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1、立体化学基础摘要 综述了不对称催化反应在手性药物合成中的应用，包括不对称催化氢化、不对称催化氧化、不对称催化环丙烷化、不对称催化羰基化和羰基的不对称催化还原。介绍了L一多巴、(s)-萘普生、薄荷醇、(S)一心得安、(s)一阿替洛尔、二肽抑制荆Cilastatin、氟西汀、布洛芬的合成工艺和Sharpless环氧化(AE反应)、不对称双羟基化(AD反应)、不对称羟氨化(AA反应)三种典型的不对称催化氧化反应。展望了不对称催化反应在手性药物合成中的发展方向。关键词 手性药物 不对称催化反应 合成 立体化学 研究进展 手性药物因其独特而有趣的生物学效应以及巨大的市场和高额的经济回报。吸引了西方发达国
2、家投入大量的人力和物力从事手性科学技术、以及手性药物的基础研究和开发。 手性是自然界的普遍特征。作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等几乎全是手性的。当今世界常用的化学药物中手性药物占据了超过60的比例，它们的药理作用是通过与体内大分子之间严格手性匹配与分子识别实现的。近年来，世界手性药物的销售总额也在不断增加，据资料统计，1995年为425亿美元，1997年为900亿美元，2000年已超过1200亿美元，2010年可望超过2500亿美元。由于市场巨大，已经引起了学术界和工业界的极大重视，并在国际上兴起手性技术的热潮。1 手性药物及其药理活性 在生命的产生和演变过程中，自
3、然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界存在的糖为D一构型，氨基酸为L一构型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的。所以，当手性药物、农药等化合物作用于这个不对称的生物界时，由于它们的分子的立体结构在生物体内引起不同的分子识别造成“手性识别”现象，两个异构体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性往往存在显著的差异，具体可能存在以下几种情况1.1 一个对映体具有显著的活性，另一对映体活性很低或无 此活性例如普萘洛尔的阻滞作用中，S一普萘洛尔的活性是其R一普萘洛尔的100倍以上。1.2 对映体之间有相同或相近的某一活性 例如噻吗洛尔两个对映体都具有降低眼压治疗青光眼的作用，其中S一噻吗洛尔为阻滞剂，用它制
4、备滴眼液治疗青光眼时，曾引起支气管收缩，使有支气管哮喘史的患者致死，所以仅R一噻吗洛尔治疗青光眼是安全的。因此从全面平衡仍宜选用单一对映体。1.3 对映体活性相同，但程度有差异 例如S一氯胺酮的麻醉镇痛作用是R一氯胺酮的13，但致幻作用较R型强。1.4 对映体具有不同性质的药理活性 例如(2S，3R)一丙氧芬(右丙氧芬)是止痛药，(2R，3S)一丙氧芬(左丙氧芬)是镇咳药。1.5 一个对映体具有疗效，另一对映体产生副作用或毒性 一个典型的例子是20世纪50年代末期发生在欧洲的“反应停”事件，孕妇因服用沙利度胺(俗称“反应停”)而导致海豹畸形儿的惨剧。后来研究发现，沙利度胺包含两种不同构型的光学
5、异构体，(R)一对映体具有镇静作用，而(S)一对映体具有强致畸作用。以前由于对此缺少认识，人类曾经有过惨痛的教训。因此，如何合成手性分子的单一光学异构体就成了化学研究领域的热门话题，同时也是化学家面临的巨大挑战。近年来各大制药公司正在研发的和已上市的药物中，以单一对映异构体上市或研究的药物分别占到相当大比例。由于手性药物市场前景看好，巴斯夫、陶氏化学、罗地亚等国际知名企业均成立了各自的手性中间体开发机构。但是我国手性药物工业与世界发展水平尚有较大差距。2 手性药物的合成 长期以来，人们只能从动植物体内提取或天然化合物的转化来制取手性化合物；一般的化学合成在得到外消旋混合物后需经繁琐的拆分后才能
6、得到单一的手性化合物，并消耗等当量的手性拆分剂；而不对称催化合成仅需少量的手性催化剂，就可合成出大量的手性药物，且污染小，是符合环保要求的绿色合成，从而引起了人们的关注。成为有机化学研究领域中的前沿和热点。 多种手性配体及催化剂的设计合成使不对称有机合成蓬勃发展，其中一些不对称催化反应已经实现了手性药物及其重要手性中间体的工业化生产。以下综述了几种典型的不对称催化反应在手性药物合成中的研究进展。2.1 不对称催化氢化2.1.1 L一多巴的合成美国孟山都公司在2O世纪7O年代中期就成功应用不对称氢化反应合成L一多巴使用的催化剂为RhDIAMP ，n (底物)：n(催化剂)=20000：1，得到9
7、4单一对映体,其合成方法如下。2.1.2 (S)一萘普生的合成20世纪80年代抗炎镇痛药(s)一萘普生年销售额达10亿美元。有很多研究者成功地采用不同的不对称方法合成了(S)一萘普生。下面是ASCChan等人所采用的合成工艺和催化体系。该法获得了高立体选择性(ee98)和高催化活性(反应物与催化剂的摩尔比重复使用计算在内可达到2O万。2.1.3 薄荷醇的合成 Takasago采用RhBINAP催化剂，n(底物)：n(催化剂)=300 000：1，得到98单一对映体薄荷醇(1一Mentho1)，已经实现工业化(1000ta)。此外，Novaais应用Ir手性膦化合物，n(底物)：n(催化剂)=1
8、 OooooO：l，得到80单一对映体除草剂(S)一Metolachlor(1000 ta)。在已经商业化的不对称合成中超过70的属于不对称催化氢化反应。2.2 不对称催化氧化2.2.1 Sharpless环氧化反应(AE反应)1980年Sharpless E“ 报道了用手性钛酸酯及过氧叔丁醇对烯丙基醇进行氧化，成功地实现了不对称环氧化的过程，产物的ee大于9O：另外在分子筛的存在下，用四异丙基钛酸酯和酒石酸二乙酯(5 -1Omol)对烯丙基醇进行氧化，也实现了不对称环氧化反应。这个反应很快就被用于现实药物的合成。如图：(S)一心得安和(S)一阿替洛尔。2.2.2 不对称双羟基化(AD反应)1
9、988年Sharpless 用手性配体金鸡纳碱和四氧化锇的催化体系进行了烯烃的不对称双羟基化反应。这一反应成功用于抗癌药物紫杉醇(Taxo1)边链的不对称合成。2.2.3 不对称羟氨化(AA反应)不对称氧化的另一重要反应是不对称羟氨化。2.3 不对称催化环丙烷化光学活性的环丙烷类化合物具有重要的生物活性，其菊酸类化合物均具有环丙烷结构。不对称环丙烷化反应较多， 如不对称诱导法、不对称SimmousSmith环丙烷化反应、过渡金属一卡宾反应 ，手性铜催化不对称环丙烷化反应23等。其中以手性铜催化烯烃和重氮化物的不对称环丙烷化较有工业化前景日本住友公司用此法开发了二肽抑制剂Cilastati。2.
10、4 不对称催化氢氰化杜邦公司采用了不对称氢氰化反应来合成萘普生，收率90，结晶后99e.e2.5 羰基的不对称催化还原羰基的不对称还原是合成手性醇的重要途径。两个重要的手性催化剂是手性恶唑硼烷和Ru(BINAP)。1987年，Corey 和Itsuno分别报道了手性恶唑硼烷的不对称硼烷还原反应(CBS方法)，e.e195。 采用这一催化剂还合成了一系列西汀类抗抑郁药物，如氟西汀。1987年Noyori报道了用Ru(BINAP)手性催化剂对酮类化合物的不对称催化还原。发现在含卤配体的存在下，用Ru(BINAP)催化氢化B一酮酯能得到产物e.e大于99羟基酯的好结果。King在此反应中加入01 m
11、o1HCI，使3-酮酯氢化时的压力降到028 MPa。日本高砂公司和美国Merck公司用不对称羰基还原法生产-lactam的中间体，过程如下：2.6 不对称催化羰基化不对称羰基化反应能合成多种手性分子，如酸、醛、醇类化合物等。其中布洛芬的合成如下。3 不对称催化合成实例3.1 手性磺酰二胺配合物催化芳香酮的不对称氢转移研究进展 不对称氢转移反应的高活性和高选择性，引起了研究者对不同体系下不对称氢转移反应机理的广泛研究。反应机理的阐明不仅对理解催化反应过程、手性传递与手性识别的本质至关重要，而且对新催化剂的设计合成有重要的指导作用。随着研究的深入，手性磺酰二胺配合物已从学术研究发展到工业生产应用
12、，但只有少数的该类催化剂在工业上得到应用。 芳香酮的不对称氢转移反应具有广阔的发展前景。一方面，它提供了一种手性醇类化合物的制备方法, 具有重要的理论研究意义。另一方面，手性芳香醇是重要的医药、农药、香料等精细化工中间体，也是全合成的重要砌块。随着工业需求的增加，少数的手性磺酰二胺类配合物在工业上得到了应用，但是产物光学选择性上的提高经常被催化剂的活性所抵消，使得工业化生产难以实现。迄今为止，在工业应用规模上，已经使用RuCl( TsDPEN ) ( pcymene)作为催化剂来制备多种药物中间体及农用化学品。3.2 手性胺盐催化的, -不饱和酮的不对称环氧化反应研究进展光学纯的环氧化物是一类
13、重要的有机合成中间体，催化不对称环氧化反应则是获得此类手性化合物最简捷、最有效的方法。目前既可用含金属的配合物催化剂也可使用无金属的有机催化剂催化此类反应。和前者相比，有机催化剂一般价廉易得，而且在反应中不使用有毒的过渡金属而成为手性催化技术研究的热点。已应用于不对称环氧化反应的有机催化剂（如手性酮催化剂、聚氨基酸催化剂及手性季铵盐类催化）均取得良好的催化效果。2008年，List和Deng等分别报道了手性胺在不对称环氧化反应中的应用，也取得了很好的催化效果。3.3 脯胺酸及其衍生物催化的不对称Michael加成反应 Listd组在2001年首次用脯氨酸作催化剂研究了不对称Michael成反应
14、。 以DMSO为溶剂进行催化反应，获得了较好的收率，但是选择性却很差。这与之前报道的脯氨酸催化的不对称Aldol反应相比，e.e.值明显降低。随后，2002年Endersd组对该反应进行了进一步的探索。在筛选L.脯氨酸用量时，发现反应中实际起催化作用的是溶解于溶剂DMSO中的L.脯氨酸，为此于体系中加入一定量甲醇或以甲醇为溶剂来增大L.脯氨酸的溶解度，同时加大催化剂的用量，该反应的e.e.能够提高到57%。3.4 手性磷酸不对称催化 不对称有机小分子催化是指用催化量的手性有机分子加速不对称有机化学反应。尽管有机小分子催化已经出现了将近一个世纪，但是没有引起有机化学家的关注。直到本世纪初，Lis
15、t 报道了脯氨酸催化的丙酮与醛的分子间直接Adol 反应和MacMillan报道了苯丙氨酸衍生的二级胺催化的不对称Diels-Alder反应以后，有机小分子催化的不对称反应研究才真正复苏。此后，有机小分子催化的反应类型不断涌现、催化剂种类和活化模式不断丰富、反应底物范围不断扩大、反应结果不断提高，逐渐成为了当代有机化学研究的热点。有机小分子催化主要集中在烯胺催化、亚胺正离子催化、硫脲催化、磷酸催化、相转移催化和卡宾催化等研究方向。4 前景与展望 自1968年诺尔斯实现第一例不对称催化反应以来，这一研究领域已取得了巨大的进展，成千上万个手性配体分子和手性催化剂已经合成和报道，不对称催化合成已应用
16、到几乎所有的有机反应类型中，并开始成为工业上，尤其是制药工业合成手性物质的重要方法。值得指出的是，目前不对称催化合成研究依然处在方兴未艾的发展阶段，许多与手性相关的科学问题还有待解决。如：手性催化剂大部分只对特定的反应、甚至特定的底物有效，没有广泛适用的万能手性催化剂，而且多数手性催化剂转化数较低，稳定性不高，难以回收和重复使用等等。因此，如何设计合成高效、新型的手性催化剂，探讨配体和催化剂设计的规律，解决手性催化剂的选择性和稳定性，以及研究手性催化剂的设计、筛选、负载和回收的新方法是不对称催化研究领域面临的新挑战。近年来，双金属催化方法取得了相当大的进展，已经证明双功能或多功能协同作用的不对
17、称催化在各种各样的对映选择性反应中的高效性，一些关于选择性或活性的独特发现体现了双金属催化剂协同活化底物的潜在优势另外，由手性科学产生出的不对称合成方法学，如不对称放大，手性活化、手性组合化学、手性固载，手性有机小分子催化等概念也将为手性药物的发展提供新的研究方向。相信小对称催化合成将继续成为21世纪有机化学研究的热点，并将进一步拓展到超分子化学和化学生物学的研究中，实现生物催化的人工模拟，并将在高技术领域发挥重要作用。 不对称催化反应在2O世纪90年代发展迅速，21世纪不对称催化将会成为手性技术的一项高科技产业。一批具有高经济价值的不对称合成工艺将会出现，在农业、医药、精细化工、食品添加剂等
18、行业中将会发生巨大的变革，这将有助于推动我国和世界经济的进一步发展。目前国际学术界关注着以下三个方面的发展：1)寻找更高催化活性的手性配体和催化剂；2)开拓新的不对称催化反应方法；3)开发具有经济价值的工业规模工艺。参考文献1.余兰，江波手性技术在药物中的应用遵义医学院学报，20042.章维华，杨春龙。王鸣华等不对称催化反应在于性农药合成小的一些应用有机化学，20033.汪秋安，廖头根。孙颢不对称催化技术在手性药物合成中的应用化工纵横，20034.林国强,陈耀全,陈新滋,等. 手性合成一不对称反应及其应用(第二版) (M) ,北京:科学出版社, 20055.龚大春,曹飞等.不对称催化加氢技术的研究及其发展趋势化工中间体,2005