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1、9 血液学考虑的问题在监护儿科手术病人时，血液学方面需要考虑的问题包含许多方面。其中包括婴幼儿贫血的监护、贫血的诊断、凝血异常的监护、抗凝和输血治疗。贫血总体上，在出生时新生儿处于红细胞增多的范围（血红蛋白：16.0g/dL，HCT60%）。通常在出生3-5个月以后出现这些值的水平降低，以及生理性的贫血（HGB：9.0-10.0g/dL，HCT：30-33%）。在病因学上称之为“生理学贫血”，而其更像是多因素共同作用的结果。其贫血机制也包括在出生后最初几个月内铁离子已经储存但是没有很好的被利用。其他的贫血多数有潜在的作用机制。在手术病人中发现贫血是一种相当普遍的现象。理解了贫血的病因学以后，其
2、治疗可能变得更为复杂。第一步是要理解为何新生儿或儿童的贫血必须基于良好的鉴别诊断。一般地，将贫血病因进行不同的分类以后可以获得更好的理解。在表9-1中列出了导致儿童贫血的潜在原因。贫血的确诊也依赖于一些基本的实验室检查。这些检查包括全血细胞计数、平均细胞体积（MCV）、和红细胞分布宽度（RDW）、血液红细胞不同结构的指标）、铁蛋白、以及血清铁水平。偶尔需要维生素B12、叶酸和全体铁结合能力检查。另外，判断是否到达一个足够的红细胞反应时，应该检查网织红细胞（ARC）的数量。ARC(网织红细胞)HCT(测量值)/HCT(预计值)网织红细胞计数患儿有一个持续的贫血状态时，可进一步检查外周血的涂片，足
3、量的血红蛋白电泳，以及检测血液的凝血机制。缺铁性贫血缺铁性贫血在出生后的最初6-24个月内可以很典型。缺铁可导致复杂的生理性贫血。这种贫血的原因通常是营养性铁摄入不足。大部分婴儿在出生后第一年内需要饮食铁供应。婴幼儿吸收铁的部位是在十二指肠（90）、近端空肠（10）。那些完全靠喝牛奶的婴儿尤其会发生缺铁性贫血的风险，那些完全靠母乳喂养超过一年的（没有给予维生素），或者用无铁或少铁的配方奶的情况也是发生缺铁性贫血的高危因素。实际上很少有证据显示，通常使用限制铁的配方奶有许多依据，所以总体上应该避免使用限铁的配方奶。多个实验室研究证实，缺铁也可以是慢性失血导致的结果，常见于在新生儿重症监护病房中的
4、手术病人。在长时间应用胃肠外营养的未成熟新生儿中缺铁相当普遍。缺铁性贫血的治疗包括口服铁制剂3-6mg/kg/day，持续3个月。再生障碍性贫血再生障碍性贫血是一种血液的恶液质特征，其表现为骨髓血小板生成的降低，白细胞以及红细胞的减少。在50的病例中，再生障碍性贫血是由于化学毒性反应（抗生素或其他药物）作用于骨髓所致。再生障碍性贫血病人接受氯霉素治疗并不是呈剂量依赖性。它更与病人的特异质反应有关。它也与遗传易感性，对骨髓的损伤有关。在再生障碍性贫血中，大部分病例原因未明。外科手术在这些病人中增加了发生感染的机会和需要血液治疗的风险。再生障碍性贫血可以通过骨髓移植来治愈。溶血性贫血溶血性贫血是指
5、红细胞的寿命只有正常的1/8，并且超出了骨髓的代偿能力。它可能与遗传因素有关，与异常红细胞形态、红细胞代谢中遗传性代谢紊乱、或与先天性自身抗红细胞抗体形成有关。溶血性贫血的最常见形式是球形红细胞增多症、镰形红细胞症、地中海贫血、红细胞糖酵解酶缺乏（如：丙酮酸酯酶，己糖酶等缺乏）、血红蛋白C病和自身免疫性溶血。遗传性球形红细胞增多症是常染色体显性遗传性疾病，其特征为异常的椭圆形红细胞，结果导致红细胞进入脾脏后发生溶血破坏。其诊断先由贫血、脾大、黄疸（因为溶血）和阳性家族史而怀疑。溶血性贫血诊断通常由异常渗透脆性试验所证实。黄疸减轻是由于红细胞生成减少所致（再生障碍性贫血危机），可导致严重的贫血而
6、需要输血治疗。这种情况常并发脾脏相关的胆道疾病（见表6-9）。在大多数病例中，除非在早期因溶血性贫血危机需要频繁的输血治疗，治疗的首选为5岁时进行选择性脾脏切除。B超检查可以发现胆石症，通常在脾脏切除时将胆囊一并切除。镰刀状细胞贫血镰刀状细胞贫血的基因在美国黑人中占8-10，而在非洲有一个更高的比例。研究也发现在希腊、意大利和沙特阿拉伯较少见。镰刀状血红蛋白在无氧状态下溶解较少，它能形成晶体聚合物并扭曲红细胞膜。纯合性疾病（发生率为1：625）表现为急腹症、或者由于血管闭塞或进展性溶血性贫血导致的骨和关节疼痛、以及脾肿大。镰刀状细胞贫血病人有一个正常红细胞的贫血，在外周血涂片中可见到镰刀状细胞
7、。其足量血红蛋白电泳显示HGB-A 为0%，HGB-S为85-95%，HGB-A2 为2-3，HGB-F 为5-15。镰刀状试验阳性，即红细胞在低氧压力下呈镰刀状便可确诊。出生前诊断镰刀状细胞贫血可以通过DNA分析和羊膜穿刺术进行。镰刀状细胞贫血疾病可以有许多的并发症。在这些问题中显而易见最重要的是，必须鉴别手术和非手术治疗。急性溶血危机或再生障碍性危机，可以进行急诊脾脏切除。再生障碍性危机是由于病毒抑制了骨髓中的红细胞前体，常与细小病毒B19有关。它可表现为一个严重的贫血和网织红细胞的减少。输血是必需的，直到骨髓功能恢复。在急性脾淤血的病例中，脾脏突发红细胞潴留，导致循环血显著减少。典型的脾
8、淤血发生在6个月到2岁期间。高溶血性危机发生于合并有葡萄糖6磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏的镰刀状细胞病人，在存在氧化应激时便会产生溶血危机。继发于微血管阻塞的严重并发症是血管梗阻危机。这种血管梗阻可以发生于许多器官，可以由于感染、寒冷刺激、脱水、静脉淤滞或酸中毒而引起。这样的一个过程通常发生于静脉血流缓慢的区域。疼痛通常发生于长骨、椎骨、胸骨、中枢神经系统、肺脏、阴茎、心肌和小肠。急性肺梗塞综合征是其中一个最致命的并发症，与镰刀状细胞贫血相关，由肺脏血管梗阻危机所引起。指炎通常因为四肢小骨的微血管阻塞所引起，包括疼痛性手背和脚背肿胀。病人有血管梗阻危机时可以表现为腹痛，其典型表现为在吸氧、补液和
9、输血后缓解。极少有小肠血管阻塞，因此，外科手术患者在有这种危机时必须很仔细地观察病人。另外也可以静脉应用大量液体（维持量的1.5倍）、阿片样止痛剂以及偶尔使用非甾体类消炎药。急性肺梗塞综合征的病人需要换血、吸氧、偶尔使用抗生素。通常难以区分急性阑尾炎和血管阻塞导致的腹痛。CT通常有助于这两者的鉴别诊断。微血管梗阻和凝血的结果，将最终导致脾脏在4-6岁时发生梗死。因此，患儿存在继发于胶囊化器官的无法抵抗的败血症的风险。另外的并发症包括骨髓炎（常由于沙门氏菌引起）、小腿溃疡、低渗尿、阴茎异常勃起和胆道疾病。胆囊结石和胆管结石的存在，可以导致胆囊炎，胆石性胰腺炎。选择性腹腔镜胆囊切除术是胆石症的首选
10、。其他贫血其他血细胞的生成缺乏包括地中海贫血、营养缺乏和慢性疾病导致的贫血。地中海贫血并不罕见，它分为和两种亚型。地中海贫血就是因为血红蛋白的链或链合成减少所致。型地中海贫血是由于基因区域性缺失，而型地中海贫血是由于转录或翻译mRNA时的错误所致。地中海贫血可以是一个基因缺失，即基因沉默；两个基因缺失，相对少见；以及HGB H或3个基因缺失。地中海贫血的大部分患儿（也涉及地中海贫血或Cooley贫血）表现为小细胞、血红蛋白过少、溶血性贫血，在婴儿早期需要早期多次输血治疗。这些患儿有肝脾肿大、铁过负荷，导致心脏、肝脏、胰腺和内分泌器官的损伤。溶血同时也可导致胆道疾病。近来报道显示婴儿早期过度的输
11、血治疗可抑制骨髓外血细胞的生成，因此可减少发生早期并发症的风险。这种情况将在67章（胆道疾病）和69章（脾脏）中将作进一步的深入讨论。其他手术因素过去，HGB10.0g/dL认为是对新生儿和婴幼儿进行全麻时血红蛋白最低的安全水平。近来随着麻醉技术的进步，术中监护的发展，开始避免不必要的输血，在大多数的儿童医疗中心血红蛋白安全警戒水平已经降到8.0-8.5g/dL。口服铁制剂治疗能将选择性手术病人的HGB水平每周提高1.5 g/dL。急性失血导致的贫血、休克和需要进行的急性输血治疗，将在外伤那部分中详细阐述。在几个临床医学中心治疗包括儿童溶血性疾病或实体肿瘤时，应用重组人血红蛋白可以有助于防止或
12、减少输血。重组人血红蛋白在外伤和重症监护中的应用也在研究之中。浓缩红细胞应给予血红蛋白水平较低的患儿。虽然前些年主张对婴幼儿和幼年儿童给予10ml/kg的输血，但是许多研究小组在输血时变得更为开放，给予15ml/kg的输血或者更多，提供的体积不会超过1个单位的浓缩红细胞。因为获得红细胞比较方便，所以应该限制患儿接受单个献血者的供血。冰冻血浆包括从血细胞中分离的血浆。每ml新鲜冰冻血浆中含有1个单位的凝血因子和抑制因子。一般，新鲜冰冻血浆在大于1小时可给予10-20ml/kg.家庭中有基督教耶和华见证会会员的患儿存在一个进退两难的局面。当危及生命又没有征得其父母的允许时，没有例外，都必须给予患儿
13、输血。如果外科医生有时间，法庭听证会的准许将有助于医生改善和这些患儿家庭的关系。然而，许多措施可以同时提高血红蛋白水平。其优点包括减少和输血相关的免疫缺陷、经济上的优势、以及可以防止病毒传播。方法包括术前自身血采集、术中红细胞收集、精确止血。一个独特的方式可以提高止血效果，就是重组因子a，应用在不可控制的出血中。这种产品已经应用于有抑制因子的血友病患儿中，以及在非血友病病人手术过程中或大的外伤所导致的不可控制性出血中。止血和血栓形成止血过程依赖于正常的止血功能、完整的血管壁、凝血系统及血小板的相互作用。止血功能的异常将导致与止血增加或减少相关的出血和血栓形成。在新生儿期主要的出血性疾病是由于凝
14、血蛋白缺失或血小板减少所致。血小板血小板是由骨髓中的前体巨噬细胞产生。正常的血小板计数在足月儿为250,000/mm3（与成年人或大年龄儿童相似）。在10-20的未成熟新生儿中，血小板计数为100,000/mm3。新生儿血小板减少有不同的原因（表9-2）。这是未成熟新生儿常见的有多个医学并发症。在这类病人中，较低的血小板计数常合并出血概率的增加，较高的发病率和死亡率，和较高的颅内出血的风险。血小板减少也可见于感染，无论是细菌性的还是病毒性的，是在宫内感染还是出生以后的感染。另外也与其他疾病相关，如呼吸窘迫综合征、坏死性小肠结肠炎、高粘滞血症、母亲特发性血小板减少性紫癜。血小板减少可以由于母亲某
15、些医学因素所导致，如服用磺胺类药物、苯妥英（大仑丁）、西咪替叮、地高欣、扑热息痛等。最后，先天性疾病，如Wiskott-Aldrich综合征、婴儿类恶性贫血、血管后血小板陷阱等，也可导致血小板减少的发生。在血小板计数正常而其母亲服用阿司匹林、度冷丁、非那更以后可以发生血小板功能不全。阿司匹林抑制了磷酸腺苷和干扰了血小板的聚集。服用阿司匹林以后，血小板功能不全可以持续5-10天。另外，某些药物相关的获得性血小板异常，通常在摄取某一些药物、香料和维生素以后发生。血小板功能不全也可在慢性肾衰、心肺转流术后、骨髓增生、淋巴增生疾病中发生。在肾衰患儿中应用去氨加压素可以纠正出血时间。凝血因子凝血系统包括
16、促凝血物质、抗血栓（抑制物）、纤维蛋白系统。在大多数情况下，止血和出血处于一种平衡状态之中，以致损伤以后能发生适当的凝血形成和血栓溶解反应。促凝血物质的活性降低，纤溶活性的增加，可导致大量的出血；而凝血抑制物活性的降低，或纤溶功能不全，将导致血栓形成。促凝血物质是一系列的蛋白酶，相互作用形成凝血酶的辅助因子，这些因子反过来作用于纤溶过程。促凝血物质包括（1）凝血因子（因子血浆促凝血酶原激酶原、因子哈格曼因子、激肽释放酶原、高分子量激肽原）；（2）维生素K依赖因子（因子凝血酶、因子血清凝血酶原前转化素、因子血浆凝血酶复合物，或者Christmas因子、因子Stuart因子，蛋白C、和蛋白S）；（
17、3）在凝血过程中耗尽的消耗性因子（因子纤维蛋白原、因子凝血酶、因子前加速因子、因子抗血友病因子、和因子纤维蛋白稳定因子）；（4）其他一些因子，包括因子（组织促凝血酶原激酶因子）和因子（钙离子）（见表9-3）。凝血过程有两个途径可刺激凝血过程，即内源性途径和外源性途径（图9-1）。内源性凝血过程是在因子和内皮下胶原组织相互作用后激活，随之和其他因子（因子、和血小板因子3）发生一系列的反应，结果导致因子激活。外源性凝血过程是在受伤的外源组织释放组织促凝血酶原激酶因子（因子）后激活，因子再和因子相互作用后激活因子。内源性凝血途径和外源性凝血途径都通过不同的途径激活因子，但是超过这个步骤以后凝血途径就
18、一样了。活化的因子、因子和血小板因子3一起改变因子（凝血酶原）成凝血酶。然后凝血酶转化因子（纤维蛋白原）成纤维蛋白，形成一个疏松的凝血块。因子（纤维蛋白稳定因子）改变疏松易碎的凝血团块，变成紧密的纤维蛋白多聚物。最终的凝血块是由血小板聚合物和紧密纤维蛋白聚合物组成。这个概念显示在表9-1中，表示得过度简单，实际的凝血过程可能是同时有内源性和外源性的凝血过程。抗凝血过程凝血过程是由一系列的蛋白酶抑制剂（抗凝血剂）所控制，它可限制凝血块的形成或扩展（图9-2）。抗凝血酶和内源性肝素在内皮细胞上发生相互作用，同时外源性肝素可中和因子a的作用，又激活了因子、和。在内皮细胞受体存在时，蛋白C由凝血酶激活
19、。活化的蛋白C在蛋白S存在时抑制因子和的活性，减慢纤维蛋白酶的形成。蛋白S作为蛋白C的一个协同因子。蛋白C和蛋白S都是维生素K依赖性血浆蛋白。凝血因子随年龄而改变在新生儿，纤维蛋白酶原和因子的水平与大年龄儿童及成人相似，而因子和只是轻微下降。其它凝血因子的水平随怀孕时间的不同而改变。在足月儿，维生素K依赖性因子、和的水平只有成人的50，而因子的水平只有成人30。足月儿凝血因子水平较低，可能是与肝功能不成熟、凝血因子的合成减少有关，在未成熟新生儿中可能更低。因为新生儿缺乏维生素K，这种情况可能在维生素K依赖性凝血因子的降低中起主要作用。在出生以后3-6个月期间，所有的凝血因子均达到正常的水平。自
20、然抑制因子-蛋白C、蛋白S和抗凝血酶原的水平出生时均降低。这与出生时维生素K依赖性凝血因子降低有关。蛋白C水平在出生时只有成人水平的30，在6个月时只有成人水平的40，蛋白C水平持续增多，在儿童期达到正常水平。新生儿蛋白S的水平是支持成年人的50，到2个月大时达到成人的浓度。新生儿蛋白S作为游离的蛋白S存在于循环中，部分与C4b相关蛋白结合。只有游离的蛋白S存在抗凝血的活性，在蛋白C抗凝血酶前活化。抗凝血酶水平在新生儿也只有成人水平的50，在6个月时达到正常水平。凝血异常评价出血的病人新生儿出血最常见的原因有：遗传性凝血异常、维生素K缺乏、偶尔有血小板疾病、和弥漫性血管内凝血（DIC）。在大部
21、分病例中，只有DIC病人有严重的疾病，而这些凝血因子异常和维生素C缺乏均可以为表现正常的婴儿。这些凝血异常疾病可表现为大的淤斑或局限性出血，例如头颅血肿、胃肠道或脐带出血；它们也可导致包皮环切术后大量出血。有出血性家族史、怀孕药物治疗史或者怀孕期间患有疾病的，获得准确给予维生素K的资料是非常重要的。维生素k缺乏也可见于严重腹泻、胆囊纤维化、胆道闭锁和肝炎中。在大婴儿及儿童中，若发生于手术中、拔牙、或近期伤口的撕裂、或淤血、或一个淤斑直径5cm时应怀疑凝血异常的可能。血小板计数、凝血酶时间（PT）和部分促凝血酶原时间（PTT）是用于评估出血的第一线指标。血小板计数可表明血小板减少的发生率。外周血
22、涂片中血小板大小的评估很有用，因为大体积的血小板经常表明血小板的快速产生和破坏。而大小正常的血小板出现血小板减少，则反映了骨髓生成血小板的减少。新生儿的出血时间难于评估，并不是通常检测的指标。出血时间是用来评价血小板和血管内皮间相互作用的好办法，但是不能反映婴儿和儿童的血小板减少。在大婴儿和儿童中有正常的血小板计数时，出血时间可用于鉴别血小板功能不全和von Willebrands 疾病（vWD）。正常健康新生儿的PT和PTT均可轻度延长，因为出生时相对缺乏某种凝血因子。在未成熟新生儿中可有进一步的延长。在新生儿中，任何有问题的PT、PTT异常都必须与正常新生儿水平比较以后，才能确定存在的问题
23、（表9-2）。PT检查外源性凝血活化的因子，它由因子和其他因子、纤溶蛋白酶原所活化，PT异常升高通常表示存在获得性缺陷。PTT检测内源性凝血活化的因子，它由因子、和，同时最终凝血反应所涉及的因子、和纤维蛋白原所活化。在重症患儿出现血小板减少、异常延长的PT和PTT时须怀疑DIC。凝血功能不全的原因中，应检测纤维酶原水平、纤维蛋白分解产物（FSPs）和D-二聚体以鉴别肝脏疾病与DIC。在肝脏疾病中纤维蛋白原水平下降，而在DIC中可见D-二聚体水平上升，纤维蛋白原和纤维蛋白分解产物下降；偶尔在肝脏疾病中也可以见到D-二聚体水平的升高，尤其是发生DIC合并肝脏衰竭时。作为总的规则，在严重的肝病中因子
24、通常是减少的，而FSPs在原发性凝血因子缺乏或维生素K缺乏中几乎不存在。当怀疑病人有单独的凝血因子缺乏时，应检测特异性的凝血因子水平（见表9-2）。评价高危血栓形成病人抗凝血蛋白酶的缺陷可能导致血栓综合征，包括脾梗死、下肢深静脉血栓、肠系膜静脉血栓、肺栓塞（表9-4）。出现这样的疾病时，病人的基本医疗小组建议怀疑其高凝倾向。这种凝血倾向可以因为血栓抑制剂缺乏（抗溶血酶、蛋白C、蛋白S）、低纤溶酶血症、纤维蛋白溶解不良所导致。在儿童，在没有发现其他机制导致的高凝状态时，这些疾病现构成了血栓性疾病主要部分。这类疾病中有许多是以常染色体显性方式遗传的疾病，然而，一个阴性的家族史并不能排除这些疾病。确
25、认这些疾病的工作是复杂的，但是最初应该从凝血酶时间（TT）和优球蛋白凝块溶解时间开始。如果TT延长，有可能是纤溶蛋白酶血症，则应该由特异性纤维蛋白酶反应来证实。延长的优球蛋白凝块溶解时间表明纤维蛋白溶解不全。可能需要特异性系列纤溶酶原、组织纤溶酶原激活剂（t-PA）和t-PA抑制剂。如果TT和优球蛋白凝块溶解时间均正常，病人则应检查抗凝血酶原、蛋白C、蛋白S，也应检测因子的莱顿突变。活化蛋白C抵抗。最常见的遗传性抗凝异常是蛋白C抵抗。这种疾病最早在1993年发现，占静脉血栓病人的45。通常由活化的因子降解蛋白C。因子V突变的病人（因子莱顿突变）抵抗蛋白C。这种突变在瑞典总人口中占7，是常染色体
26、显性遗传疾病。这种疾病也可以以获得性的方式发生于应激事件，如外伤或手术中。凝血酶原基因多态性。凝血酶原基因多态性 20210A是其次普遍的先天性缺陷，与血栓形成的风险增加有关。这种突变导致凝血酶原和凝血酶前体血浆浓度的增加。这种疾病在地中海贫血中最常见（4-5），而在非白种人中罕见。蛋白C缺乏可以是家族性的，常染色体显性遗传合并不完全补显率，不稳定表达或常染色体纯合性受体形式，可见于婴儿皮肤损伤、显示爆发性紫癜，是微小血管栓塞的结果。这些疾病须早期应用华法令钠进行抗凝治疗。而获得性的蛋白C缺乏发生于肝病、恶性肿瘤、感染性疾病、术后状态。其他血栓疾病是抗凝血酶缺乏。这是更为常见的缺乏，占总人口的
27、0.01-0.03。蛋白S缺乏可能防止正常凝血的灭活。在年轻病人中每种缺乏包括4-5的不明原因性血栓。血栓倾向也发生于纤溶系统的紊乱。这种纤溶系统的功能，是通过末端纤维蛋白溶酶的作用来溶解血凝块（纤维蛋白）。当纤溶酶原激活成纤维酶以后，其活性是由凝血酶调节的。纤溶酶降解因子、因子和纤维蛋白原。这些调节良好的反应抑制了纤维形成的范围和保持了血管通畅性。纤溶功能障碍的病人有遗传性纤溶酶原缺乏、t-PA释放缺陷、或t-PA抑制剂的水平异常升高。所有这些结果都可导致溶解纤溶蛋白的能力下降。现在，血纤维蛋白原异常包括超过100种单独的性质异常，其中大部分是常染色体显性遗传。最常见的血纤维蛋白原异常是异常
28、纤维单体聚合物合并纤溶抵抗。这似乎与血纤维蛋白溶酶原结合能力的下降有关。大部分血纤维蛋白原异常疾病的治疗应该包括肝素抗凝（低剂量肝素预防性应用，或者中剂量肝素用于急性血栓事件）。之后再给予华法令长期治疗。如果在有抗凝血酶原缺乏的病人中存在抗凝治疗禁忌的话，那么应监测抗凝血酶浓度。新鲜冰冻血浆将用于这些有蛋白C或蛋白S缺乏的病人。女性患者应咨询停用口服避孕药。血栓的特殊疾病新生儿出血性疾病自从在新生儿出生时常规预防性应用维生素K，新生儿出血性疾病（HDNB）就相当的少见了。新生儿出血性疾病定义为任何与维生素K缺陷和因子、活性下降有关的出血问题。维生素K依赖性凝血蛋白是在肝脏合成，但是在生理上是惰
29、性的，直到维生素K来激活抗凝血的活性。维生素K可以从食物和小肠细菌的合成中获得。在生命的最初几天，这两者都受限。怀孕时储存的维生素K快速消失，出血可发生在生命的最初几天（2-7天）。血小板计数正常，但是PT和PTT异常升高。因为母乳含有较少的维生素K，母乳喂养的婴儿没有接受维生素K时有很大的风险。静脉注射1.0mg维生素K可以将PT和PTT恢复正常，在4-6小时内解决出血问题。如果临床出血和凝血试验没有改善，就必须检测肝病和特异性的凝血因子缺乏。早期出血性疾病发生于最初的24小时内。可能观察到新生儿的母亲有癫痫发作疾病而服用苯妥英或苯巴比妥。迟发性出血疾病发生在婴儿1-3月，表现为中枢神经系统
30、出血或大面积淤斑，与小肠吸收维生素K低下有关。这种吸收低下与胆囊纤维化、胆道闭锁、腹腔疾病、长期应用肠道外营养、慢性腹泻伴吸收不良有关。在母乳喂养婴儿时长期腹泻超过1个月也应该是一个高危因素。凝血因子缺乏血友病A和B这两种血友病的临床表现相似，以致相互部分覆盖（表9-5）。经典的血友病A或因子缺乏在大多数普通遗传性疾病中发病率为1：5000男性。因子作为两个单体肽的复合物存在于血液循环内：因子凝血蛋白和vWF。因子 的功能是促进纤维蛋白的形成。vWF有两个功能：（1）作为转移因子的载体；（2）作为桥梁与血小板黏附到受损内皮。经典的血友病是性相关疾病，是X染色体携带的基因发生变异。它只能作用于女
31、孩，是以因子凝血活性的降低和携带正常数量的蛋白vWF为特征。因子缺陷或血友病B（也是凝血因子）临床上与血友病A难以鉴别，占血友病总数的15（1：25,000男性）。这也是性相关性疾病，只发生在男性，在65的病例中有阳性家族史。因子替代的类型除外，两个疾病的临床病因相似。新生儿血友病出血通常是限制性头皮血肿或胃肠道出血、或脐带或体外循环后，很少是严重的出血。在大年龄儿童，出血情况随严重程度而不同（例如轻度，中度，重度），轻度为软组织出血，随后关节出血，到严重程度危及生命的中枢神经系统出血。轻度的出血有大于10的因子或的活性，较少的自发出血，但是有外伤或者手术后出血的危险。中度的出血有2-10的因
32、子或的活性。严重疾病只有小于2的因子或的活性，通常每个月发生2-4次的严重自发出血。这种出血程度的不同提示可能有较大范围的因子突变。基因突变可能解释为发生血友病，但是没有家族史。一些女性携带者有明显的凝血因子减少，可以表现为轻微病例。血友病的诊断依据为男孩，有青肿或出血，伴有异常的PTT，但是PT正常，血小板计数正常，最终诊断须在检测特异性凝血因子以后获得。在过去10年中，血友病的治疗取得了很大进展。病人应用因子或后，有发生乙肝、丙肝或丁肝以及感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的很大的风险。在1979到1984年期间，接受血浆提纯因子的血友病患者中，90发生了获得性免疫缺陷疾病。另外与使用因子有关
33、的问题是发生了因子的抑制剂（循环抗体，通常是IgG家族，中和因子的凝血活性）。随着重组技术的发展，出现了从重组DNA中产生重组因子，去除了依赖血浆作为原料的缺点，去除了病毒传播，减少了但是不排除产生抑制抗体的风险。这些因子抗体常发生在15的血友病A和1的血友病B中。可用去氨加压素乙酸盐治疗轻微的出血。在血友病A中，去氨加压素将可以生成4倍甚至更多的初始因子水平，但是对因子水平没有用。应用时必须注意到它有抗利尿的作用，应监测水和电解质的平衡。亮氨酸应用于口腔出血，例如拔牙手术等。对于更为严重的出血或者大手术，比较适用重组因子。重组纯化因子和的浓缩液为首选。对于活动性出血或者大手术前的准备，因子水
34、平应提高到100。小手术或者小外伤，需要的因子水平在30-50之间。在第一个24小时内给予初次负荷剂量以后，可以维持在一个较低的水平。血浆因子水平应在应用因子10分钟以后检测。下面的公式能用于计算所需应用因子的剂量。因子所需单位所需因子活性体重（kg）0.5 每单位重组因子溶解于每kg体重将在血浆因子水平提升2，因子的半衰期为12小时，因子输注应每隔12小时进行一次。因子所需单位所需因子活性体重（kg）1.2 每单位重组因子溶解于每kg体重将在血浆因子水平提升0.8，因子的半衰期较长，因子输注应每隔24小时进行一次。目前的措施包括宫内发现男性婴儿时，如果在怀孕13-16周，则应用羊膜穿刺术和出
35、生前诊断，血友病A用绒毛膜羊膜检测或者纤维细胞DNA 采样。虽然所有的凝血因子遗传性缺陷都已经进行了阐述，但是实际上其发生的机会极少，超出了这里讨论的范围。vWD是常染色体显性遗传疾病，与vWF的缺乏有关，也可导致因子水平的降低。vWF基因是在12号染色体短臂上，是一个大的血浆蛋白。15的vWF是由巨噬细胞产生，包含在血小板颗粒内，而85的vWF是从它主要的产生地-内皮细胞分泌到血浆中。vWD是人类最常见的遗传性出血性疾病，占总人口的1，已经鉴定出了大于20个临床和实验室亚型。型是最常见的数量缺陷（占80病例），可能是一个正常基因和一个缺陷等位基因杂合遗传的结果。这个结果是由于正常结构的vWF
36、数量的降低，导致一个轻度的出血素质。型可能是突变导致的异常结构vWF数量的减少，型是相对少见的常染色体隐性纯合遗传形式，表现为型合并难以测得的vWF水平。这是一种比其他疾病更为严重的疾病，其表现更像一个中度的血友病。vWF有2个主要功能：（1）作为因子的携带载体，作为紧密相关复合物进行循环，稳定其活性；（2）在调节血小板黏附活性到受损内皮中具有重要的作用，作为血小板糖蛋白b和糖蛋白b/a的桥梁，和内皮下物质如胶原及抗凝物如肝素发生作用。vWD的诊断标准为：正常血小板计数、正常PT、延长的出血时间和PTT、直接检测vWF和因子的水平，两者均显著下降到正常水平的15-40。新生儿难以评价出血时间，
37、因此检测vWD水平可用于鉴别直到新生儿年龄至少大于1个月的出血。另外，可以由瑞斯西丁素协同因子评价作出功能性评价。它应用了抗生素瑞斯西丁素诱导vWF结合血小板。高度纯化的因子浓缩液，应用特殊步骤去除任何潜在的病毒（如：Humate P）包括vWF，用于纠正因子缺乏和治疗出血倾向。去氨加压素0.3gm/kg静脉注射，导致因子和vWF从内皮储存中释放，可用于治疗I型vWD的出血。对于轻度或者中度的手术，去氨加压素是理想的药物。它对型vWD没有用，对b型 vWD和假性vWD是禁忌的。假性vWD是指vWF结合到血小板膜增加所导致的血小板vWD的类型，因此血浆vWF浓度下降。在以前提到过，去氨加压素在儿
38、童血友病B中也没有效果。弥漫性血管内凝血（DIC）新生儿弥漫性血管内凝血与各种不同的情况相关，如败血症、休克、酸中毒、缺氧和低温、以及母体胎盘分离、前置胎盘等因素有关。潜在因素包括：内皮细胞功能的生理或结构改变，导致凝血和纤溶功能激活。当纤维蛋白形成时，血小板和凝血因子、和纤溶酶原被消耗。纤溶刺激产生FSPs的释放，它抑制了正常的纤维蛋白原到纤维蛋白的转化。DIC在重症患儿（在未成熟患儿中更为常见）中可以表现为弥漫性出血、形成瘀点、穿刺部位渗血。在新生儿有坏死性肠炎、穿孔或者结肠坏死时，DIC并不罕见。罕有弥漫性血栓和皮肤坏死。实验室检查可见血小板计数减少、PT和PTT延长。因子和、纤维蛋白原
39、降低，FSPs、D-二聚体增加。DIC的治疗需要充足治疗DIC的潜在病因，纠正酸中毒、缺氧等等，在败血症患儿中应用抗生素。可能需要输注新鲜冰冻血浆和血小板。如果有严重的持续出血，可能需要交叉输血。血栓病人，在应用新鲜冰冻血浆和血小板后，应该静脉应用肝素。 （顾松 译 董其刚 校）表 9-1 据于网织红细胞计数（ARS）的儿童贫血病因学网织红细胞计数增加（ARS2）血细胞生成缺乏溶血性贫血:红细胞正常小细胞性贫血,异体免疫性疾病血红素蛋白合成缺乏 ABO或亚型铁缺乏 抗原不相容性 慢性疾病导致的贫血自身免疫性疾病 铅中毒 特发性 铜缺乏 感染以后球蛋白合成缺陷 -地中海贫血 -地中海贫血非免疫性
40、疾病 -地中海贫血 微血管病变(DIC、HUS、TTP)巨细胞性贫血 维生素B12缺乏 DNA合成缺乏 叶酸缺乏血球内物质缺乏 维生素B12缺乏细胞膜实质 代谢性药物(如: 氨甲蝶呤)遗传性球形细胞增多症, 椭圆形红细胞增多症, 口形红细胞增多血红蛋白病变骨髓衰竭 镰刀状细胞正常细胞酶病变儿童暂时性红细胞增生减低症 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(G6PD)慢性肾病细小病毒 B-19巨细胞 先天性红细胞发育不全 Fanconi贫血 慢性肝病DIC : 弥散性血管内凝血; HUS: 溶血性尿毒症综合征; TTP: 血栓性血小板减少性紫癜;:; 表 9-2 新生儿期间的实验室检查发现血友病维生素K缺
41、乏DIC部分凝血酶原时间(PTT)延长延长延长凝血酶原时间(PT)正常延长延长纤维蛋白原正常正常低下纤维蛋白原裂解产物阴性阴性阳性血小板计数正常正常低下表9-3 凝血因子因子纤维蛋白原因子凝血酶因子组织促凝血酶原激酶因子因子钙离子因子前加速因子因子活化的因子(不使用的术语)因子血清凝血酶原前转化素(稳定因子)因子抗血友病因子因子血浆凝血酶复合物，即Christmas因子因子Stuart因子因子血浆促凝血酶原激酶原因子哈格曼因子因子纤维蛋白稳定因子图 9-1 凝血过程图解(凝血剂). Inflammatory response=炎症应答 Surface=表面 Intrinsic pathway=
42、内源性途径 Extrinsic pathway=外源性途径 Tissue factor=组织因子 Plasminogen=纤溶酶原 Plasmin=纤溶酶 Prothrombin=凝血酶原 Thrombin=凝血酶 Fibrinogen=纤维蛋白原 Fibrin=纤维蛋白 Stable clot=稳定的血凝块 phospholipid=磷脂图 9-2 抗凝抑制剂图解.抑制剂:, 抗凝血酶-III; ,蛋白C; ,C1酯酶;, A2抗纤维蛋白溶酶. Inflammatory response=炎症应答Surface=表面 Tissue factor=组织因子 Plasminogen=纤溶酶原 P
43、lasmin=纤溶酶Prothrombin=凝血酶原Thrombin=凝血酶Fibrinogen=纤维蛋白原 Fibrin=纤维蛋白 Stable clot=稳定的血凝块表 9-4 遗传性血栓性疾病疾病基因估计发生频率筛查检测血浆中通常的水平,占正常值%对活化蛋白C的抵抗AD1:800到1:5000DNA筛查或aPTT功能测定NA凝血酶原基因多态性AD1:50多态性20210A基因检测NAAT-缺乏AD(杂合子)1:5000AT-肝素协同因子检测(S-2238)35-60HCF-缺乏AD(杂合子)极少硫酸软骨素检测HCF-40-50蛋白C缺乏AD(杂合子)1:10,000用凝血调节因子和S-2
44、236染色体基质检测蛋白C活性40-60蛋白C缺乏AD(杂合子)极少以上项目加蛋白C抗原检测0-5蛋白S缺乏AD(杂合子)1:20,000抗原活性检测40-60纤维蛋白溶酶原不良血症AR,AD极少ELT: 纤溶酶原染色体检测40-50异常纤维蛋白原血症AD极少凝血酶原时间, 蛇毒凝血酶时间异常tPA释放下降AD极少应激后检测tPAAD,常染色体显性遗传;AT-III, 抗凝血酶-;HCF-,肝素协同因子-;AR, 常染色体隐性遗传;ELT, 优球蛋白溶解时间; tPA,组织型纤溶酶原激活物.表 9-5 由凝血因子缺乏导致的遗传性出血性疾病疾病发生率基因出血倾向杂合子 纯合子因子各不相同AR没有-轻度轻度-中度因子10-20/106X-连锁隐形遗传携带者轻度出血半合子轻度-重度出血因子60-100/106X-连锁隐形遗传携带者轻度出血半合子轻度-重度出血因子0.5/106AR没有中度出血因子0.5/106AR没有中度出血因子0.5/106AR没有中度出血因子0.5/106AR没有中度出血异常纤维蛋白原血症1.0/106AD各不相同(一些有血栓倾向)各不相同因子0.5/106AR没有重度出血2-抗纤维蛋白溶酶极少AR没有-轻度重度出血vWD各不相同AD/AR轻度-中度重度出血AD,常染色体显性遗传; AR, 常染色体隐性遗传11