《第五章脂代谢.doc》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第五章脂代谢.doc（21页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、第一节概述脂类是机体内的一类有机大分子物质，它包括范围很广，其化学结构有很大差异，生理功能各不相同，其共同理化性质是不溶于水而溶于有机溶剂。一、脂类的分类及其功能脂类分为两大类，即脂肪(fat)和类脂(lipids)。(一)脂肪：即甘油三脂或称之为脂酰甘油(triacylglycerol)，它是由1分子甘油与3个分子脂肪酸通过酯键相结合而成。人体内脂肪酸种类很多，生成甘油三脂时可有不同的排列组合，因此，甘油三脂具有多种形式。(二)类脂：包括磷脂(phospholipids)，糖脂(glycolipid)和胆固醇及其酯(cholesterol and cholesterol ester)三大类。
2、尤其是脂溶性维生素(A、D、E、K)的吸收以及钙磷代谢等均起着重要作用。第二节 脂类的消化和吸收正常人一般每日每人从食物中消化的脂类，其中甘油三脂占到90%以上，除此以外还有少量的磷脂、胆固醇及其酯和一些游离脂肪酸。脂类的消化及吸收主要在小肠中进行，首先在小肠上段，通过小肠蠕动，由胆汁中的胆汁酸盐使食物脂类乳化，使不溶于水的脂类分散成水包油的小胶体颗粒，提高溶解度增加了酶与脂类的接触面积，有利于脂类的消化及吸收。在形成的水油界面上，分泌入小肠的胰液中包含的酶类，开始对食物中的脂类进行消化，这些酶包括胰脂肪酶、辅脂酶、胆固醇酯酶、和磷脂酶A2。食物中的脂肪乳化后，被胰脂肪酶催化，水解甘油三酯的1
3、和3位上的脂肪酸，生成2甘油一酯和脂肪酸。此反应需要辅脂酶协助，将脂肪酶吸附在水界面上，有利于胰脂酶发挥作用。食物中的胆固醇酯被胆固醇酯酶水解，生成胆固醇及脂肪酸。食物中的脂类经上述胰液中酶类消化后，生成甘油一酯、脂肪酸、胆固醇及溶血磷脂等， , 第二节 脂类的消化和吸收脂类的吸收主要在十二指肠下段和盲肠。在小肠粘膜细胞中，生成的甘油三酯、磷脂、胆固醇酯及少量胆固醇，与细胞内合成的载脂蛋白构成乳糜微粒，通过淋巴最终进入血液，被其它细胞所利用。第三节 甘油三酯的代谢一、甘油三酯的分解代谢脂肪组织中的甘油三酯在一系列脂肪酶的作用下，分解生成甘油和脂肪酸，并释放入血供其它组织利用的过程，称为脂动员。
4、在这一系列的水解过程中，催化由甘油三酯水解生成甘油二酯的甘油三酯脂肪酶是脂动员的限速酶，其活性受许多激素的调节称为激素敏感脂肪酶(hormone sensitive lipase，HSL)。胰高血糖素、肾上腺素和去甲肾上腺素与脂肪细胞膜受体作用，激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP水平升高，进而激活cAMP依赖蛋白激酶，将HSL磷酸化而活化之，促进甘油三酯水解，这些可以促进脂动员的激素称为脂解激素。胰岛素和前列腺素等与上述激素作用相反，可抑制脂动员，称为抗脂解激素 (见图5-1)。脂动员生成的脂肪酸可释放入血，与白蛋白结合形成脂酸白蛋白运输至其它组织被利用。甘油被运输到肝脏，被甘油激酶催化生成3
5、磷酸甘油，进入糖酵解途径分解或用于糖异生。脂肪和肌肉组织中缺乏甘油激酶而不能利用甘油。二、甘油三酯合成代谢人体可利用甘油、糖、脂肪酸和甘油一酯为原料，经过磷脂酸途径和甘油一酯途径合成甘油三酯。(一)甘油一酯途径以甘油一酯为起始物，与脂酰CoA共同在脂酰转移酶作用下酯化生成甘油三酯。(二)磷脂酸途径磷脂酸即3磷酸1，2甘油二酯，是合成含甘油脂类的共同前体。糖酵解的中间产物类磷酸二羟丙酮在甘油磷酸脱氢酶作用下，还原生成磷酸甘油(或称3磷酸甘油)；游离的甘油也可经甘油激酶催化，生成磷酸甘油(因脂肪及肌肉组织缺乏甘油激酶，故不能利用激离的甘油)。三、脂肪酸的氧化分解脂肪酸在有充足氧供给的情况下，可氧化
6、分解为CO2和H2O，释放大量能量，因此脂肪酸是机体主要能量来源之一。肝和肌肉是进行脂肪酸氧化最活跃的组织，其最主要的氧化形式是-氧化。(一)脂肪酸的-氧化过程此过程可分为活化，转移，-氧化共三个阶段。1.脂肪酸的活化和葡萄糖一样，脂肪酸参加代谢前也先要活化。其活化形式是硫酯：脂肪酰CoA，催化脂肪酸活化的酶是脂酰CoA合成酶。活化后生成的脂酰CoA极性增强，易溶于水；分子中有高能键、性质活泼；是酶的特异底物，与酶的亲和力大，因此更容易参加反应。中短链脂肪酸活化；内质网膜上的酶活化长链脂肪酸，生成脂酰CoA，然后进入内质网用于甘油三酯合成；而线粒体膜上的酶活化的长链脂酰CoA，进入线粒体进入-
7、氧化。2.脂酰CoA进入线粒体：催化脂肪酸-氧化的酶系在线粒体基质中，但长链脂酰CoA不能自由通过线粒体内膜，要进入线粒体基质就需要载体转运，这一载体就是肉毒碱，即3羟4三甲氨基丁酸。, 40min长链脂肪酰CoA和肉毒碱反应，生成辅酶A和脂酰肉毒碱，脂肪酰基与肉毒碱的3-羟基通过酯键相连接。催化此反应的酶为肉毒碱脂酰转移酶。线粒体内膜的内外两侧均有此酶，系同工酶，分别称为肉毒碱脂酰转移酶I和肉毒碱脂酰转移酶。酶使胞浆的脂酰CoA转化为辅酶A和脂肪酰肉毒碱，后者进入线粒体内膜。位于线粒体内膜内侧的酶又使脂肪酰肉毒碱转化成肉毒碱和脂酰CoA，肉毒碱重新发挥其载体功能，脂酰CoA则进入线粒体基质，
8、成为脂肪酸-氧化酶系的底物。长链脂酰CoA进入线粒体的速度受到肉毒碱脂酰转移酶和酶的调节，酶受丙二酰CoA抑制，酶受胰岛素抑制。丙二酰CoA是合成脂肪酸的原料，胰岛素通过诱导乙酰CoA羧化酶的合成使丙二酰CoA浓度增加，进而抑制酶。可以看出胰岛素对肉毒碱脂酰转移酶和酶有间接或直接抑制作用。饥饿或禁食时胰岛素分泌减少，肉毒碱脂酰转移酶和酶活性增高，转移的长链脂肪酸进入线粒体氧化供能。3.-氧化的反应过程：脂酰CoA在线粒体基质中进入氧化要经过四步反应，即脱氢、加水、再脱氢和硫解，生成一分子乙酰CoA和一个少两个碳的新的脂酰CoA。第一步脱氢反应由脂酰CoA脱氢酶活化，辅基为FAD，脂酰CoA在和
9、碳原子上各脱去一个氢原子生成具有反式双键重点强调关键酶的、-烯脂肪酰辅酶A。第二步加水反应由烯酰CoA水合酶催化，生成具有L-构型的-羟脂酰CoA。第三步脱氢反应是在羟脂肪酰CoA脱氢酶（辅酶为NAD+）催化下，-羟脂肪酰CoA脱氢生成酮脂酰CoA。第四步硫解反应由酮硫解酶催化，酮酯酰CoA在和碳原子之间断链，加上一分子辅酶A生成乙酰CoA和一个少两个碳原子的脂酰CoA。长链脂酰CoA经上面一次循环，碳链减少两个碳原子，生成一分子乙酰CoA，多次重复上面的循环，就会逐步生成乙酰CoA。, 15min (二)脂肪酸-氧化的生理意义脂肪酸-氧化是体内脂肪酸分解的主要途径，脂肪酸氧化可以供应机体所需
10、要的大量能量，以十八个碳原子的饱和脂肪酸硬脂酸为例，其-氧化的总反应为：CH3(CH2)15COSCoA+8NAD+8FAD+CoASH+8H2O9CH3COSCoA+8FADH2+8NADH+8H+8分子FADH2提供82=16分子ATP，8分子NADH+H+提供83=24分子ATP，9分子乙酰CoA完全氧化提供912=108个分子ATP，因此一克分子硬脂酸完全氧化生成CO2和H2O，共提供148克分子ATP。硬脂酸的活化过程消耗2克分子ATP，所以一克分子硬脂酸完全氧化可净生成146克分子ATP。一克分子葡萄糖完全氧化可生成38分子ATP。三克分子葡萄糖所含碳原子数与一克分子硬脂酸相同，前
11、者可提供114克分子ATP，后者可提供146克分子ATP。可见在碳原子数相同的情况下脂肪酸能提供更多的能量。脂肪酸氧化时释放出来的能量约有40%为机体利用合成高能化合物，其余60%以热的形式释出，热效率为40%，说明人体能很有效地利用脂肪酸氧化所提供的能量。脂肪酸-氧化也是脂肪酸的改造过程，人体所需要的脂肪酸链的长短不同，通过-氧化可将长链脂肪酸改造成长度适宜的脂肪酸，供机体代谢所需。脂肪酸-氧化过程中生成的乙酰CoA是一种十分重要的中间化合物，乙酰CoA除能进入三羧酸循环氧化供能外，还是许多重要化合物合成的原料，如酮体、胆固醇和类固醇化合物。, 5min(三)脂肪酸的特殊氧化形式1.丙酸的氧
12、化：人体内和膳食中含极少量的奇数碳原子脂肪酸，经过-氧化除生成乙酰CoA外还生成一分子丙酰CoA，丙酰CoA经过羧化反应和分子内重排，可转变生成琥珀酰CoA，可进一步氧化分解，也可经草酰乙酸异生成糖。2.-氧化：脂肪酸的-氧化是在肝微粒体中进行，由加单氧酶催化的。首先是脂肪酸的碳原子羟化生成-羧脂肪酸，再经醛脂肪酸生成、-二羧酸，然后在-端或-端活化，进入线粒体进入-氧化，最后生成琥珀酰CoA。3.-氧化：脂肪酸在微粒体中由加单氧酶和脱羧酶催化生成-羟脂肪酸或少一个碳原子的脂肪酸的过程称为脂肪酸的-氧化。-氧化主要在脑组织内发生，因而-氧化障碍多引起神经症状。4.不饱和脂肪酸的氧化：人体内约有
13、1/2以上的脂肪酸是不饱和脂肪酸，食物中也含有不饱和脂肪酸。这些不饱和脂肪酸的双键都是顺式的，它们活化后进入-氧化时，生成3-顺烯脂酰CoA，此时需要顺-3反-2异构酶催化使其生成2-反烯脂酰CoA以便进一步反应。2-反烯脂酰CoA加水后生成D-羟脂酰CoA，需要-羟脂酰CoA差向异构酶催化，使其由D-构型转变成L-构型，以便再进行脱氧反应(只有L-羟脂酰CoA才能作为-羟脂酰CoA脱氢酶的底物)。不饱和脂肪酸完全氧化生成CO2和H2O时提供的ATP少于相同碳原子数的饱和脂肪酸。四、酮体的生成与利用酮体(acetone bodies)是脂肪酸在肝脏进行正常分解代谢所生成的特殊中间产物，包括有乙
14、酰乙酸(约占30%)，-羟丁酸(约占70%)和极少量的丙酮。正常人血液中酮体含量极少，这是人体利用脂肪氧化供能的正常现象。但在某些生理情况(饥饿、禁食)或病理情况下(如糖尿病)，糖的来源或氧化供能障碍，脂动员增强，若肝中合成酮体的量超过肝外组织利用酮体的能力，二血中浓度就会过高，导致酮血症和酮尿症。乙酰乙酸和-羟丁酸都是酸性物质，因此酮体在体内大量堆积还会引起酸中毒。1.酮体的生成过程：酮体是在肝细胞线粒体中生成的，其生成原料是脂肪酸-氧化生成的乙酰CoA。首先是二分子乙酰CoA在硫解酶作用下脱去一分子辅酶A，生成乙酰酰CoA。在3羟3甲基戊二酰CoA(CoA,HMGCoA)合成酶催化下，乙酰
15、乙酰CoA再与一分子乙酰CoA反应，生成HMGCoA，并释放出一分子辅酶。这一步反应是酮体生成的限速步骤。HMG-CoA裂解酶催化HMG-CoA生成乙酰乙酸和乙酰CoA，后者可再用于酮体的合成。线粒体中的羟丁酸脱氢酶催化乙酰乙酸加氢还原（NADH+H+作供氢体），生成-羟丁酸，此还原速度决定于线粒体中NADH+H+/NAD+的比值，少量乙酰乙酸可自行脱羧生成丙酮。强调酮体的概念强调酮体生成的特点 2.酮体的利用过程骨骼肌、心肌和肾脏中有琥珀酰CoA转硫酶，在琥珀酰CoA存在时，此酶催化乙酰乙酸活化生成乙酰乙酰CoA。心肌、肾脏和脑中还有硫激酶，在有ATP和辅酶T存在时，此酶催化乙酰化酸活化成乙
16、酰乙酰CoA。经上述两种酶催化生成的乙酰乙酰CoA在硫解酶作用下，分解成两分子乙酰CoA，乙酰CoA主要进入三羧酸循环氧化分解。3.酮体生成的意义(1)酮体易运输：长链脂肪酸穿过线粒体内膜需要载体肉毒碱转运，脂肪酸在血中转运需要与白蛋白结合生成脂酸白蛋白，而酮体通过线粒体内膜以及在血中转运并不需要载体。(2)易利用：可以把酮体看作是脂肪酸在肝脏加工生成的半成品。(3)节省葡萄糖供脑和红细胞利用：肝外组织利用酮体会生成大量的乙酰CoA，大量乙酰CoA抑制丙酮酸脱氢酶系活性，限制糖的利用。同时乙酰CoA还能激活丙酮酸羧化酶，促进糖异生。肝外组织利用酮体氧化供能，就减少了对葡萄糖的需求，以保证脑组织
17、、红细胞对葡萄糖的需要。脑组织不能利用长链脂肪酸，但在饥饿时可利用酮体供能。(4)肌肉组织利用酮体，可以抑制肌肉蛋白质的分解，防止蛋白质过多消耗，其作用机理尚不清楚。(5)酮体生成增多常见于饥饿、妊娠中毒症、糖尿病等情况下。低糖高脂饮食也可使酮体生成增多。, 15min二、脂肪酸的合成合成脂肪酸的主要器官是肝脏和哺乳期乳腺，另外脂肪组织、肾脏、小肠均可以合成脂肪酸，合成脂肪酸的直接原料是乙酰CoA，消耗ATP和NADPH，首先生成十六碳的软脂酸，经过加工生成人体各种脂肪酸，合成在细胞质中进行。(一)软脂酸的生成脂肪酸的合成首先由乙酰CoA开始合成，产物是十六碳的饱和脂肪酸即软酯酸。1.乙酰Co
18、A的转移乙酰CoA可由糖氧化分解或由脂肪酸、酮体和蛋白分解生成，生成乙酰CoA的反应均发生在线粒体中，而脂肪酸的合成部位是胞浆，因此乙酰CoA必须由线粒体转运至胞浆。但是乙酰CoA不能自由通过线粒体膜，需要通过一个称为柠檬酸-丙酮酸循环来完成乙酰CoA由线粒体到胞浆的转移。2.丙二酰CoA的生成乙酰CoA由乙酰CoA羧化酶催化转变成丙二酰CoA，反应如下：由乙酰CoA羧化酶催化的反应为脂肪酸合成过程中的限速步骤。此酶为一别构酶，在变构效应剂的作用下，其无活性的单体与有活性的多聚体之间可以互变。乙酰CoA羧化酶还可通过依赖于cAMP的磷酸化及去磷酸化修饰来调节酶活性。结合图讲解柠檬酸-丙酮酸循环
19、重点介绍由乙酰CoA羧化酶3.软脂酸的生成软脂酸的合成实际上是一个重复循环的过程，由1分子乙酰CoA与7分子丙二酰CoA经转移、缩合、加氢、脱水和再加氢重复过程，每一次使碳链延长两个碳，共7次重复，最终生成含十六碳的软脂酸。在原核生物催化此反应的酶是一个由7种不同功能的酶与一种酰基载体蛋白聚合成的复合体。在真核生物催化此反应是有7个不同催化功能的一种多种功能酶。(二)其它脂肪酸的生成1.碳链的延长脂肪酸碳链的延长可在滑面内质网和线粒体中经脂肪酸延长酶体系催化完成。 2.脂肪酸脱饱和 软油酸和油酸可由相应的脂肪酸活化后经去饱和酶催化脱氢生成。这类酶存在于滑面内质网，属混合功能氧化酶(。因该酶只催
20、化在9形成双键，而不能在C10与末端甲基之间形成双键，故亚油酸、亚麻酸及花生四烯酸在体内不能合成或合成不足。但它们又是机体不可缺少的，所以必须由食物供给。(三)脂肪酸合成的调节乙酰CoA羧化酶催化的反应是脂肪酸合成的限速步骤，很多因素都可影响此酶活性，从而使脂肪酸合成速度改变。脂肪酸合成过程中其他酶，如脂肪酸合成酶、柠檬酸裂解酶等亦可被调节。(四)前列腺素、血栓素及白三烯前列腺素(PG)，血栓素(TX)和白三烯(LT)均由花生四烯酸衍生而来。它们在细胞内生成后，可作为调节物对几乎所有的细胞代谢发挥调节作用，而且与炎症、过敏反应和心血管疾病等病理过程有关。生物膜上的膜磷脂含有花生四烯酸，它可被磷
21、脂酶A2水解，释放花生四烯酸，花生四烯酸可在前列腺素内过氧化物合成酶催化下，发生氧化和环化反应，生成前列腺素H2。前列腺素H2可进一步衍生成其它前列腺素及血栓素。PG、TX及LT的生理功能(一)PG PGE2能诱发炎症，促进局部血管扩张，毛细血管通透性增加，引起红、肿、痛、热等症状。PGE2、PGA2使动脉平滑肌舒张，有降低血压的作用；卵泡产生的PGE2及PGE2在排卵过程中起重要作用，PGE2可使卵巢平滑肌收缩，引起排卵、子宫释放的PGE2能使黄体溶解，分娩时子宫内膜释出的PGE2能引起子宫收缩加强，促进分娩。(二)TX 血小板产生的TXA2及PGE2促进血小板聚集，血管收缩，促进凝血及血栓
22、形成，而血管内皮细胞释放的PGI2则有很强的舒血管及抗血小板聚集，抑制凝血及血栓形成。(三)LT 已证实过敏反应的慢反应物质(SRSA)是LTC4、TD4及LTE4的混合物，其使支气管平滑肌收缩的作用较组胺及PGF2强100000倍，作用缓慢而持久。此外，LTG4还能调节白细胞的功能，促进其游走及趋化作用，促进炎症及过敏反应的发展。, 10min第四节磷脂代谢磷脂是一类含有磷酸的脂类，机体中主要含有两大类磷脂，由甘油构成的磷脂称为甘油磷脂；由神经鞘氨醇构成的磷脂，称为鞘磷脂。其结构特点是：具有由磷酸相连的取代基团(含氨碱或醇类)构成的亲水头和由脂肪酸链构成的疏水尾。在生物膜中磷脂的亲水头位于膜
23、表面，而疏水尾位于膜内侧。一、甘油磷脂的代谢(一)分类及生理功能甘油磷脂是机体含量最多的一类磷脂，它除了构成生物膜外，还是胆汁和膜表面活性物质等的成分之一，并参与细胞膜对蛋白质的识别和信号传导。甘油磷脂基本结构是磷脂酸和与磷酸相连的取代基团(X)；甘油磷脂由于取代基团不同又可以分为许多类，其中重要的有：胆碱+磷脂酸磷脂酰胆碱又称卵磷脂乙醇胺+磷脂酸磷脂酰乙醇胺又称脑磷脂丝氨酸+磷脂酸磷脂酰丝氨酸甘油+磷脂酸磷脂酰甘油肌醇+磷脂酸磷脂酰肌醇 (二)甘油磷脂的合成合成全过程可分为三个阶段，即原料来源、活化和甘油磷脂生成。甘油磷脂的合成在细胞质滑面内质网上进行，通过高尔基体加工，最后可被组织生物膜利
24、用或成为脂蛋白分泌出细胞。机体各种组织(除成熟红细胞外)即可以进行磷脂合成。1.原料来源合成甘油磷脂的原料为磷脂酸与取代基团。磷脂酸可由糖和脂转变生成的甘油和脂肪酸生成(详见甘油三酯合成代谢)但其甘油C2位上的脂肪酸多为必需脂肪酸，需食物供给。取代基团中胆碱和乙醇胺可由丝氨酸在体内转变生成或食物供给2.活化磷脂酸和取代基团在合成之前，两者之一必须首先被CTP活化而被CDP携带，胆碱与乙醇胺可生成CDP胆碱和CDP乙醇胺，磷脂酸可生成CDP-甘油二酯。3.甘油磷脂生成(1)磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺这两种磷脂生成是由活化的CDP胆碱与CDP-乙醇胺和甘油二脂生成。此外磷脂酰乙醇胺在肝脏还可由与腺苷
25、蛋氨酸提供甲基转变为磷脂酰胆碱。 (2)磷脂酰丝氨酸体内磷脂酰丝氨酸合成是通过Ca+激活的酰基交换反应生成，由磷脂酰乙醇胺与丝氨酸反应生成磷脂酰丝氨酸和乙醇胺。(3)磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油和心磷脂上述三者生成是由活化的CDP-甘油二酯与相应取代基团反应生成。(三)甘油磷脂的分解在生物体内存在一些可以水解甘油磷脂的磷脂酶类，其中主要的有磷脂酶A1、A2、B、C和D，它们特异地作用于磷脂分子内部的各个酯键，形成不同的产物。磷脂酶A1：主要存在于细胞的溶酶体内，此外蛇毒及某些微生物中亦有，可有催化甘油磷脂的第1位酯键断裂，产物为脂肪酸和溶血磷脂2。磷脂酶A2：普遍存在于动物各组织细胞膜及线粒体膜，能
26、使甘油磷脂分子中第2位酯键水解。溶血磷脂是一类具有较强表面活性的性质，能使红细胞及其他细胞膜破裂，引起溶血或细胞坏死。当经磷脂酶B作用脱去脂肪酸后，转变成甘油磷酸胆碱或甘油磷酸乙醇胺，即失去溶解细胞膜的作用。磷脂酶C：存在细胞膜及某些细胞中，特异水解甘油磷脂分子中第3位磷酸酯键磷脂酶D：催化磷脂分子中磷酸与取代基团(如胆碱等)间酯键，释放出取代基团第五节胆固醇代谢胆固醇是体内最丰富的固醇类化合物，广泛存在于全身各组织中，其中约1/4分布在脑及神经组织中，占脑组织总重量的2%左右。肝、肾及肠等内脏以及皮肤、脂肪组织亦含较多的胆固醇，以肝为最多，而肌肉较少，肾上腺、卵巢等组织胆固醇含量可高达1%-
27、5%。二、合成原料乙酰CoA是胆固醇合成的直接原料，它来自葡萄糖、脂肪酸及某些氨基酸的代谢产物。另外，还需要ATP供能和NADPH供氢。合成1分子胆固醇需消耗18分子乙酰CoA、36分子ATP和16分子NADPH。三、合成基本过程胆固醇合成过程比较复杂，有近30步反应，整个过程可根据为3个阶段。1. 3-羟-3甲基戊二酸甲酰CoA(HMGCoA)的生成在胞液中，3分子乙酰CoA经硫解酶及HMGCoA合成酶催化生成HMGCoA，此过程与酮体生成机制相同。但细胞内定位不同，此过程在胞液中进行，而酮体生成在肝细胞线粒体内进行，因此肝脏细胞中有两套同功酶分别进行上述反应。2.甲羟戊酸(mevaloni
28、c acid，MVA)的生成HMGCoA在HMG CoA还原酶(HMGCoA reductase)催化下，消耗两分子NADPH+H+生成甲羟戊酸(MVA)。 此过程是不可逆的，HMG还原酶是胆固醇合成的限速酶。3.胆固醇的生成MVA先经磷酸化、脱羧、脱羟基、再缩合生成含30C的鲨烯，经内质网环化酶和加氧酶催化生成羊毛脂固醇，后者再经氧化还原等多步反应最后失去了3个C，合成27C的胆固醇。四、胆固醇合成的调节胆固醇合成的过程中HMGCoA还原酶为限速酶，因此各种因素通过对该酶的影响可以达到调节胆固醇合成的作用。1.激素的调节HMGCoA还原酶在胞液中经蛋白激酶催化发生磷酸化丧失活性，而在磷蛋白磷
29、酸酶作用下又可以脱去磷酸恢复酶活性。2.胆固醇浓度的调节胆固醇可反馈抑制HMGCoA还原酶的活性，并减少该酶的合成，从而达到降低胆固醇合成的作用。五、胆固醇的转化胆固醇在体内不被彻底氧化分解为CO2和H2O，而经氧化和还原转变为其它含环戊烷多氢菲母核的化合物。其中大部分进一步参与体内代谢，或排出体外。胆固醇在体内可作为细胞膜的重要成分。此外，它还可以转变为多种具有重要生理作用的物质，在肾上腺皮质可以转变成肾上腺皮质激素；在性腺可以转变为性激素，如雄激素、雌激素和孕激素；在皮肤，胆固醇可被氧化为7-脱氢胆固醇，后者经常紫外线照射转变为维生素D3；在肝脏，胆固醇可氧化成胆汁酸，促进脂类的消化吸收。
30、, 简单介绍胆固醇合成的调节强调胆固醇的转化产物第六节血浆脂蛋白代谢血浆中含有的脂类统称为血酯，包括甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯和游离脂肪酸(FFA)。血脂只占体重的0.04%，正常人血脂含量见表。其含量受到饮食、营养、疾病等因素的影响。它们是以脂蛋白的形式存在并运输的，脂蛋白由脂类与载脂蛋白结合而形成。脂蛋白具有微团结构，非极性的甘油三酯、胆固醇酯等位于核心，外周为亲水性的载脂蛋白和胆固醇磷脂等的极性基因，这样使脂蛋白具有较强水溶性，可在血液中运输。一、血浆脂蛋白的分类根据脂蛋白的特性采用不同的分类方法，可将它们进行多种分类，一般采用电泳法和超速离心法进行血浆脂蛋白的分类。(一)电泳分类法
31、以硝酸纤维素薄膜为支持物，电泳结果是：脂蛋白泳动最快，相当于1球蛋白的位置；前脂蛋白次之，相当于2球蛋白位置；脂蛋白泳动在前之后，相当于球蛋白的位置；乳糜微粒停留在点样的位置上。(二)超速离心法 依据不同脂蛋白中蛋白质脂类成分所占比例不同，因而分子密度不同，在一定离心力作用下，分子沉降速度或漂浮率不同，将脂蛋白分为四类，即乳糜微粒(chylomicrons)、极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)和高密度脂蛋白(highdensity lipoprotein，HDL)；分别相当
32、于电泳分离中的乳糜微粒、前脂蛋白、脂蛋白和脂蛋白。简单复习电泳基本原理二、血浆脂蛋白的组成(一)脂蛋白中脂类的组成特点：各类脂蛋白均含有甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯。但组成比例有很大差异，其中甘油三酯在乳糜微粒中含量为最高，达其化学组成的90%左右。磷脂含量以HDL为最高，达40%以上。胆固醇及其酯以LDL中最多，几乎占其含量50%。VLDL中以甘油三酯含量为最多，达60%。(二)载脂蛋白(apoprotein,apo)脂蛋白中与脂类结合的蛋白质称为载脂蛋白，载脂蛋白在肝脏和小肠粘膜细胞中合成。目前已发现了十几种载脂蛋白，结构与功能研究比较清楚的有apoA、apoB、apoC、apoD与apo
33、E五类。每一类脂蛋白又可分为不同的亚类，如apoB分为B100和B48；apoC分为C、C、C等。载脂蛋白含有较多的双性螺旋结构，分子的一侧极性较高可与水溶剂及磷脂或胆固醇极性区结合，构成脂蛋白的亲水面，分子的另一侧极性较低可与非极性的脂类结合，构成脂蛋白的疏水核心区。载脂蛋白的主要功能是稳定血浆脂蛋白结构，作为脂类的运输载体。除此以外有些脂蛋白还可作为酶的激活剂：如apoAI激活卵磷脂胆固醇脂酰转移酶，apoC可激活脂蛋白脂肪酶。有些脂蛋白也可作为细胞膜受体的配体：如apo B48，apoE参与肝细胞对CM的识别，apoB-100可被各种组织细胞表面LDL受体所识别等。, (三)脂蛋白的代谢
34、1.乳糜微粒(CM)乳糜微粒是在小肠粘膜细胞中生成的，食物中的脂类在细胞滑面内质网上经再酯化后与粗面内质网上合成的载脂蛋白构成新生的乳糜微粒(包括甘油三酯、胆固醇酯和磷脂以及poB48)，经高尔基复合体分泌到细胞外，进入淋巴循环最终进入血液。新生乳糜微粒入血后，接受来自HDL的apoC和apoE，同时失去部分apoA，成为成熟的乳糜微粒。成熟分子上的apoC可激活脂蛋白脂肪酶(LPL)催化乳糜微粒中甘油三酯水解为甘油和脂肪。此酶存在于脂肪组织、心和肌肉组织的毛细血管内皮细胞外表面上。脂肪酸可被上述组织摄取而利用，甘油可进入肝脏用于糖异生。通过LPL的作用，乳糜微粒中的甘油三酯大部分被水解利用，
35、同时apoA、apoC、胆固醇和磷脂转移到HDL上，CM逐渐变小，成为以含胆固醇酯为主的乳糜微粒残余颗粒。肝细胞膜上的apoE受体可识别CM残余颗粒，将其吞噬入肝细胞，载脂蛋白被水解为氨基酸，胆固醇酯分解为胆固醇和脂肪酸，进而可被肝脏利用或分解，完成最终代谢。由此可见，CM代谢的主要功能就是将外源性甘油三酯转运至脂肪、心和肌肉等肝外组织而利用，同时将食物中外源性胆固醇转运至肝脏。复习脂类物质的吸收过程强调载脂蛋白的功2.极低密度脂蛋白(VLDL)VLDL主要在肝脏内生成，VLDL主要成分是肝细胞利用糖和脂肪酸(来自脂动员或乳糜微粒残余颗粒)自身合成的甘油三酯，与肝细胞合成的载脂蛋白apoB10
36、0、apoAI和apoE等加上少量磷脂和胆固醇及其酯。小肠粘膜细胞也能生成少量VLDL。VLDL分泌入血后，也接受来自HDL的apoC和apoE：apoC激活LPL，催化甘油三酯水解，产物被肝外组织利用。同时VLDL与HDL之间进行物质交换，一方面是将apoC和apoE等在两者之间转移，另一方面是在胆固醇酯转移蛋白(cholesteryl ester transfer protein)协助下，将VLDL的磷脂、胆固醇等转移至HDL，将HDL的胆固醇酯转至VLDL，这样VLDL转变为中间密度脂蛋白(IDL)。IDL有两条去路：一是可通过肝细胞膜上的apoE受体而被吞噬利用，另外还可进一步入被水解
37、生成LDL。由此可见，VLDL是体内转运内源性甘油三酯的主要方式。3.低密度脂蛋白(LDL)LDL由VLDL转变而来，LDL中主要脂类是胆固醇及其酯，载脂蛋白为apoB100。LDL在血中可被肝及肝外组织细胞表面存在的apoB100受体识别，通过此受体介导，吞入细胞内，与溶酶体融合，胆固醇酯水解为胆固醇及脂肪酸。这种胆固醇除可参与细胞生物膜的生成之外，还对细胞内胆固醇的代谢具有重要的调节作用：通过抑制HMGCoA还原酶活性，减少细胞内胆固醇的合成激活脂酰CoA胆固醇酯酰转移酶使胆固醇生成胆固醇酯而贮存；抑制LDL受体蛋白基因的转录，减少LDL受体蛋白的合成，降低细胞对LDL的摄取。从以上可以看
38、出，LDL代谢的功能是将肝脏合成的内源性胆固醇运到肝外组织，保证组织细胞对胆固醇的需求。4.高密度脂蛋白(HDL)HDL在肝脏和小肠中生成。HDL中的载脂蛋白含量很多，包括apoA、apoC、apoD和apoE等，脂类以磷脂为主。HDL分泌入血后，新生的HDL为HDL3，一方面可作为载脂蛋白供体将apoC和apoE等转移到新生的CM和VLDL上，同时在CM和VLDL代谢过程中再将载脂蛋白运回到HDL上，不断与CM和VLDL进行载脂蛋白的变换。另一方面HDL可摄取血中肝外细胞释放的游离胆固醇，经卵磷脂胆固醇酯酰转移酶(LCAT)催化，生成胆固醇酯。此酶在肝脏中合成，分泌入血后发挥活性，可被HDL中apoAI激活，生成的胆固醇酯一部分可转移到VLDL。通过上述过程，HDL密度降低转变为HDL2。HDL2最终被肝脏摄取而降解。由此可见，HDL的主要功能是将肝外细胞释放的胆固醇转运到肝脏，这样可以防止胆固醇在血中聚积，防止动脉粥样硬化，血中HDL2的浓度与冠状动脉粥样硬化呈负相关。(四)、高脂蛋白血症血浆脂蛋白代谢紊乱可以表现为高脂蛋白血症和低脂蛋白血症，后者较为少见，高脂蛋白血症可以是遗传性的，也可能是其他原因引起的，表现为血浆脂蛋白异常、血脂增高等。,