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1、贵阳学院毕业论文(设计) 本科毕业论文（设计）题 目: 2-氯-3-（3.4.5-三甲氧基苯基）-N-对甲 氧基苯基环丁酮的合成 院 系: 专 业: 化 学 姓 名: 杨 刚 学 号: 指导教师: 教师职称: 教 授 填表日期: 2012年4月15日 毕业论文（设计）任务书 题目：2-氯-3-(3.4.5-三甲氧基苯基)-N-对甲氧基苯基环丁酮的合成 专业：化 学 学号: 姓名: 主要内容、基本要求、主要参考资料等：一、主要内容：-内酰胺类化合物是一类具有良好生物活性的杂环化合物，不仅是有机合成与制药工业的重要中间体，也是一类重要的抗生素类药物。从1928年发现盘里西林以来，抗生素在临床上的运
2、用越来越广泛，但是随着抗生素的大量使用，细菌耐药性的增强，-内酰胺的作用越来越差，对-内酰胺类抗生素进行新的修饰迫在眉睫。本课题是在自己有限的时间内对-内酰胺进行新的修饰，在-内酰胺上导入3.4.5-三甲氧基苯基和氯原子，合成2-氯-3-(3.4.5-三甲氧基苯基)-N-对甲氧基苯基环丁酮，并对各步反应条件进行探究找到合适的合成方法。 二、基本要求：本论文主要目的是探究2-氯-3-(3.4.5-三甲氧基苯基)-N-对甲氧基苯基环丁酮的合成过程，由于有机反应所需的时间一般较长，因此在实验过程中应注意加热回流时间，使原料能够充分反应，在实验过程中要求严格控制反应温度，以尽可能降低副产物的生成，由于
3、第二步为成环反应，产率较低。实验前充分清洗仪器并烘干，以减少外源引入污染。本次实验主要应用的是TLC监测技术，要求在整个实验过程中对每一步的产物都要进行仔细的分析，检测是否有目标产物生成，以此调整反应条件。论文完成的时间安排：（1）2011年9月19日-2011年10月1日： 分析题目，查阅相关的资料，学习与毕业论文相关的知识，作好前期准备工作。（2）2011年10月2日-2011年10月20日: 搜集和整理各类参考资料及相关文献,完成开题报告及其他实验前期准备任务。（3）2011年11月23日-2012年4月15日: 根据所研究分析的成果,采用实验室研究的方法,做3.4.5-三甲氧基苯基-氯
4、基-内酰胺合成实验，并基本完成论文初稿的书写。（4）4月28日-5月6日: 征求指导老师的意见,并对论文初稿进行必要修改,最后定稿.（5）5月中旬: 毕业答辩三、主要参考资料：1T.艾歇尔， S.豪普特曼 著 李润涛，葛泽梅，王欣 译. 杂环化学 第二版 北京：化学工艺出版社，2006.2曾昭琼，李景宁. 有机化学.第四版.北京：高等教育出版社2004.3周平凡. 我国非典型-内酰胺类抗生素的发展现状 . 河北化工. 2006年9月第8期4田克情，胡亚伟，何晓云， 孙 娜 . -内酰胺类抗生素的合成方法研究. 化学工程与装备. 2009年5月第5期5陈菊士，-内酰胺类抗生素中间体的合成 . 浙
5、江大学（应用化学），2008.56程晓军，刘安祥，宋守忠 . 内酰胺类抗生素发展浅述 . 药学研究，2001年第10卷第2期 6466页7单继阳，蒋立健建 . -内酰胺的合成方法研究. 中国石油和化工标准与质量，2011年06期4041页8张萍，李旭，李媛 . 1.5-苯并硫氮杂环-氨基-内酰胺的合成 . 化学世界，2002年12期 656658页9Rangappa S.Keri,Kallappa M. Hosamani，Ramya V. Shingalapur等. European Journal of Medicinal Chemistry 44(2009) 指导教师签章： 专业负责人签章
6、：年 月 日9贵阳学院毕业论文(设计)摘要-内酰胺类化合物是具有良好生物活性的杂环化合物，是多数广谱抗生素的中间体，被广泛运用于临床医学领域，随着抗生素的大量使用，细菌耐药性增强，人们必须不断对抗生素环进行修饰，以增加其抗菌能力。基于此，本文以3.4.5-三甲氧基苯甲醛、对甲氧基苯胺和氯乙酰氯为原料，在-内酰胺环上引入新的取代基团，合成化合物2-氯-3-（3.4.5-三甲氧基苯基）-N-对甲氧基苯基环丁酮，并对所合成的化合物进行熔点测定。关键词：抗生素 -内酰胺 合成 氮杂环Abstract-lactam compounds is a good biological activity of h
7、eterocyclic compounds, which is most broad-spectrum antibiotics, and widely used in clinical medicine field. With the wide use of antibiotics, bacteria resistant enhancement, people need to constantly to antibiotics in modified ring in order to increase their antibacterial ability. Based on this 3.4
8、.5-trimethoxy benzaldeyde, aniline and chloroacetyl chloride are used as the raw material in this report the -lactam ring the introduction of new replace group, namely 2-chloro-3-(3.4.5-trimethoxy phenyl)-N-methoxy phenyl ring of methyl ethyl ketone, and the synthetic compounds were melting point.Ke
9、ywords: Antibiotics -lactam synthesis Nitrogen heterocyclic ring 目 录摘要Abstract目录第1章 前言11.1 -内酰胺简介11.2 -内酰胺类抗生素的研究进展21.3 本课题研究的目的和意义21.4 合成路线3第2章 实验部分42.1 主要仪器42.2 主要试剂42.3 合成部分42.3.1 3.4.5-三甲氧基苯基亚胺的合成42.3.2 成环反应5第3章 实验结果6参考文献7致 谢8贵阳学院毕业论文(设计)第1章 前言1.1 -内酰胺简介 -内酰胺是指分子中含有氮杂环的丁酮，是-内酰胺类抗生素的母体，具有良好的生物活性，
10、其结构式如下： -内酰胺类化合物由Staudinger 在1907年首次合成。1927年Fleming 发现了青霉素，具有极强的抗菌活性，而其内酰胺结构是其药效团，从此人们对-内酰胺高度重视，-内酰胺类抗生素是一类以-内酰胺四元环为母体结构的抗生素，在抗感染临床上应用广泛，有强烈的抑菌作用，其作用机制主要是干扰细菌细胞壁的合成，从而抑制甚至杀死细菌，哺乳动物没有细胞壁，所以对动物基本上无影响，具有高效低毒等特点; 单环-内酰胺族在胆固醇吸收抑制剂方面也有很好的应用。-内酰胺环的构建方法主要有环加成反应和分子内环化反应两大类型： 2+2 环加成反应： 烯酮 + 亚胺 活化的羧酸 + 亚胺 分子内
11、环化反应： -氨基酸环化脱水反应 本课题运用的合成方法为酰氯法： 1.2 -内酰胺类抗生素的研究进展 -内酰胺类抗生素具有疗效高、毒性小、抗谱广等优点。是临床应用与治疗感染的主要药物，包括青霉素类、头孢菌素类、青霉烯类、单环内酰胺类和-内酰胺酶抑制剂。自1940年青霉素投入使用以来，该抗生素以其疗效显著，对人体细胞毒性小且价格低廉而广泛用于临床，青霉素类抗生素也从抗阳性窄谱发展到广谱；头孢菌素类是50年代开始应用的抗生素，为7-氨基头孢烷酸的衍生物。头孢菌素比青霉素的-内酰胺环张力小，故较青霉素稳定，并具有抗菌谱广、杀菌力强和抗青霉素酶的双重特点，过敏反应少；根据青霉素和头孢菌素的结构差异还合
12、成了噻唑环2位有双键的青霉烯类-内酰胺衍生物，对厌氧菌抑菌效果显著，对-内酰胺酶有高度的稳定性。1976年制的具有抗菌活性的硫霉素，其结构相当于青霉烯类分子中噻唑环上的硫原子被碳原子取代，近年来先后人工合成许多硫霉素类似物，该类抗生素抗谱广、杀菌力强、毒性低、耐药性低且不与其它-内酰胺类交叉耐药；单环内酰胺类是以3-氨基单胺菌素酸为母体的一类衍生物，该类抗生素是一类抗阴性需氧杆菌的窄谱抗生素，对-内酰胺酶稳定、毒性低、与青霉素类和头孢菌素类无交叉过敏反应。1.3 本课题研究的目的和意义-内酰胺类抗生素是在临床上应用较为广泛的一种抗生素，但是随着抗生素的大量的使用，使得细菌耐药性逐渐增强，抗生素
13、的抑菌杀菌能力减弱，所以对-内酰胺类抗生素的改进迫在眉睫，人们不断对-内酰胺进行修饰，通过改变其化学结构以增强其抗菌能力。特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。本课题是在-内酰胺环上引入3.4.5 -三甲氧基苯基。 通过对本课题的研究，能使我懂得探究科学事实的态度和方法，也提高了我的实验技能和动手能力。1.4 合成路线 第2章 实验部分2.1 主要仪器表1 主要仪器主要仪器名称型号产地玻璃仪器气流烘干器电热鼓风干燥箱超声波清洗器旋转蒸发仪78-1磁力加热搅拌器YRT-3熔点仪循环水真空泵KQ-C101QQCRE-85C78-1YRT-3SH2-巩义市予华
14、仪器有限责任公司北京市永光明医疗有机化学实验室002上海青浦泸西仪器厂金坛市富华仪器有限公司天大天发科技有限公司上海亚荣生化仪器厂2.2 主要试剂主要试剂名称试剂等级主要试剂名称试剂等级3.4.5-三甲氧基苯甲醛AR三乙胺AR无水乙醇AR氯乙酰氯AR对氨基苯甲醚AR浓硫酸AR2.3 合成部分2.3.1 3.4.5 - 三甲氧基苯基亚胺的合成 3.4.5-三甲氧基苯甲醛和苯胺在无水乙醇做溶剂浓硫酸催化下加热回流生成3.4.5-三甲氧基苯基亚胺，合成路线如下： 先称取1.96gA加入到干燥的100ml圆底烧瓶中；再按摩尔比1：1.1的比例称量加入B； 加入20ml无水乙醇；磁力搅拌至完全溶解，滴加
15、34滴浓H2SO4；在7080下加热回流，有淡黄色固体生成，持续搅拌回流45小时，冷却至室温，抽虑，用少量无水乙醇洗涤，烘干，称量，得到产物1.12g，产率为37.5%，测量熔点大于2002.3.2 成环反应 3.4.5-三甲氧基苯基亚胺和氯乙酰氯在无水乙醇溶剂冰浴搅拌生成3.4.5.-三甲氧基苯基-内酰胺称取0.001molC加入100ml圆底烧瓶中，加入1015滴三乙胺（ NaOH 干燥），冰水浴，加入20ml无水乙醇（无水氯化钙干燥），搅拌至C全部溶解，通过恒压漏斗缓慢滴加2ml氯乙酰氯和无水乙醇20ml混合溶液（约30min），冰水浴搅拌4h后，常温下搅拌48h，搅拌倒入冰水中，过滤除
16、去三乙胺盐，滤液旋转蒸发出去溶剂，烘干。无水乙醇重结晶，抽虑，烘干，称量得到产物0.063 g， 产率为16.7%。测量熔点大于220。第3章 实验结论 本论文在多篇文献的基础上，对2-氯-3-（3.4.5-三甲氧基苯基）-N-对甲氧基苯基环丁酮的合成方法进行了部分探究，该合成过程经过两部反应可得出目标产物。该合成路线非常简单，所需原料易得，无须用到剧毒、强腐蚀性的原料，反应产物容易分离和提纯，反应时间短，能耗低，三废产生量少，后处理简单。本实验的不足之处就是：第二步为成环反应，由于环张力较大，产物要在较低温度下才能合成，导致整体上实验产率很低。在做实验的过程中，由于没有找到合适的溶剂，在经过
17、多次实验后终于得到了目标产物。但是由于产率较低，无法进行提纯，得到的目标产物为为少量白色针状结晶。 参考文献1T.艾歇尔， S.豪普特曼 著 李润涛，葛泽梅，王欣 译. 杂环化学 第二版 北京：化学工艺出版社，2006.2曾昭琼，李景宁. 有机化学.第四版.北京：高等教育出版社2004.3周平凡. 我国非典型-内酰胺类抗生素的发展现状 . 河北化工. 2006年9月第8期4田克情，胡亚伟，何晓云， 孙 娜 . -内酰胺类抗生素的合成方法研究. 化学工程与装备. 2009年5月第5期5陈菊士，-内酰胺类抗生素中间体的合成 . 浙江大学（应用化学），2008.56程晓军，刘安祥，宋守忠 . 内酰胺
18、类抗生素发展浅述 . 药学研究，2001年第10卷第2期 6466页7单继阳，蒋立健建 . -内酰胺的合成方法研究. 中国石油和化工标准与质量，2011年06期4041页8张萍，李旭，李媛 . 1.5-苯并硫氮杂环-氨基-内酰胺的合成 . 化学世界，2002年12期 656658页9Rangappa S.Keri,Kallappa M. Hosamani，Ramya V. Shingalapur等. European Journal of Medicinal Chemistry 44(2009)致 谢本论文是在导师杜老师的悉心指导下完成的。本研究的立项、设计及论文的撰写过程中，无不凝聚着杜老师
19、的心血，学生在景仰杜老师学术造诣的同时，也被杜老师严谨的治学态度，敏锐的学术思维，诲人不倦的精神，务实的工作作风所深深折服，这些都将使我受益终身。在这里首先要感谢杜老师，在我做毕业设计的每个阶段，从查阅资料，设计草案的确定和修改，中期的开题报告，后期论文设计等整个过程中给予我的悉心指导。还有，系里的许多领导和老师在我的整个毕业论文过程中都给予了支持和帮助，感谢老师们在使用实验仪器及药品的过程中,对我的默默支持。在四年的学生生活中，无论在工作上还是在生活上，都得到了系上老师的精心关怀和帮助，值论文完成之际，我要对老师们表示衷心的感谢和崇高的敬意! 最后衷心感谢各位老师在百忙之中抽出宝贵时间来评阅本论文。