黑人 12.4 12.6 西班牙裔 12.6 12.8 其他 3.6 3.5 BMI (kg/m2) 28.3 (25.3-32.0) 28.4 (25.3-32.0)

17、 收缩压 (mmHg) 134 (124-145) 134 (124-145) 舒张压 (mmHg) 80 (75-87) 80 (75-87),瑞舒伐他汀 安慰剂 n=8901 n=8901,JUPITER - 基线情况*,*所有数值均为中位数 (四分位数间距) 或数目 (%).,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,总胆固醇(mg/dL) 186 (168-200) 185 (169-199) LDL 胆固醇 (mg/dL) 108 (94-119) 108 (94-119) HDL 胆固醇 (mg/dL) 49 (40-60) 4

18、9 (40-60) 甘油三酯(mg/dL) 118 (85-169) 118 (86-169) hsCRP (mg/L) 4.2 (2.8-7.1) 4.3 (2.8-7.2) 葡萄糖 (mg/dL) 94 (87-102) 94 (88-102) HbA1c(%) 5.7 (5.4-5.9) 5.7 (5.5-5.9) 肾小球滤过率 (ml/min/1.73m2) 73.3 (64.6-83.7) 73.6 (64.6-84.1),瑞舒伐他汀 安慰剂 n=8901 n=8901,JUPITER - 实验室参数的基线值*,hsCRP的数值是两次筛选和随访所获得数值的均数,*所有数值均为中位数（

19、四分位数间距）或数目 (%).,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,目前仍为吸烟者 (%) 15.7 16.0 CHD的家族史 (%) 11.2 11.8 代谢综合征 (%) 41.0 41.8 服用阿司匹林(%) 16.6 16.6,病史 瑞舒伐他汀 安慰剂 n=8901 n=8901,JUPITER - 病史,提早发生CHD的家族史定义为男性在55岁之前、女性在65岁之前就出现与CHD一度相关的事件； 代谢综合征根据AHA/NHLBI共识标准定义,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195

20、-2207,JUPITER 研究对象与既往针对 无明确CHD病史患者的研究进行比较,CVD=心血管疾病; CHD=冠心病; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇; HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇; hsCRP=高敏C反应蛋白; *基线血脂水平为平均值.,Ridker PM et al. Am J Cardiol 2007; 100: 16591664 Ridker PM et al. N Engl J Med. 2001 344: 1959-65,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,0,1,2,3,4,5,年,安慰剂,瑞舒伐他汀20 mg,JUPITER 主要终点 首次发生心血管死亡、非致死性卒

21、中、非致死性心梗、不稳定性心绞痛或动脉血管成形术的时间,出现主要终点患者的百分比%,存在风险的患者人数 RSV 8901 8412 3893 1353 538 157 安慰剂 8901 8353 3872 1333 531 174,危险度0.56 (95% 可信限 0.46-0.69) P0.00001,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,2年的NNT = 95 5年的NNT* = 25,*以Altman和Anderson的方法为基础外推的数据,JUPITER 主要终点的组分,主要终点 251 (1.36) 142 (0.77) 0.

22、56 0.46-0.69 0.001* (首次发生心血管死亡、心梗、卒中、不稳定心绞痛、动脉血管成形术的时间) 非致死性心梗 62 (0.33) 22 (0.12) 0.35 0.22-0.58 0.001* 致死性或非致死性心梗 68 (0.37) 31 (0.17) 0.46 0.30-0.70 0.0002 非致死性卒中 58 (0.31) 30 (0.16) 0.52 0.33-0.80 0.003 致死性或非致死性卒中 64 (0.34) 33 (0.18) 0.52 0.34-0.79 0.002 动脉血管成形术 131 (0.71) 71 (0.38) 0.54 0.41-0.7

23、2 0.0001 不稳定性心绞痛 27 (0.14) 16 (0.09) 0.59 0.32-1.10 0.09 心血管死亡、卒中、心梗 157 (0.85) 83 (0.45) 0.53 0.40-0.69 0.001* 血管成形术或不稳定性心绞痛 143 (0.77) 76 (0.41) 0.53 0.40-0.70 0.001*,安慰剂 瑞舒伐他汀 HR 95% CI p值 n=8901 n=8901 n(发生率*) n (发生率*),HR 危险度; CI 可信限,* 发生率是每100患者年；; 由于不稳定性心绞痛而住院; *事实上P值 0.00001,Ridker P et al. N

24、 Eng J Med 2008;359: 2195-2207,JUPITER 亚组分析,瑞舒伐他汀更好,安慰剂更好,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,危险度(95% CI),0,1,2,3,4,5,6,7,0,1,2,3,4,5,年,安慰剂,瑞舒伐他汀 20mg,JUPITER 总体死亡率 全因死亡,总体死亡率百分比,存在风险的患者人数 瑞舒伐他汀8901 8787 4312 1602 676 227 安慰剂 8901 8775 4319 1614 681 246,危险度0.80 (9

25、5% 可信限 0.67-0.97) p=0.02,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,JUPITER 治疗12个月后，对 LDL-C, HDL-C, TG 和 hsCRP 的影响; 瑞舒伐他汀和安慰剂之间变化的百分比,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,LDL-C,HDL-C,TG,hsCRP,和基线相比，变化的百分比 (%),50%,4%,17%,37%,p0.001,p0.001*,p0.001,p0.001,*研究结束时（48个月）的P值 = 0.34,Ridker P et al. N Eng J Med

26、 2008;359: 2195-2207,JUPITER 耐受性和安全性数据,不良反应 (%) 任何严重的不良反应事件 15.5 15.2 0.60 肌肉无力、僵硬、疼痛 15.4 16.0 0.34 肌病 0.1 0.1 0.82 横纹肌溶解症 0.0 0.1* - 新诊断的肿瘤 3.5 3.4 0.51 肿瘤引起的死亡 0.7 0.4 0.02 胃肠道不适 19.2 19.7 0.43 肾功能异常 5.4 6.0 0.08 出血 3.1 2.9 0.45 肝功能异常 2.1 2.4 0.13 其他事件 (%) 新诊断的糖尿病* 2.4 3.0 0.01 出血性卒中 0.1 0.1 0.44

27、,安慰剂 瑞舒伐他汀 p值 n=8901 n=8901,*研究结束后发生; *医生所报告的新诊断的糖尿病,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,JUPITER 实验室安全性数据,实验室数值， N (%) 血清肌酐 10 (0.10) 16 (0.20) 0.24 ALT 3倍正常上限# 17 (0.20) 23 (0.30) 0.34 糖尿 32 (0.40) 36 (0.50) 0.64 实验室数值, 中位数(IQR) GFR*, (mL/min/1.73m2) 66.6 (58.8-76.2) 66.8 (59.1-76.5) 0.

28、02 % HbA1c* 5.8 (5.6-6.1) 5.9 (5.7-6.1) 0.001 空腹血浆葡萄糖*, (mg/dL) 98 (90-106) 98 (91-107) 0.12,安慰剂 瑞舒伐他汀 p值 n=8901 n=8901,GFR = 肾小球滤过率, HbA1c = 糖基化血红蛋白 A1c,# 连续随访, 和基线相比，增高100% 以上, * 12个月时, *24个月时, 12个月时微量,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,ACC09发布最新次级终点研究报告,瑞伐他汀治疗组深静脉血栓相对风险下降43% N Engl J Med 2009;360.,JUPITER带出的思考： 1.我们是否需要更低的LDL-C？（50mg/dl？） 2.我们是否需要进一步拓展他汀治疗的目标人群？,*降压本身作用？ *重塑逆转 ？ *抗动脉粥样硬化？ * ？ * ？ * ？,新型长效钙拮抗剂对心衰病人可能有益？,WE ARE GOING FOR THE ANSWERS!,