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1、冠脉微循环障碍及中西医结合治疗思考,卫生部中日友好医院 史载祥,冠心病急性心梗（AMI）再灌注治疗是现代医学发展的里程碑，她使被动、保守治疗转为主动、积极的血运重建，挽救了无数患者的生命。 随着包括静脉溶栓、冠状动脉内溶栓、经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）、冠状动脉内支架置入术（stenting）以及冠状动脉搭桥等再灌注治疗技术的成熟、普及，目前全球每年250万例，我国每年也近20万例接受再灌注治疗，并且每年还以30-50%速度增加。,但是，再灌注治疗并非完美无缺，其最主要难题之一就是冠脉微循环障碍，或由此作为重要原因而产生的无复流、慢复流、心肌顿抑、微血栓形成、再灌注损伤等。 冠状动脉微循
2、环完整性和充分组织灌注是再灌注成功的真正标准。一但发生无复流现象（no-reflow phenomenon）等冠脉微循环障碍，再成功的经皮冠脉介入（PCI）治疗也是失败的，甚至是有害的、得不偿失的。,再灌注的临床实践告诉我们，不仅要重视心外膜冠状动脉血流，还应重视冠状动脉微循环的血流。 有的学者说“回顾再灌注历史，过去20年基本上是心外膜冠状动脉再灌注的20年，相信未来的10年将是微循环灌注的10年”。,心室壁内血管构筑,对冠脉微循环障碍的认识、检测以及治疗已成为倍受关注新的热点。 以往研究证实，活血化瘀对改善微循环有其独特的优势。因此，从中西医结合理念出发，或许对再灌注后的冠脉微循环障碍走出
3、困境，对提高临床疗效能有所裨益。,一、冠脉微循环障碍与心络瘀阻,冠脉微循环指直径小于200m的血管（包括细动脉、毛细血管、细静脉等）所形成的，以微血管为重要支架的立体结构，与心脏实质细胞、组织有机的结合在一起。冠脉微循环不仅是心肌内血液流通的网络结构，同时也控制心肌血流和代谢。 成人冠脉内有45ml的血液，其中冠状动脉、静脉和毛细血管网各占1/3，基础状态下，约8%的左室重量为微循环内的血液，其中90%在毛细血管内。,冠脉血流速度与毛细血管的直径和分布有关，毛细血管平均长度为0.5mm，平均直径为7m。冠脉平滑肌的肌源性反应通过自身调节，能维持毛细血管压力在稳定状态。 冠脉血流（CBF）的阻力
4、主要来自毛细血管，并限制了最大CBF。毛细血管越多，血流增加情况下CBF越高，反之，血流增加CBF越低，这与解剖或功能上毛细血管数量改变有关。,冠脉狭窄导致的CBF储备减少主要是毛细血管而不是狭窄本身。冠脉微循环总阻力决定于血液粘度及血管阻力，前者约占60%-70%。 轻、中度冠脉狭窄，通过自身调节可以减少小动脉阻力而抵消冠脉微循环总阻力的增加，静息下CBF可以保持相对不变水平。故CBF与冠脉微循环直接相关。,1、无复流现象,冠脉微循环障碍是无复流的主导发病机制。 长时间的冠脉闭塞后，即使心外膜下血管血流得以重建，已有相当数量的远端微小血管发生功能、结构上的破坏。 氧自由基及内皮素介导的内皮损
5、伤，及因此而导致的内皮源性血管舒张因子（EDRF）合成障碍，血管紧张素、血栓介导的毛细血管痉挛以及局部酸性代谢产物介导的5-羟色胺和细胞毒因子的释放等，均导致了冠脉微循环的损害。,血管性无复流指PCI或支架置入成功后冠脉血流未达正常TIMI 3级（TIMI 2级），发生率为10%30%，心梗再灌注性无复流指PCI成功后，心肌水平无再灌注即组织无复流，发生率约30%-40%。 心肌声学造影（MCE）研究发现，AMI急诊PCI后冠脉血流为TIMI 2级者，MCE均显示组织无再流（缺血面积超过PCI前的25%），即使冠脉血流恢复TIMI 3级，仍有16% 32%的患者存在心肌水平无复流或无再灌注。,
6、Bolognere最近研究表明，通过对124例AMI患者PTCA前后MCE随访，平均时间为4632个月，证实微循环功能障碍是心源性死亡和联合事件（心源性死亡、再感染和心力衰竭）的独立预测因素。,2、微血栓形成,粥样硬化斑块碎屑、血凝块、血小板和纤维蛋白局部沉积，以及局部理化因素激活的血小板介导微血管内血栓形成，造成微血管腔堵塞，可见于溶栓治疗、PTCA、冠脉内支架术以及其他冠脉内介入性操作中。,3、心肌顿抑,心肌顿抑是一种可逆性心肌缺血再灌注损伤，有关研究提示，冠脉微循环障碍是其重要发病机制。 “再灌注期心肌顿抑”概念1982年由Braunwald提出，以后被广泛认识，表现为左心室射血分数明显
7、受损。这种心肌功能障碍的时间可能这超过再灌注前心肌缺血的时间。,心肌顿抑的形成是一个复杂过程，其中冠脉微循环痉挛、栓塞，或内皮功能障碍所致的微血管反应性受损、毛细血管通透性增加，以及细胞肿胀所致的机械性衰竭等冠脉微循环障碍，可能是其最重要的机制之一。,4、冠脉微循环障碍与心络瘀阻,中医血瘀证临床上大部分可归属于“血管源”性疾病。大、中、小血管多为中医之经脉，小血管、微动脉、微静脉可归属于中医学之络脉。 中医络脉与微循环十分类似，微循环已成为中医血瘀证诊断微观辨证中的重要内容。,灵枢脉度说：“经脉为里，支而横者为络，络之别者为孙络。”指出经脉是主干，络脉是由经脉支横分出，并再进一步网络状分布，逐
8、层细分至孙络。 络有阴阳之分，阳络循行于皮肤、体表；阴络循行体内，络布各脏腑。 叶天士指出：“阴络即脏腑隶下之络”，依脏腑不同而有心络、肾络、肝络、肺络等。,心络类似冠脉微循环，冠脉微循环障碍的中医认识应属心络受损，血瘀络阻。 心络瘀阻，血行不畅或瘀滞，甚或形成微小癥积（血栓），可类同冠脉微循环的完整性受损，灌注不足。 整体气血、脏腑、经络功能障碍，可导致心络瘀阻。而局部的血瘀及受损又是整体血瘀证的再致病因素。,以往研究表明，冠心病血瘀证患者冠脉造影病变支数以及阻塞程度与血瘀证积分呈正相关，其甲皱、球结膜以及舌微循环障碍与病变相平行，经活血化瘀治疗后，在临床症状、心电图改善的同时，即刻微循环障
9、碍也得以改善。,冠脉无复流产生机制尚不完全清楚，但已得到公认的观点是由于冠脉微血管损伤及功能障碍，使微血管水平血流受阻。 PCI使闭塞冠脉再通的同时，也是对局部的刺激损伤，使病变处微血栓、血小板和粥样斑块碎片等微栓子随血流引起远端微血管栓塞，所释放的缩血管物质诱发微血管痉挛，类似中医之“络脉拙急”。,血流恢复产生微血管再灌注损伤，甚至造成微血管结构完整性破坏，导致血管性和心梗再灌注性无复流现象。 这些现象和产生的机制与中医血瘀内结、癥结阻络的认识较为接近。,二、冠脉微循环的检测与心开窍于舌,过去20年由于方法学的限制，冠脉微循环这个重要领域相对的沉寂。 心血管影像学技术的快速发展，使评价冠脉微
10、循环功能、结构状态已渐成为可能，并为临床诊断以及中西医结合治疗评价提供了极有价值的平台和广阔前景，现归纳如下：,1、冠脉造影的TIMI心肌灌注分级(TIMI myocardial perfusion grades,TMPGs),该技术以染料作为对比剂，观察在心肌的灌注与清除，判定TIMI心肌灌注（TMP)分级，被称为“心肌血管造影术”。 以TIMI血流分级(TIMI flow grades, TFGs)校正的TIMI帧数 (corrected TIMI frame counts,CTFCs)等指标可间接评估冠脉微循环。 有研究表明，TMPG是 AMI患者PCI术后2年独立的生存预测指标。,也有
11、采用数字血管造影脉冲响应函数的原理，分析视频、时间密度曲线，测定造影剂平均通过微循环时间倒数（Timicro），作为局部心肌微循环灌注的评价指标。,2、心肌声学造影(myocardial contrast echocardiography, MCE),MCE检测造影剂的微泡大小及变形性与红细胞相当，可视为红细胞流动的示踪剂。当微循环的完整性中断时，MCE出现灌注缺损性改变。因此，MCE是目前直接评价冠脉微循环完整性的有效方法。注射用六氟化硫微泡是第2代跨肺循环超声造影剂，比第1代造影剂更稳定，可产生更好的显像效果。,MCE通过背向散射信号实现心肌灌注显像，检测回声强度及分布状态，可以对心肌灌注
12、情况进行定性评价。 MCE通过检测微血管血流明确心肌灌注缺损，可以证实AMI存在：正确评估冠脉造影不能确定的再灌注是否成功和存活心肌的范围，较准确地评价梗死区域的大小；监测溶栓治疗和介入治疗的效果；也可用于判断干预治疗对再灌注损伤后能否减少炎症反应。,3、正电子发射计算机(PET),注射潘生丁、腺苷或三磷酸腺苷介导最大冠脉血流下，用PET检查局部心肌微循环血流、微循环血流储备。 PET直线扫描定位左室，然后透射扫描同时进行15-20min的动态显像，校正随后的组织衰减发射扫描，并消除因间壁与侧壁放射性分布差异所产生的影响。同步采集动态图像检测心肌血流，MBF在基础扫描后50min获得。 潘生丁
13、拄射4min后，检测最大MBF。心肌血流用ml.mm-1g-1为单位记录。在相应的左室节段如室间隔、左室游离壁对平均MBF进行评价。,4、磁共振显像(MRI),无创性MRI检测心肌内微循环技术近年来得到发展。 该方法的原理是在冠脉血流流入心肌组织的时候，检铡纵轴迟缓(T1)的改变，用spin-标记的技术检测心肌灌注，相对 MBV在血管造影剂Gd-DTPA-白蛋白给予前后进行检测，联合MRI检测左室的几何形状和功能，对冠脉微循环进行系列检测。 也有学者用MRI和放射性微球检测技术联合应用，检测心肌内微循环。,5、接触式显微镜,取右心耳三点作牵引缝线，其间放大40倍,直接观察冠脉微循环形态及微血流
14、变化，全部显微图像配置电视录像及回放系统。,6、激光多普勒血流测定,采取非接触式扫描探头，距离被测部位2cm左右工作，避免了探头引起的误差，通过显示屏可直观看到所测区域微循环灌流量分布信息。 激光束测定量的有效深度为1mm左右，此方法较之以往单点式、接触式探头激光多谱勒血流计更切实用，重复性好，尤其对搏动中的心脏，冠脉微循环的测定可提供有益参数。,7、可视光分光法对组织血氧代谢的测定,可视光分光法是用各种波长不同的单色光分别通过某一浓度的溶液，测定此溶液对每种单色光的吸收度，然后以波长为横座标，以吸收光度为纵座标绘制出吸收光度-波长曲线，即吸收光谱曲线。 可视光分光法利用血红蛋白易吸收可见光（
15、波长500-600nm）的性质，但血红蛋白有自己的吸收光谱曲线，以此可测定该处组织的血氧饱和度，并可间接得出局部微循环量，采取探头非接触式也无须外光源，应用便利无创。,中医认为“有诸于内，必形于外”，内在脏腑气血变化，通过舌、脉诊等观察多有其相应改变，冠脉微循环障碍应该也不例外。 中医脏象学说认为“心开窍于舌”，在2000多年前的内经时代就已有记载。灵枢五阅五使篇：“舌者，心之官也”，在脏腑经络上，灵枢经脉篇：“手少阴之别循经入于心中，系舌本”，灵枢脉度篇中也记有“心气通于舌”。,十多年前，我们曾以舌分光定量以及舌浅血流量测定，观察了冠心病血瘀证患者舌质改变。 最近我们又以可视光分光法组织血氧
16、饱和度观察了上述患者与健康人，发现有显著差异。经活血化瘀治疗后与治疗前比较也有显著变化。 该组患者虽不完全是冠脉微循环障碍，但进一步可考虑与心肌声学造影、冠脉造影等手段平行对照观察，应可获取有益的参数。,可視光分光光度計測定原理 吸光,吸光度,波長,気虚瘀血証症例（治療前） 舌中央部：55.1(%) 舌辺縁部：60.1(%) 舌裏面部：55.1(%),気虚瘀血証症例（治療後） 舌中央部：65.5(%) 舌辺縁部：65.7(%) 舌裏面部：67.6(%),另外，中医还有“心主血脉，其华在面”的理论，对心与面色以及寸口脉变化的关联，也可进行有关观察，对冠脉微循环障碍或许能有更全面的认识与评价。 通
17、过上述观察和研究，将有利于促进中医的脏腑经络学说在继承基础上更有所创新。,三、冠脉微循环障碍的中西医结合治疗,目前PCI术虽然可使冠脉再通，但难以保证心肌组织的完整和充分灌注，冠脉微循环障碍的治疗已经越来越受到重视，但尚无系统、规范、特效的方法。 现代医学治疗有以下几个方面：,1、抗血板治疗 ADMIRAL研究表明，AMI患者PCI后应用血小板膜糖蛋白b/a受体拮抗剂，可以改善TIMI血流，预防由于微小血栓栓塞引起的无复流，减少6个月内恶性心脏事件的发生。 2、解痉治疗 冠脉内直接注射维拉帕米，能直接改善冠脉血流及心肌灌注，有利于心功能恢复，克服心肌顿抑，改善左室重构。,3、扩张血管 冠脉内直
18、接注射腺苷，可以减少进行性冠脉微循环功能障碍，并可改善心肌收缩功能。 其机制可能为抑制中性粒细胞迁移，从而维持内皮完整性增强缺血预适应有关。 4、主动脉内球囊反搏（IABP） AMI低血容量休克患者，可逆的组织低灌注可减少无复流程度，增加侧支循环血供，改善冠脉微循环。,5、中西医结合治疗,PCI使闭塞冠脉再通的同时，也造成对局部的刺激损伤。病变处微血栓、血小板、粥样硬化斑碎片等微栓子引起远端微血管栓塞，所释放的缩血管物质诱发微血管痉挛。 血流恢复产生微血管再灌注损伤以致冠脉微循环的障碍，这与中医的微小癥积、血瘀内结、络脉凝阻认识较为接近。 选择成份清楚、有活血化瘀作用，并可对抗血板、扩管、解痉
19、、抗炎性趋化因子，保护内皮以及有缺血预保护样作用的中药注射剂针对多层面，多靶点直接冠脉内给药，或许能对改善冠脉微循环发挥一定作用，目前我们正做这方面工作。,目前已有使用中药在AMI再灌注晚期治疗中，以超声心动（ZDE）分别在PCI治疗后第1天、第七天、第30天、3个月、半年进行连续观察室壁运动异常节段运动状态及左室收缩功能（LVEDV、LVEF）的改变，并于6个月时与DISA、SPECT心肌显像结果进行对照分析。 结果显示加中药治疗组在冠脉血运重建1周、1个月、6个月异常室壁运动节段恢复率分别为11.8%、18.7%、70.03%，高于对照组的4.1%、11.1%、51.7%，左室收缩功能中药
20、组改善程度、时间均优于对照组。,研究表明，在PCI治疗后加用中药，可明显缩小梗死面积，室壁运动异常节段恢复时间和总恢复率优于对照组，对保护冠脉微循环完整性、恢复其充分组织灌注可能起到积极作用。,在行PCI术的急性冠脉综合征患者中 中药改善心肌微循环研究,在心肌微循环的灌注过程中，同一例患者心肌的梗死区造影剂灌注开始时间（AT）、灌注达峰时间（APT）均大于非梗死区，振幅（A，反映心肌局部组织血容量）、曲线上升斜率（，反映心肌局部组织血流速度）、A（反映心肌局部组织血流量，为心肌存活的参考指标）和灌注的峰值强度（PI，反映心肌血容量）均小于非梗死区。,直接PCI复方丹参滴丸治疗组患者心肌造影剂灌
21、注的AT、APT均小于直接PCI对照组（P0.05），而PI、A和A均大于直接PCI对照组（P0.05）。 择期PCI复方丹参滴丸治疗组患者心肌造影剂灌注的AT、APT均小于择期PCI对照组（P0.05），而PI、A和A均大于择期PCI对照组（P0.05）。 UA PCI复方丹参滴丸治疗组心肌造影剂灌注的AT、APT均小于UA PCI对照组（P0.05），而PI、A和A均大于UA PCI对照组（P0.05）。,大蒜素防治急性心肌梗塞再灌注后无复流的实验研究,实验猪,大蒜素组 （8只）,对照组（8只）,假手术组（6只）,血流动力学检测LVSP、LVEDP等指标,球囊封堵LAD远端1/31/2处1
22、20min，构建猪心梗模型，松开球囊再灌注3h,静滴大蒜素,静滴 生理盐水,球囊置于LAD远端1/31/2处 5h,Thioflavin-S和Evans染色心肌,分别于术前5min、AMI后120min、再灌注60 min、120min、180min,心肌声学造影（MCE）,放射免疫检测血清ET-1、IL-6、TNF-,免疫组织化学检测,前列地尔组（8只）,静滴PGE1微脂球载体,Western-blotting,再灌注180min,Real-time PCR,实验结果和分析,血液动力学检测,大蒜素和前列地尔能够通过减少梗塞面积，改善心功能而升高LVSP、降低LVEDP（P0.05）。,心肌声
23、学造影（MCE）,经静脉间歇触发心肌声学造影（Trigger MCE）检查 ，应用Q-lab软件采用描迹方法 计算各区域面积比值。,各组之间危险心肌与左室面积比值均没有统计学差异（P0.05），无复流区与危险心肌面积比 具有显著统计学差异（*P0.05），大蒜素和前列地尔能够明显减少无复流区范围。,假手术组,模型组 AMI 2h,模型组 再灌注 3h,大蒜素组AMI 2h,大蒜素组再灌注 3h,血清学检测,与模型组相比，大蒜素和前列地尔组可以降低IL-6和TNF-的血清浓度(P0.05)。,实验结果与分析,相对定量Real-time PCR检测,利用SYBR-Green法检测正常区、再灌区、无
24、复流区心肌组织CD29、CD31、E-selectin、P-selectin、VCAM-1等粘附分子mRNA水平表达情况的变化 。以管家基因-actin为对照，采用双标准曲线的方法计算各区心肌mRNA相对浓度。 相对浓度表示各心肌组织样本的待测因子mRNA浓度相对于对照组正常区待测因子mRNA浓度的倍数。（*P0.05）,*,*,*,*,*,*,血清学检测,与模型组相比，大蒜素和前列地尔组可以降低IL-6和TNF-的血清浓度(P0.05)。,实验结果与分析,相对定量Real-time PCR检测,利用SYBR-Green法检测正常区、再灌区、无复流区心肌组织CD29、CD31、E-select
25、in、P-selectin、VCAM-1等粘附分子mRNA水平表达情况的变化 。以管家基因-actin为对照，采用双标准曲线的方法计算各区心肌mRNA相对浓度。 相对浓度表示各心肌组织样本的待测因子mRNA浓度相对于对照组正常区待测因子mRNA浓度的倍数。（*P0.05）,*,*,*,*,*,*,大蒜素组再灌区,大蒜素组无复流区,前列地尔组再灌区,前列地尔组无复流区,按照顺时针方向选择6个400视野，使用软件IPP6.0对血小板衍化生长因子受体（PDGF-R）在各组各区域阳性表达量进行定量测量和分析。各组各区域阳性表达产物的平均光密度（即积分光密度与所占面积的比值，IOD/Area）如图所示。
26、与模型组相比，大蒜素和前列地尔能够明显抑制无复流区和再灌区PDGF-R的蛋白表达（*P0.05）。,血管内皮生长因子（VEGF，200）,假手术组,模型组正常区,模型组再灌区,模型组无复流区,eNOS、VEGF的Western blotting 检测结果图 其中1、2、3分别为模型组的正常区、再灌区、无复流区，4、5、6分别为大蒜素组的正常区、再灌区、无复流区，7、8、9分别为前列地尔组的正常区、再灌区、无复流区,Western-blotting检测,经过软件IPP6.0计算eNOS、VEGF与管家蛋白Elf的灰度比值。与模型组相比，大蒜素和前列地尔均能促进无复流区心肌组织一氧化氮合酶、血管生
27、长因子的蛋白表达，并具有显著的统计学差异（*P0.05）。,大蒜素和前列地尔可以降低内皮素ET-1的血清浓度，提高内皮型一氧化氮合酶eNOS的mRNA和蛋白质表达，起到扩张血管的作用，改善心脏功能。 大蒜素和前列地尔可以抑制血小板衍化生长因子（PDGF）及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的mRNA表达及PDGF受体蛋白表达，促进血管内皮生长因子（VEGF）的mRNA和蛋白质表达，改善微循环灌注。,实验结论,心肌声学造影不但能对心肌微循环障碍作出诊断和评价，还能利用微泡造影剂包裹药物，在作出诊断的同时对心肌进行靶向性治疗。如将中药包裹在微泡中，加载配体，可使其具有心肌靶向性。我们已将
28、大蒜素制成脂质体及长循环脂质体，为中药靶向释药打下基础，正在做进一步探讨。,中医强调整体观念，冠脉微循环障碍临床表现具其突发性、多变性，辨证施治应依个体化原则处理。 PCI治疗后有相当数量的患者出现胸闷、气短、心悸、乏力、自汗、活动后加重等心功能不全表现，有的仍有胸痛发作。 中医辨证：面色少华或胱白，脉沉细无力，两寸尤其左寸脉弱不起，苔薄质淡或偏暗，多为气阴不足、心络瘀阻，以我院自行研制的升解通瘀汤加减，往往可收到良好疗效。,病案举例,徐，男，75岁。 2004年11月11日初诊。 冠心病，心绞痛14年，加重一月。 03年7月23日协和医院冠脉造影：LAD全程可见斑块，LCX狭窄80%-95%，RCA狭窄50%-90%，行右冠脉PTAC+STENT+回旋支远端钝圆支PTCA术。术后仍有心绞痛。04年7月26日在协和医院行冠脉旁路移植术（AO-SV-OM3，AO-SV-OM4）。现术后3个月，心绞痛复发1个月。 有糖尿病14年，服达美康，拜糖平。 四诊摘要：心绞痛每日2-3次发作，面色萎黄，气短乏力，大便畅，舌嫩胖大，苔白润 ，脉细沉 寸弱。 中医辨证：胸痹 。 选方：升解通瘀汤加减。 服中药治疗以来，心绞痛至今未作。 随访已9个月，面色红润，体力恢复。,谢谢！,