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1、第 15 章 镇静催眠药 赵鑫,What is sleep?,It is difficult to define sleep whose characteristic could be described as:,Weakness of muscular tension Reversible weaker response to enviromental stimulation Transient phase switch of sleep and wake Changes of other physiological state simultaneously, such as lower t
2、emperature, lower metabolic rate, lower BP, slower HR, and so on.,中国台湾,Regulation of sleep,Homeostatic regulation,Circadian regulation,镇静催眠药概述,镇静催眠药（sedative-hypnotics）是指能引起安静和近似生理性睡眠的药物。同一药物在小剂量时可引起安静或嗜睡状态，称为镇静作用；较大剂量时引起类似生理性睡眠的催眠作用。 它们对中枢神经系统具有剂量依赖性的抑制作用。,本类药物中的苯二氮类（benzodia-zepines, BZs）还具有明显的抗焦虑
3、作用，临床应用安全范围大，不良反应少见，已经几乎完全取代了传统的镇静催眠药巴比妥类（barbiturates）和水合氯醛（chloral hydrate）成为目前临床最常用的抗焦虑（antianxitety agents）及镇静催眠药。,第一节 苯二氮类,Benzodiazepines(BZs)是1960年以后相继问世的一类具有镇静、催眠及抗焦虑等作用的药物，也是目前临床最常用的抗焦虑药（antianxiety agents）。这类药物为数众多，代表药物是地西泮（diazepam，安定）,苯二氮类根据各个药物(及其活性代谢物)的消除半衰期的长短可分为三类：长效类如diazepam；中效类如硝西
4、泮（nitrazepam）；短效类如三唑仑（triazolam）等。 BZ类药物具有明显的构效关系，在1,4-苯并二氮环上1,2,3,4,5和7位的取代基与药物的药理活性有密切关系。如在5位由苯环、7位由吸电子基团（如Cl和NO2）所取代则成为受体激动药。如5位由酮基、4位由甲基取代，则为BZ类受体拮抗药。,地西泮Diazepam,Diazepam旧称安定，为BZs类的代表药物，也是目前临床上常用的镇静、催眠及抗焦虑药。,【药理作用与临床应用】 1.抗焦虑 焦虑是多种精神失常的常见症状，患者多有恐惧、紧张、忧虑、失眠并伴有心悸、出汗、震颤等症状。Diazepam抗焦虑作用的选择性较高，小剂量即
5、可明显改善上述症状，并对各种原因引起的焦虑均有显著疗效。Diazepam的抗焦虑作用可能是通过对边缘系统（海马和杏仁核）的BZ受体（苯二氮类受体）的作用而实现的。,2.镇静催眠 随着剂量增大，可有镇静及催眠作用，能明显缩短入睡时间，显著延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。主要延长NREMS的第2期，明显缩短SWS期。临床应用时治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围较大，大剂量时对呼吸中枢抑制不明显；由于对REMS的影响较小，停药后出现反跳性REMS睡眠延长较巴比妥类轻，其依赖性和戒断症状也较轻微。,3.抗惊厥、抗癫 目前认为diazepam的抗惊厥、抗癫作用与促进中枢抑制性递质GABA的突触传递功能有
6、关。临床上可用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥。Diazepam对癫大发作能迅速缓解症状，对癫持续状态疗效显著，静脉注射diazepam是临床治疗癫痫持续状态的首选药物。,4.中枢性肌肉松弛 Diazepam有较强的肌肉松弛作用，可缓解动物的去大脑僵直，也可缓解人类大脑损伤所致的肌肉僵直。在小剂量时抑制脑干网状结构下行系统对神经元的易化作用，较大剂量时增强脊髓神经元的突触前抑制，抑制多突触反射，引起肌肉松弛。临床上可用于脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌肉强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损及内镜检查所致的肌肉痉挛，以及加强全麻药的肌松作用。,5.其他 较大剂量可致暂时性记忆
7、缺失。较大剂量可轻度抑制肺泡换气功能，有时可致呼吸性酸中毒，对慢性阻塞性肺部疾病患者，上述作用可加剧。对心血管系统，小剂量作用轻微，较大剂量可降低血压、减慢心率。常用作心脏电击复律及各种内窥镜检查前用药。,【作用机制】 神经分子生物学研究已经证明，BZ类的中枢作用可能和药物作用于不同部位的GABAA受体密切相关。GABAA是一个大分子复合体，为配体-门控性氯通道。,【体内过程】 Diazepam口服后吸收迅速而完全，经0.51.5 h达峰浓度。肌内注射，吸收缓慢而不规则。临床上急需发挥疗效时应静脉注射给药。Diazepam脂溶性高，易透过血脑屏障和胎盘屏障。与血浆蛋白结合率高达95%以上。Di
8、azepam在肝脏代谢，主要活性代谢物为去甲西泮(desmethyldiazepam)和奥沙西泮(oxazepam)，最后形成葡萄糖醛酸结合物由尿排出,【不良反应】 Diazepam最常见的是嗜睡、头昏、乏力和记忆力下降。大剂量时偶见共济失调, 还可影响技巧动作和驾驶安全。静脉注射偶可引起局部疼痛或血栓性静脉炎，注射速度过快可引起呼吸和循环功能抑制，严重者可致呼吸及心跳停止。 长期应用diazepam也可产生耐受性和依赖性，停用本药可出现戒断症状，表现为失眠、焦虑、兴奋、心动过速、呕吐、出汗及震颤，甚至惊厥，还可出现感冒样症状以及感觉障碍等。故应避免长期服用，宜短期或间断性用药，尽可能应用控制
9、症状的最低剂量，停药时逐渐减少剂量，以避免出现戒断症状。,老年患者、肝、肾和呼吸功能不全者、驾驶员、高空作业和机器操作者以及青光眼和重症肌无力者慎用。Diazepam可通过胎盘亦可自乳汁排出，故临产前应用时可导致新生儿出现肌无力、低血压、低体温及轻度呼吸抑制，故产前及哺乳妇女忌用此类药物。 过量中度时除采用洗胃、对症治疗外，还可采用特效拮抗药flumazenil。Flumazenil是BZ结合位点的拮抗药，特异性地拮抗BZ与GABAA受体上特异性位点结合。,第二节 巴比妥类 barbiturates,概述,巴比妥类（barbiturates）是巴比妥酸的衍生物。巴比妥酸本身并无中枢抑制作用，用
10、不同基团取代C5上的两个氢原子后，可获得一系列中枢抑制药。这些药产生中枢抑制强弱不等的镇静催眠作用。,药理作用与应用,1. 镇静、催眠,Barbiturates药物可改变正常睡眠模式，缩短RMES睡眠。引起非生理性睡眠。久用停药后，可“反跳性”地显著延长REMS睡眠时相，伴有多梦，引起睡眠障碍，导致患者不愿停药。这可能是barbiturate药物产生精神依赖性和躯体依赖性的重要原因之一。Barbiturates作为催眠药有许多缺点：易产生耐受性和依赖性，可产生严重的戒断症状；不良反应多见，过量可产生严重毒性；诱导肝药酶的活性，干扰其他药物经肝脏的代谢。因此，barbiturates已不作镇静催
11、眠药常规使用。,2. 抗惊厥 在本类药物中，Phenobarbital有较强的抗惊厥作用及抗癫痫作用，临床用于癫痫大发作和癫痫持续状态的治疗。临床也应用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎及中枢兴奋药引起的惊厥。 3. 麻醉前给药及麻醉 长效及中效巴比妥类可作麻醉前给药，以消除患者手术前情绪紧张，但效果不及地西泮。一些短效及超短效barbiturates，如硫喷妥钠静脉注射可产生短暂的麻醉作用。,4.增强中枢抑制药作用 镇静剂量的barbiturates与解热镇痛药合用，使后者的镇痛作用加强，故各种复方止痛片中常含有巴比妥类。此外也能增强其他药物的中枢抑制作用。,作用机制,Barbitura
12、tes药物的中枢作用与其激活GABAA受体有关。与BZ药物增加氯通道的开放频率不同，巴比妥类主要延长氯通道的开放时间。此外，巴比妥类还可减弱或阻断谷氨酸作用于相应的受体后除极导致的兴奋性反应，引起中枢抑制作用。,【不良反应与注意事项】,（一）不良反应,1.后遗效应 服用催眠剂量的barbiturates后，次晨可出现头晕、嗜睡、精细运动不协调及定向障碍等。这可能是由于barbiturates消除缓慢，作用延缓至次日所致。驾驶员或从事高空作业人员服用barbiturates后应警惕后遗效应。,2.耐受性 短期内反复服用barbiturates而引起药效逐渐降低，需加大剂量才能维持原来的预期作用。
13、耐受性产生的主要原因可能是由于神经组织对巴比妥类产生适应性和其诱导肝药酶加速自身代谢有关。 3.依赖性 长期连续服用barbiturates可使患者产生对该药的精神依赖性和躯体依赖性，迫使患者继续用药，终至成瘾。,4.对呼吸系统的影响 影响强度与剂量成正比，若静脉注射速度过快，治疗量也可引起呼吸抑制。呼吸深度抑制是barbiturates药物中毒致死的主要原因。 5.其他 少数人服用后可见荨麻疹、血管神经性水肿、多形性红斑及哮喘等过敏反应，偶可引起剥脱性皮炎。Phenobarbital可致肝功能损害及肝小叶中心坏死。Barbiturates可透过胎盘并经乳汁分泌，故分娩期和哺乳期妇女慎用。,（二）中毒和解救,急性中毒主要表现为深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体温降低、休克及肾衰竭等。深度呼吸抑制是急性中毒的直接死因。对急性中毒者应积极采取抢救措施，维持呼吸与循环功能，保持呼吸道通畅，吸氧，必要时行人工呼吸，甚至气管切开，也可应用中枢兴奋药。为加速巴比妥类药物的排泄，可用碳酸氢钠等碱性药物，严重中毒病例可采用透析疗法。,（三）禁忌证,支气管哮喘和颅脑损伤所致的呼吸抑制，严重肝功能不全、过敏和未控制的糖尿病等患者禁用。妊娠和哺乳期，甲状腺功能低下，发热，贫血，低血压，出血性休克，心、肝、肾功能不全及老年精神病患者等慎用。,END!,