免疫调节-免疫学教学课件.ppt

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1、1,湖北理工学院精品课程,医学免疫学,2,免疫调节,（immunoregulation）,3,内容,第一节 免疫调节是免疫系统本身具有的能力 第二节 固有免疫应答的调节 第三节 抑制性受体介导的免疫调节 第四节 调节性T细胞参与免疫调节 第五节 抗独特型淋巴细胞克隆对特异性 免疫应答的调节 第六节 其他形式的免疫调节,4,基本概念,免疫调节（immunoregulation）是指在抗原驱动的免疫应答过程中免疫细胞之间、免疫细胞与免疫分子之间以及免疫系统与其他系统之间的相互作用使免疫应答维持在适宜的强度和时限，以保证机体免疫功能的稳定。其本质是在遗传基因控制下由多因素参与的调节过程。,5,第一节

2、 免疫调节是免疫系统本身具有的能力 一、感知与调节 对应答的感知是启动调节的前提。调节包括正向和负向两个方面，最终得以恢复内环境的稳定。感知与调节可以由免疫系统自行实施，而不依赖外界的力量。,6,抗原,抗原,对照组,实验组,45天后测血清中 抗体滴度,第55天家兔与未免疫兔作血清交换,实验组,交换血清,7,二、应答与调节 负反馈调节是免疫调节的主流。在启动免疫应答之 后，免疫系统凭借其负向调节，恢复自身内环境稳定。 三、调节与干预 免疫干预由人为介入，免疫调节洗自然发生。免疫 干预包括对正常免疫应答途径实施干预和对免疫调节 途径进行变革两个方面。 四、调节与疾病 免疫调节是由多因素参与的生物学

3、现象。任何一个 调节环节失误，将引起或加剧诸如自身免疫病、过敏、 持续感染和肿瘤等。,8,第二节 固有免疫应答的调节,一、炎症因子分泌的反馈调节,TLR与PAMP结合后，通过NF-B和MAP激酶相关信号 途径，激活促炎因子基因，通过炎症反应清除病原体感染。为防止过量炎症介质造成的损害，免疫系统将对TLR介导的炎症应答实施调节。,固有免疫应答中的双时相反馈机制：,效应期： PI3K使PIP3磷酸化，活化PKB与ASK1，阻抑NF-B和MAP激酶参与的信号途径，遏制炎症反应细胞因子基因的转录。,耐受期：多种胞内分子和跨膜分子被动员起来参与对TLR信号转导的抑制，致持续性免疫低反应。,9,效应期 特

4、点：维持适当的反应强度,耐受期 特点：无反应性,早期,晚期,MAPK,刺激信号,NF-B,P13K,抑制信号,抑制信号,IRAK-M,SOCS-1,10,固有免疫中针对TLR信号转导的反馈调节,11,二、SOCS蛋白调控细胞因子的分泌,细胞因子信号转导抑制蛋白（suppressor of cytokine signaling, SOCS）反馈调节jak-STAT信号途径。见下图：,12,SOCS通过阻抑信号转导对细胞因子的生物学效应实施反馈调节,13,A细胞因子未与受体结合，JakPTK和转录因子STAT处于未激活状态。 B.CK结合受体后，受体分子成簇，Jak发生相互磷酸化而激活，使受体胞质

5、部分酪氨酸(Y)残基发生磷酸化(pY)。后者招募STAT，并由Jak使其发生磷酸化。STAT二聚体形成并转位，启动多种基因(X，Y，Z)转录，行使生物学效应。同时SOCS基因被激活。 C.产生的SOCS蛋白分别与Jak及胞质中受体分子活性部位结合，抑制Jak及STAT活性，并通过细胞泛素化程序引发蛋白质降解。 D.框内为SOCS蛋白家族结构图(只列出前四个成员)。注意OCS1和SOCS3的N端区带有激酶抑制区(红色)，可以高亲和力结合Jak并使其失活。,14,三、补体调节蛋白对补体效应的调节,补体活化的调控，既可有效杀伤病原体，又可避免 对自身组织和细胞的损伤。 1.抑制经典途径途径中C1的形

6、成：C1INH 2.抑制补体转化酶的形成和促使其解离：如衰变加速因 子DAF,C4BP，CR1（CD35）,I因子，H因子，膜辅蛋 白MCP（CD46）。 3.抑制攻膜复合物（MAC）的形成：膜裂解抑制物 MIRL（CD59）。,15,第三节 抑制性受体介导的免疫调节,免疫细胞受体启动的信号转导涉及蛋白质磷酸化，即蛋白 质肽链上的某些氨基酸残基可以从ATP得到一个磷酸根。对免 疫细胞的激活而言，蛋白激酶和蛋白磷酸酶分别参与活化及抑 制信号的传递。而蛋白酪氨酸激酶（PTK）和蛋白酪氨酸磷酸 酶（PTP）功能的行使，必须被招募到胞膜内侧，靠近受体跨 膜分子 。后者有赖于ITAM与ITIM,分别招募

7、胞浆中功能相反 的PTK和PTP。,一、免疫细胞激活信号转导的调控,1.信号转导中两类功能相反的分子,16,第三节 抑制性受体介导的免疫调节,2.免疫细胞活化中两类功能相反的免疫受体 激活性受体 带有ITAM 招募PTK 启动激活信号的转导 抑制性受体 带有ITIM 招募PTP 抑制激活信号的转导,17,18,二、各种免疫细胞的抑制性受体及其反馈调节 1. 共信号分子对T细胞增殖的反馈调节 T细胞活化需要双重信号： 第一信号：TCR和pMHC的结合； 第二信号： B7家族和TNFR超家族成员的结合。 激活性信号:CD28 B7; 抑制性信号: CTLA-4B7-1/B7-2; PD-1 PD-

8、L1/PD-L2。 抑制严格针对已激活的T细胞，并出现在高强度特异性免疫应答之后。,19,协同刺激分子与相应受体的调节,20,ITAM,CD3,TCR,APC,B7,CD28,CD3,TCR,APC,B7,CTLA-4,ITIM,24h,激活,抑制,共信号分子CTLA-4的诱导性表达和对T细胞活化的反馈性调节,21,22,2.B细胞通过FcR-B受体实施对特异性 体液免疫应答的反馈调节,B细胞激活性受体（BCR）为膜型IgM和IgD，并与Ig 和 Ig构成复合体，介到导抗原识别信号的转导；抑制性受体如FcR-B（胞内段含ITIM）等，发挥抑制作用需要与BCR交联。见下图：,23,24,抗BCR

9、抗体,抗BCR的IgG抗体介导的抑制 Ag-Ab复合物介导的抑制,抗BCR的抗体分子或抗原抗体复合物通过交联BCR和FcR -B分子启动对抗体产生的反馈性调节,25,3.杀伤细胞抑制性受体调节NK细胞活性 NK细胞表面的KIR和CD94/NKG2A和某些CD8+CTL的抑制性受体胞内段都带有ITIM，分为三种类型。 KIRHLA-I类分子，HLA-G分子； KLR（CD94/ NKG2A）HLA-E提呈的肽段 免疫球蛋白样转录体（ILT） HLA-I类分子的3结构域；,抑制性受体一旦被激活，NK 细胞难以显示杀伤活性。,26,人NK细胞的抑制性受体和激活性受体,27,4. 其他免疫细胞的调节性

10、受体 肥大细胞抑制性受体为FcR-B和 FcR交联，发挥负向调节作用； T细胞的抑制性受体为CD94/NKG2A； NK细胞的其他抑制性受体CD16； B细胞及肥大细胞的其他抑制性受体CD22、CD72、gp49B1。,28,免疫细胞的激活性受体和抑制性受体 免疫细胞 激活性受体 抑制性受体 B细胞 BCR FcR-B,CD22,CD72 T细胞 TCR,CD28 CTLA-4,PD-1,KIR* NK细胞 NCR,CD16 KIR,CD94/NKG2A 肥大细胞 Fc R FcR-B,gp49B1 T细胞 V 9V 2TCR CD94/NKG2A,*T细胞中KIR仅表达于某些CD8+ CTL

11、,29,第四节 调节性T细胞参与免疫调节,一、自然调节T细胞（natyrally occurring regulatory T cell，nTreg） 表型特征：CD4CD25 Foxp3，占外周血CD4阳性细胞的510%，除了遏制自身免疫病的发生还参与肿瘤发生和诱导移植耐受。 Foxp3（forkhead box P3）不仅是自然调节T细胞的主要标志，而且参与此类细胞的分化。,适应性调节T细胞又称诱导性调节T细胞（iTreg）：一般在外周由抗原诱导产生，可来自初始T细胞，也可从自然调节性T细胞分化而来。而其分化与功能发挥必须有特定细胞因子参与。,二、适应性调节T细胞,30,适应性调节T细胞及

12、其与调节有关的细胞因子 T细胞亚群 IL-2 IFN- IL-4 IL-10 TGF- CD4Th1 CD4Th2 CD4Tr1 CD4Th3 ,31,两类主要的调节性T细胞 特点 自然调节T细胞 适应性调节T细胞 诱导部位 胸腺 外周 CD25表达 + -/+ 转录因子Foxp3 + + 抗原特异性 自身抗原（胸腺中） 组织特异性Ag和外来Ag 发挥效应作用的机制 细胞接触为主 分泌细胞 因子为主 功能 抑制自身反应性T细胞介导 抑制自身损伤性炎症反应， 的病理性应答 阻遏病原体和移植物引起 举例 CD4CD25T细胞 CD4的Tr1和Th3,32,33,细胞-细胞,Th3,TGF-,两类调

13、节性T细胞的分化及效应特点,34,三、Th1和Th2的免疫调节作用,Gata3,IL-4,IFN-,T-bet,Th0,Th0,Th2,Th1,IL-12,IFN-,IL-4,发挥调节作用的Th2和Th2亚群在功能上的相互拮抗,分化、分泌、激活 抑制,35,细胞免疫,细胞因子对Th1和Th2细胞的调节作用,体液免疫,（二） CD4 + Th细胞分化的调节,局部微环境中的CK是调控Th0、 Th1和Th2细胞分化的关键因素，它们不仅 影响机体的免疫应答类型，同时也影响Th1和Th2细胞亚群之间的平衡。,36,37,Th1占优势，抑制Th0向Th2分化细胞免疫 Th2占优势，抑制Th0向Th1分化

14、体液免疫,Th1或Th2的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象称为免疫偏离。,免疫偏离,38,39,第五节 抗独特型淋巴细胞克隆对 特异性免疫应答的调节,一、 抗独特型抗体和独特型网络,1.抗体分子的抗原表位,同种型,同种异型,独特型,40,41,抗原进入体内后，选择出表达特定BCR的B细胞发生克隆扩增，大量分泌特异性抗体（Ab1），当数量足够大时，Ab1可以作为抗原在体内诱发抗抗体（Ab2）的产生。抗抗体所针对的抗原表位只能是抗体分子上的独特型，因而Ab2称抗独特型抗体（AId）。,独特型,42,2.独特型网络与抗原内影像,独特型主要位于抗体分子BCR分子的抗原结合部位即CDR

15、区，另一些则分布在CDR的非抗原结合部分。抗独特型抗体（Ab2）主要有两种，分别针对抗体分子可变区的骨架区（型，称Ab2）和抗原结合部位（型，称Ab2 ）。而Ab2 结构和抗原表为相似，又称为体内的抗原内影像（antigen internal image）。 Ab2和Ab2 对Ab1的分泌起抑制作用。而大量抗抗体的产生，又可以诱发出抗抗抗体（Ab3）， Ab1和 Ab3又可协同对付Ab2。如此反复和交错，构成独特型网络。,43,独特型网络 * 独特型分布部位: 主要覆盖CDR，部分位于CDR相邻的骨架区。 * 独特型网络的形成： 抗原（表位）进入机体 产生抗体（Ab1） Ab1的独特型刺激机体

16、 产生抗独特型抗体（Ab2） 抑制Ab1产生 产生抗Ab2抗体(Ab3) （抗抗独特型抗体）,44,独特型网络及抗原内影像（Ab2）示意图,45,独特性-抗独特性网络调节示意图,46,3.独特型网络调控的实质是淋巴细胞克隆在BCR 或TCR间引发的相互作用,独特型网络真正涉及的是B细胞表面BCR、T细胞表面TCR间的相互作用。,47,二、以独特型网络为核心的两种调控格局,1.通过第二抗体增强机体对抗原的特异性应答,2.通过第二抗体抑制机体对抗原的特异性应答,通过诱导Ab2的产生（或抗独特型T细胞的产生），以最终减弱或去除体内原有Ab1（或相应的细胞克隆）所介导的抗原特异性应答，主要用于防治自身

17、免疫病。,应用抗原内影像（Ab2）所具有的结构特点通过诱导产生Ab3（与Ab1有相同独特型）增强机体对抗原的特异性应答。主要用于抗感染免疫，特别针对哪些不宜直接对人体进行接种的病原体。,48,第六节 其他形式的免疫调节,一、活化诱导的细胞死亡对效应功能的反馈调节,1.活化诱导的细胞死亡的机制及免疫调节作用,三聚体Fas分子一旦与其配体FasL结合，将启动死亡信号转导，引起细胞调亡。被抗原激活而大量表达FasL的效应性CTL，杀伤Fas阳性靶目标之后，对于同样Fas分子的T、B淋巴细胞，存在自我杀伤的潜在危险。这是一种活化T、B细胞同时被清除的一种自杀程序，称为活化诱导的细胞死亡（activat

18、ion-induced cell death，AICD）。 AICD属于一种高度特异性的生理性反馈调节，目的是限制抗原特异淋巴细胞克隆的容量。,49,50,51,激发诱发的细胞死亡（AICD）使得参与特异性应答的T、B淋巴细胞在完成效应功能后即时发生凋亡,52,2.AICD的失效引发临床疾病,Fas或FasL基因发生突变后，可因其产物无法相互配接而不能启动死亡信号转导，反馈调节难以奏效。人类出现的疾病称自身免疫性淋巴细胞增生综合征（ autoimmune lymphoproliferative syndrome，ALPS ）。,53,二、免疫-内分泌-神经系统的相互作用和调节 神经递质、内分泌

19、激素、受体以及各种免疫细胞及免疫分子之间可以构成调节性网络。 1.神经内分泌因子影响免疫应答：免疫细胞带有能接受多种激素信号的受体。皮质类固醇和雄激素可通过相应受体下调免疫反应；而雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素等增强免疫应答。,54,3.多种细胞因子如IL-1、IL-6和TNF-通过下丘脑-垂体-肾上腺轴线，调节免疫细胞的活性。,2.抗体和细胞因子作用于神经内分泌系统： 针对神经递质受体和激素受体的抗体将和相应 配体发生竞争性地结合，以网络形式相互制约。,55,神经-内分泌-免疫系统网络调节通路,56,神经-内分泌通过神经纤维、神经递质和激素调节免疫功能 免疫系统通过分泌细胞因子，反馈信息，调节神经-内分泌,57,58,抗体、细胞因子与神经内分泌系统的相互作用,59,小结,掌握免疫调节的概念 掌握T、B、NK细胞抑制性受体的意义 熟悉T细胞的免疫调节作用 熟悉PTK、PTP在免疫调节中的作用 熟悉独特型网络调节 掌握AICD的概念 了解 N-E-I网络调节,60,感谢观看此片 欢迎指导,END,