LYO-26冻干机再验证方案.doc

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1、再验证方案LYO-26冷冻干燥机再验证方案目录一. 概述6二. 安装确认9三. 仪器仪表校正16四. 运行确认18五. 性能确认27六. 再验证周期27七. 验证结论及评价27八. 验证报告批准书27一.概述 1.1简介 LYO(CIP、SIP)真空冷冻干燥机是由上海东富龙科技有限公司生产，适用于医药的冻干粉针的专用设备，设备各项技术指标均处于国内先进水平。安装环境要求厂房承载能力大于1000kg/m2，厂房内不能有腐蚀性和易燃易爆的气体，地面平整牢固，不需预埋地脚。厂房内的环境温度允许530，但无剧烈变化，太阳不直射设备。湿度要求40%80%。无菌室可根据制品情况自行决定洁净级别和湿度。真空

2、冷冻干燥系统主要由控制系统，制冷系统，循环系统，真空系统，液压系统，气动系统等组成，各系统结构分布合理，能够充分利用系统资源，系统中有相应的保护措施，避免了不必要的损耗，LYO(CIP、SIP)真空冷冻干燥机设备的主要结构特点有：该机器整个系统包括一个干燥箱(内有可间接加热和制冷的板层)、 一个水捕捉器（冷凝器）、一套制冷系统、一套真空系统、一套控制系统、一套液压压塞系统、一套IP在位灭菌和一套CIP在位清洗系统以及安全连锁装置。冻干箱体和板层及热交换系统：优质的AISI316L不锈钢箱体，内表层粗糙度达到Ra0.75，箱体内所有的角均为圆弧形。优质的AISI316L不锈钢板层薄形空心夹板形式

3、。平整度为1mm/m，板层的制冷和加热采用间接方式，平衡时温差低于1。循环系统采用阿法拉伐板式交换器和德国威乐低温型管道式屏闭循环泵，能彻底消除导热油的泄漏。制冷系统：采用压缩机组，每套均有独立的循环系统，即可制冷板层，又能制冷冷凝器，其中任何一套系统出故障，机器仍可正常工作。真空系统：采用真空泵组，确保极限真空。控制系统：系统连锁保护，以防止不必要的误操作。用户可实现屏幕操作。液压系统：采用高质量阀件制成的液压泵和油缸组成液压系统，彻底消除液压油的泄漏问题。1.2项技术指标：干箱体和板层及热交换系统材料选用：优质的AISI316L不锈钢。不锈钢板层薄形空心夹板形式。平整度为1mm/m，板层的

4、制冷和加热采用间接方式，平衡时温差低于1。空载： 1)板层制冷速率：从20降到-40的时间不大于60min，最低温度 可达-502)冷凝器制冷速率：从20降到-40的时间不大于30min，最低温度可达-703)极限真空度：1Pa4)空载抽气速率:从大气压抽到10Pa的时间小于30min5)真空泄漏率:0.005Pam3/S满载最大捕水量：520kg1.3工作原理冷冻干燥是药品溶液经过冷冻后，在低气压状态下，不经过液态，直接由固态升华至气态，并且解吸附的方法除去制品中水分的工艺过程。1.3.1制品的预冻 制品放入干燥箱内，制冷系统对板层进行制冷，板层向制品吸收热量，从而对制品进行冻结，即制品从液

5、态转化为固态。此阶段要求冻结至制品共晶点（溶液全部凝结的温度）以下，并保持一段时间（一般为2小时左右），以确保使制品全部冻结。对板层制冷后，对后箱冷凝器进行制冷，温度一般降至-50（可根据具体工艺而定）以下。 1.3.2系统抽真空 制品冻结后对干燥箱、冷凝器进行抽真空，一般抽至2.6Pa(根据不同制品的特点而定)对制品进行升华干燥。1.3.3升华阶段(一次干燥) 处于共晶点以下的制品，其水份在真空作用下大量升华，板层向制品提供能量（即电加热对板层进行加热），同时箱内要保持适当的真空度，冷凝器将升华出的水份凝结（捕集）1.3.4二次干燥 制品的水份大部分升华（可从电脑上的温度曲线确定）后，产品进

6、入二次干燥阶段。这一阶段是为了除去制品中的残留水份，以延长其保存性。其特性是制品温度提高，箱内真空度升高，冷凝器温度下降。当制品的含水量达到标准时，二次干燥即可结束，周期完成。含水量是否达到标准，可以从温度曲线上确定。1.4验证目的1.4.1检查并确认该设备所用材质、设计、制造符合GMP要求；1.4.2检查该设备的文件资料齐全且符合GMP要求；1.4.3检查并确认设备的安装符合生产要求，公用工程系统配套齐全且符合设计要求；1.4.4确认该设备的各种仪器、仪表经过校正且合格；1.4.5确认该设备的各种控制功能符合设计要求；1.4.6确认该设备在稳定的操作范围内能稳定的运行且能达到设计标准；1.4

7、.7为设备维修、改造和再验证提供数据资料。1.5文件检查 文件名称存放地点检查人日期产品质量证明书出厂检验报告用户验收报告冻干机配套设备资料 平面布置图工艺流程图验证方案、IQ、OQ文件冻干机技术说明冻干机使用说明冻干机维护说明结论：执行人： 日期： 复核人： 日期： 二. LYO(CIP、)真空冷冻干燥机安装确认安装确认是检查其是否符合GMP要求的确认环节，对照使用说明书，确认其环境要求、安装程序和方法能保证设备良好运行，并如何校正各种工艺参数，以此来保证达到生产的要求，使设备达到最佳运行状态2.1主要设备配件完整性检查目的：确认设备的主要配件的规格符合设计要求名 称规 格数 量生 产 厂

8、家 实 测 结 论压缩机台日本神户特钢真空泵E2M2台英国爱德华罗茨泵EH12001台英国爱德华循环泵WILO-TOP-SD65/13双体1台德国威乐公司液压泵双组1台台湾达众水冷冷凝器WS12台上海特艺压力容器水环泵2BV-20701台德国西门子(山东)板式交换器CB76-42HX2台阿法拉伐PLCC200HE1套日本OMRON结论：执行人： 日期： 复核人： 日期： 2.2主要材质确认 目的：确认设备所用材质符合GMP的要求，采用不锈钢材料项 目要 求实 测结 论冻干箱AISI搁板AISI冷凝器AISI外装饰板AISI304密封门304L蘑菇阀304L结论：执行人： 日期： 复核人： 日期

9、： 2.3公用介质安装检查 目的：确认设备的各种公用介质安装符合设计要求名称技术指标接管材质实测结论管径连接方式用量总电源三相五线制KW380V/50Hz冷却水2.5管螺纹(连接外螺纹)2吨/小时t25P1.5kg/cm2镀锌管压缩空气1/40.1m3/minp0.4MPa化霜水、清洗水ISO-25吨/小时P2kg/cm2不锈钢管总放水管KF-40镀锌管水环泵排水管1.5管螺纹(连接内螺纹)溢流管ISO-25镀锌管真空泵排气管50不锈钢管结论：执行人： 日期： 复核人： 日期： 2.4进行有关冷凝器的压力容器安装检查 目的：确保该设备的安装符合国家压力容器安装要求 合格标准：压力容器安全技术监

10、察规定 验证程序：检查相关文件，核对现场 检查结果：内容设计要求现场检查及结论备注材质20g管板安全阀0.7 Mpa压力容器检测报告压力容器产品安全质量检验证书力学检验报告焊缝射线检测报告压力试验检验报告结论：执行人： 日期： 复核人： 日期： 2.5电气部分绝缘情况目的：保证在正常工作时，设备不会出现漏电现象。合格标准：GB/T5226规定之项目： 保护导线位依靠形状、位置、标记或颜色容易识别。 电气设备和机械的所有裸露导线都应接到保护接地电路上。 保护接地电路中不应接有开关或是过载保护器件，也不应有这些器种的电流检测装置。 保护接地电路的连接点牢固，没有意外松脱的危险。验证程序：检查电气接

11、线线路和标识，检查接地线连接上无其它器件，检查接头到端子的牢固性。用500V兆欧表测电机接线导线和保护接地电路间的绝缘电阻。检查结果：绝缘电阻值：结论：执行人： 日期： 复核人： 日期： 2.6电器元件布置安装检测序号检测项目检测依据实测结论 1PLC控制单元 OMRON-C200HE根据供应商提供的质量证明、使用说明检测其性能。调试过程中进行测试。3测温探头5真空规管6电器柜底板安装及接线1.电线应套与图纸相符的线号2.电器柜底板整体外观及接线情况7机器放线、接线1.电器柜与电机之间的线路连接是否正确（依据电器原理图进行检测）2.要求接线无松动，对号入座。结论：执行人： 日期： 复核人： 日

12、期： 2.7空气呼吸器安装后完整性试验 目的：使用起泡点试验，来确认过滤器在安装过程中的完整性 合格标准：最小起泡点压力P0.25Kg/cm2 验证程序：-依附图连接好各管路 -装上滤筒后打开阀1，阀2 -将6：4纯水，异丙醇混合液，慢慢倒入过滤器 -当液体溢出时（不充许有气泡）为止，关闭阀1 -开启压缩空气，开启阀1，阀2 -缓慢加压到0.15 Kg/cm2,控制30S，观察过滤器的气泡处 -若无气泡产生，则连续加压，直到在烧杯中观察有连续或稳定气泡出现，此时所显示出来的压力即为最小起泡点压力结论：执行人： 日期： 复核人： 日期： 2.8过滤器的尘粒去除率检查 目的：证明达滤器的纯化能力符

13、合要求 合格标准：尘粒去除率99.8% 验证程序：在过滤器的上游发放一定数量和浓度的试验用粉尘，在通过过滤膜后的下游侧用粒子计数器来测定透过的尘粒多少 检查结果：结论：执行人： 日期： 复核人： 日期： 2.9维修保养检查目的：检查确认设备在便于清洗，维修方面是否符合设计要求合格标准：-清洗方便，无死角，清洗零件易装拆 -各类阀门，加油口装拆方便，有一定的维修空间检查结果：清洁情况： 维修空间情况： 结论：执行人： 日期： 复核人： 日期： 2.10电控系统配件安装确认 主要部件要 求 实 测 结 论型号数量生产厂PLC C200HE1套日本OMRONPC计算机联想 17”彩色1台联想公司打印

14、机HP-1台HP公司结论：执行人： 日期： 复核人： 日期： 2.11各系统管路安装检测目的：对本机制冷、真空、循环管路进行安装检测，检测标准依据其材质、规格及管路走向是否符合施工图纸要求。类别检测标准相关标准资料实测真空管路1. 采用不锈钢管（检测时依据供货 单位提供的质量保证书）。2. 规格（是否符合材料配置要求）3. 管路走向（检测其是否符合施工图纸要求）制冷管路1.采用铜管（检测时依据供货单位提供的质量保证书）。2.依据压缩机及制冷系统主机各接口选用不同规格（是否符合材料配置要求）3.管路走向（检测其是否符合施工图纸要求）循环管路1.采用不锈钢管（检测时依据供货单位提供的质量保证书）。

15、2.规格（是否符合材料配置要求）3.管路走向（检测其是否符合施工图纸要求）结论：执行人： 日期： 复核人： 日期： 2.12保温系统的安装检查 目的：设备的保湿系统安装符合设计要求 项目 要求 实测结论保温材料阿姆斯壮隔热材料所需保温的管路、设备板式交换器、气分、制冷管路保温质量保温材料包扎牢固，各接头处均经密封，外洁净、美观，无大面积结霜结论：执行人： 日期： 复核人： 日期： 2.13冷凝器和冻干箱底面的倾斜测试 目的：确认冷凝器和冻干箱度面的倾斜度符合设计要求 合格标准：当冷凝器和冻干箱有水时，打开放水阀，其中的水大部分能放出 验证程序：打开进水阀，当箱内有积水时，打开放水阀，约十分钟后

16、，观察箱内积水情况 检查结果：结论：执行人： 日期： 复核人： 日期： 三.仪器仪表校准3.1器仪表明细序号仪器仪表名称规格生产厂家/国家数量123456789103.2校验程序及标准仪器所有仪器仪表由厂家负责校验工作，厂家提供检验标准合格证（注明校验日期、有效期、计量部门盖章） 3.3校验结果序号仪器仪表名称规格生产厂家数量校正结果合格证12345678910仪器仪表校准结论：执行人： 日期： 复核人： 日期： 四.运行确认4.1板层温度均一性及温控能力验证验证目的: 检查并确认冻干机空载运行时板层温度均匀性符合设计要求，温控能力符合设计要求。合格标准：板层各点之间温差小于1。板层间温差小于

17、1。温度达到设定值后，最大波动范围3验证程序：将温度检测仪测温电阻通过验证接口放入样品室内。测温电阻要求与板层充分接触。启动冻干机器，在空载状态下进行温度分布测试，温度测试点分别为-30、0、30记录试验数据。 测温电阻点布置图：A1B1C1A2B2C2A3B3C3 数据记录： 见附录一结论：执行人： 日期： 复核人： 日期： 4.2板层（冷媒）的降温速率 目的：检查并确认板层（冷媒）的降温速率符合设计要求。合格标准：从室温（20）降至-40的时间不大于60min。验证程序：按照冻干机使用标准操作规程操作，当板层制冷开始时记下当时的温度和时间，当温度降至-40时，记下时间。对冻干机板层降温速率

18、进行评价。数据记录： 见附录二结论：执行人： 日期： 复核人： 日期： 4.3板层（冷媒）升温速率 验证目的：检查并确认板层（冷媒）的升温速率符合设计要求。合格标准：1/min验证程序：按照冻干机使用标准操作规程操作，当板层加热开始时记下当时的温度和时间，当温度升至50时，记下时间。对冻干机板层升温速率进行评价。数据记录： 见附录三结论：执行人： 日期： 复核人： 日期： 4.4冷凝器降温速率目的：检查并确认冷凝器的降温速率符合设计要求。合格标准：从室温（20）降至-40的时间不大于30min。验证程序：按照冻干机使用标准操作规程操作，当冷凝器制冷开始时记下当时的温度和时间，当温度降至-40时

19、，记下时间。对冻干机冷凝器降温速率进行评价。数据记录： 见附录四结论：执行人： 日期： 复核人： 日期： 4.5抽气速率和极限真空度目的：通过对真空度上升速度的测定，判断真空系统工作性能是否符合设计要求合格标准：冻干箱加热至干燥状态，冷凝器温度小于-50时，真空度自一个大气压升高到10Pa时，所需要的时间小于30min。极限真空度为1Pa。 验证程序：冷凝器制冷到-50；冻干箱加热至35；开启真空泵/真空泵组，记录开启时间。记录真空度至10Pa时的时间。继续抽真空2小时，记录极限真空度。数据记录： 见附录五结论：执行人： 日期： 复核人： 日期： 4.6真空泄漏率 目的：检查并确认箱体的密封性

20、符合设计要求。合格标准：真空泄漏率为0.005Pam3/s 验证程序：按照冻干机使用标准操作规程在空载状态下运行冻干机；冷凝器制冷到-50；冻干箱加热至35；开启真空泵； 当达到极限真空度时，关闭真空大蝶阀保压；到达5Pa时开始计时，观察真空度变化。数据记录： 见附录六结论：执行人： 日期： 复核人： 日期： 4.7 CIP在位清洗目的：检查并确认CIP系统符合设计要求合格标准：清洗结束,箱体内,板层表面都得到清洗,无清洗死角,达到清洗效果验证程序：按操作规程,向清洗管道内通入0.15Mpa的蒸馏水通过喷头作雾状喷射,同时板层作上下运动,消除箱内死角和板层死角,清洗时间为30分钟,清洗结束,可

21、取样检验,检查清洗后的蒸馏水的澄明度,并对清洗表面作擦拭,检查有无异物,比较清洗前后的检验结果。数据记录： 见附录七结论：执行人： 日期： 复核人： 日期： 4.8最大捕水量试验目的：确认冻干机的捕水能力达到设计要求。合格标准：最大捕水量200kg验证程序：在平底托盘中加入厚度不超过10mm的注射用水，（最好用敞口西林瓶盛水）分别置于隔板上，记录下总水量（kg），按照冻干机使用标准操作规程，对注射用水进行真空干燥。连续干燥24小时，停机称量平底托盘中的残留注射用水的量，按照下列公式计算冻干机的最大捕水量。最大捕水量=总注射用水量一残留注射用水量。 数据记录： 见附录八结论：执行人： 日期： 复

22、核人： 日期： 4.9安全性能测试目的：检测冻干机的安全性能是否符合设计要求合格标准：达到以下性能要求 -断水保护：水压力0.1MPa将报警,凡用水冷却的设备不能工作。 -断气保护：空气压力0.4 MPa将报警,同时自动程序不被执行。 -真空保护：真空度设定为1030Pa（可自己设定）,当真空度超出此范围时将报警。 -超温保护：导热油最高温度设定为70（可自己设定），当超过此温度时，电加热会自动停止加热。验证程序：按以上要求进行测试测试结果：结论：执行人： 日期： 复核人： 日期： 4.10大蝶阀的泄漏测试目的：检测大蝶阀的气密性。合格标准：10分钟内冻干箱的压力不低于10Pa，则大蝶阀的泄漏

23、率符合验证程序：在整个冻干工艺中，冻干箱的压力比冷凝器压力高，可根据以下过程操作：-把开关指向手动操作-对冷凝器制冷-冷凝器温度降至-40以下-打开真空泵-打开小蝶阀-3min后打开大蝶阀-冻干箱抽真空到10Pa-关掉大蝶阀-真空泵继续对冷凝器抽真空-等待10分钟测试结果：结论：执行人： 日期： 复核人： 日期： 4.11 PLC控制程序动行检查 目的：主要检测外接电脑画面的正确性，各个键的功能的正确性，和接线图的一 一对应关系检查。检测项目及结果：按钮状态实验次数结论备注开关压缩机1压缩机2板冷阀1板冷阀2掺冷阀冷凝器阀1冷凝器阀2循环泵1循环泵2真空泵1真空泵2水环泵大蝶阀小蝶阀掺气阀前箱

24、进气阀后箱进气阀液压泵板层上升板层下降溢流阀前箱进水阀后箱进水阀前箱出水阀后箱出水阀电加热有限量泄漏(启动)真空报警消警操作记录冷冻干燥在位清洗在位消毒趋势曲线工艺报表报警项目有效性结论备注有效无效水压力空气压力真空报警高压报警1高压报警2油压差1油压差2热保护1热保护2收液1收液2超温报警结论：执行人： 日期： 复核人： 日期： 4.12 压缩机组测试 目的：确认压缩机组的各项性能符合设计要求 合格标准及验证程序：依下列所示进行开机运行，观察各相关参数的具体数值，并进行判断检测或检查项目合格标准实测结果结论水循环系统冷却水泵，冷冻水泵，冷却塔风机运转正常，水管及接口处不渗漏机组气密性增压试验

25、充氮气至制冷管路中，压力保持在0.7-1.0Mpa经24H后机内压力降不大于65pa真空试验关闭制冷机通大气阀门，开启真空泵，使系统内真空度不小于0.1Mpa，停真空泵24H后，真空度下降不小于25 pa安全联锁系统冷却水和冷冻水的压力低于规定值时能进行报警并停止工作数据记录：检测方法检测数据结论时间压力读数漏点增压试验真空试验检查结果：结论：执行人： 日期： 复核人： 日期： 五.性能确认（模拟试生产） 目的：以模拟在正常生产情况下，冻干机能满足冻干粉工艺要求 合格标准：产品质量符合国家药品标准WS1（X064）2001Z 验证程序：依冻干机操作SOP，和产品的冻干工艺要求执行，记录下运行时的相关参数，并对冻干后粉针进行全检，共做三批。 试生产的产品：注射用果糖二磷酸钠，规格：5.0g 数据记录：冻干曲线及全检报告单见附录结论：执行人： 日期： 复核人： 日期： 六.再验证周期 验证小组通过具体验证，并根据GMP的相关要求来决定，在此次验证后的再验证周期。七. 验证结论及评价 由验证小组依据验证报告进行逐项的验证确认后，根据检测情况和数据统计进行的分析判断，并做出相应的评价八.验证报告批准书 由验证领导小组根据验证小组的报告发表审核意见，并签署报告批准书