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1、第八章 分子核医学,分子核医学：以分子识别作为理论基础，利用放射性核素标记的示踪剂，从分子水平去认识生命现象和疾病发生、发展的规律，从而诊断与治疗疾病的一门综合性的边缘性学科。,第一节 分子核医学的理论基础,一、分子核医学的特点 1、分子核医学不再从器官角度而是从生理、生化的角度，并深入至分子水平去认识疾病，它要回答的是有关细胞信息传导、基因表达、生化代谢等方面的问题。因此，在临床上出现明显的解剖和功能改变之前的几周或几个月，分子核医学就能提供疾病变化的分子信息。,2通过利用特定的放射性示踪剂，分子核医学可为我们提供一个观察细胞间和细胞内的生化过程变化的窗口。通过这个窗口，可以将以生化功能或代
2、谢异常为表型的疾病与其相应的基因型联系起来，从而使我们对疾病的认识、诊断和治疗提高到一个新的水平，可使相关疾病治疗更具针对性。,二、分子生物学与分子核医学的相互关系,分子生物学的研究成果是分子核医学理论的源泉，分子核医学的出现是分子生物学向核医学渗透的必然结果。同时，分子核医学的发展也将会不断地为分子生物学的发展提供新方法和新思路。,高等生物细胞间和细胞内的信息传递是协调各种细胞功能、维持机体内、外环境的稳态和生命活动的基础。在细胞间传递的信息分子主要有神经递质、激素和细胞因子等。这些信息分子通过神经或体液途径从某种细胞传递至另一种细胞，并通过与细胞受体的识别与结合而将信息进一步传递至细胞内，
3、引起细胞产生多种生理效应乃至基因的表达。,三、分子识别是分子核医学理论的基石,四、当前分子核医学几个重要研究领域,1、放射免疫显像和放射免疫治疗 2、放射受体显像和受体介导的靶向治疗 3、放射基因显像和基因的放射治疗 4、代谢显像,放射免疫显像(Rll): 将放射性核素标记的抗肿瘤抗原作为显像剂引入机体，定向的与肿瘤细胞相关抗原结合，使肿瘤组织局部聚集一定量的显像剂，用相机或SPECT进行平面或断层显像，即可显示肿瘤及其转移灶的部位、大小、范围。,1、放射免疫显像和放射免疫治疗,放射免疫治疗（RIT）:RIT的临床研究和应用情况远不如Rll，主要原因是：肿瘤对标记单抗的摄取率不高，且标记抗体是
4、结合在细胞膜上，位于核内的DNA，被射线随机击中的机率低，肿瘤细胞难以获得致死性照射剂量；其次，RIT所需注射的抗体用量远较Rll为大，且又需反复注射。随着越来越多的高性能多肽类放射性药物的出现，RIT疗效可望得到改善。,2、放射受体显像和受体介导的靶向治疗,近年来，越来越多的受体分子结构被阐明，在已知配体结合位点结构的基础上研制开发的亲和力高、特异性强、体内稳定的多肽类放射性药物为受体显像和受体介导的放射配体治疗提供了非常便利的条件。受体显像和受体介导的放射配体治疗已成为近年来的研究热点，并将成为21世纪分子核医学发展的主要方向之一。,放射受体显像：由于基因扩增或基因突变等原因，肿瘤细胞膜上
5、常有一些受体的超量表达，利用放射性配体与肿瘤细胞上的特异性受体结合而使肿瘤显像既是一种敏感性和特异性较高的检测方法，同时对于指导治疗和进行疗效评价也具有重要价值。目前研究较多的是对一些调节性肽类受体，如促生长抑制素（SMS）受体、血管活性肠肽（VIP）受体、P物质（SP）受体等进行显像。,受体介导的靶向治疗：配体与相应的膜受体结合，除了能传递信息外，还可通过内在化过程与受体一起不断地进入细胞内。进入胞浆内的配体和受体可在溶酶体酶的作用下被降解，而受体也可再循环返回至胞膜。若用合适的放射性核素标记能抵抗生物降解的特异性配体，则伴随着此过程，放射性配体可在细胞浆内集聚。这样，结合在膜上和集聚在细胞
6、内的放射性核素发出的射线，便可有效地杀伤肿瘤细胞。,3、放射基因显像和基因的放射治疗,利用反义技术对特定基因进行显像或进行基因的放射治疗是目前分子核医学领域研究的一个热点，反义技术是近年来在癌基因研究基础上发展起来基因治疗新技术，它利用人工合成或生物合成的反义寡核苷酸通过碱基互补的原理特异地结合到靶基因上，抑制相应基因的转录和翻译而达到治疗肿瘤目的。同时，若在反义基因上引入放射性核素，则可利用显像技术对异常表达基因进行定位和定量。而利用射线对基因的破坏左右，也可达到基因的放射治疗的目的。,4、代谢显像,代谢的示踪研究一直是核医学中的主旋律。PET的问世，使我们可以利用人体组织的同位素13N、1
7、5O和18F等正电子核素标记物进行分子水平的显像，高精度地显示活体内代谢和生化活动，获取人体各种定量的生理参数。以PET为主要手段的代谢显像是当前分子核医学中非常活跃的一个研究领域，PET显像在肿瘤的诊断、鉴别诊断、预后及疗效判断等方面的研究中均取得了显著的进展。,分子生物学是当今生命科学领域中发展最快和最引人注目的学科之一。在分子生物学理论和实验技术的发展过程中，核素示踪技术起了非常重要的作用。分子生物学中的许多重要问题，如DNA是遗传信息的携带者、DNA的半保留复制、转录、遗传密码的破译等都是借助核素示踪技术得以阐明的；分子生物学中的常用技术，如核酸序列分析技术、核酸分子杂交技术、DNA重
8、组技术、PCR技术等往往也离不开核素示踪这一重要的手段；而在蛋白质生物合成研究中，核素示踪技术更是重要的研究手段。,第二节 示踪技术在分子核医学中的应用,一、放射性核素在核酸研究中的应用,核酸一直是分子生物学的中心议题之一，在核酸研究中广泛采用核素示踪技术。核酸的放射性核素标记是分子生物学中不可缺少的技术之一，其在分子生物学中的基本职能是作为探针，用于检测特异的核酸序列，用途非常广泛。,1、核酸分子探针的标记 核酸分子探针（也称基因探针）：指能与特定核苷酸序列发生特异性互补的已知核苷酸片段，可用于检测待测样品中特定的基因序列。要实现对核酸探针的有效探测，探针分子必须带有一定的示踪物。,2、探针
9、的种类及其选择,根据核酸探针的来源及性质可分为基因组DNA探针、cDNA探针、cRNA探针和人工合成的寡核苷酸探针等几类。根据实验目的和要求的不同，可以选择不同类型的核酸探针。选择探针首先必须考虑探针是否具有高度的特异性，其次是探针来源是否方便，同时还必须了解各类探针自身的一些特点。如克隆的基因片段及聚合酶链反应（PCR）产物均为获得大量高纯度的DNA探针提供了甚为方便的来源，选择此类基因组DNA探针时，要特别注意真核生物基因组中存在的高度重复序列，由于探针中存在高度重复序列可造成的非特异性杂交而出现假阳性结果，因此,要尽可能选用基因的编码序列（外显子）作为探针。cDNA中由于不存在内含子及其
10、它高度重复序列，是一种较为理想的核酸探针。,3、标记物的选择 标记物大致可分为放射性核素类和非放射性核素类。由于放射性核素的灵敏度高，可检测样品中少于1000个分子的核酸含量，因而是目前应用最多的一类核酸分子探针标记物。非放射性核素类的标记物有生物素、地高辛等。应用这类标记物标记的核酸分子探针虽可以存放较长的时间，使用时也没有辐射危害，但这些标记物对核酸分子都有一定的修饰作用，方法学的灵敏度不如放射性核素。常用放射性核素有32P、35P、3H、125I、14C等，具体应选用何种放射性核素应根据实验对敏感性和分辨力的要求、标记方法以及核素的特点等因素来决定。,、DNA的缺口平移法：缺口平移法是一
11、种快速、简便的以双链DNA为底物的 DNA探针标记法，已有药盒供应，最为常用。 首先，在大肠杆菌脱氧核糖核酸酶I（DNase I）作用下，在双链 DNA上随机切出若干个单链具有3羟基本端和5磷酸基末端的缺口，然后利用大肠杆菌DNA聚合酶的53外切酶活性在缺口的5末端从53 方向将旧链5末端逐步切除，同时在该酶53聚合酶活性的催化下，顺序将dNTP连接到切口的3末端-OH上，以互补的DNA单链为模板合成新的DNA单链。在此过程中，反应体系中的32P-dNTP便均匀地参入到新合成的DNA链中，从而形成高比活性的DNA探针。,4、核酸探针标记方法,、随机引物法：首先制备各种组合的寡核苷酸片段混合物，
12、将它们与经过变性处理并作为模板的DNA混合，其中必有可与模板DNA杂交的寡核苷酸片段，可以起引物作用，称为随机引物。在大肠杆菌DNA聚合酶I大片段（Klenow片段）催化下，反应液中含有的32P-dNTP便可参人到新合成的DNA中，形成放射性核素标记的DNA探针。,该法较之缺口平移法有以下特点：除能进行双链DNA标记外，也可用于单链DNA和RNA探针的标记。当以mRNA为模板时，必须使用反转录酶，产物为单链cDNA。标记方法更为简便，可获更高比活度的标记产物。因而，近年来有取代缺口平移法的趋势。,单链DNA探针的标记：一般多在以M13噬菌体为载体的重组DNA上进行，成熟的M13噬菌体DNA以单
13、链环状存在，此为合成第二条互补DNA链提供了条件。M13载体DNA中有一称为多克隆位点（polylinker）的片段，在该片段中有一系列限制性内切酶切点，外源性DNA可插人此区域内。临近多克隆位点的3端有LacZ基因序列，目前有市售的互补于该序列的通用引物。借助该引物，在有32P-dNTP存在的条件下，利用大肠杆菌聚合酶I Klenow片段催化延伸反应，可获得与任何插入的外源性DNA互补的DNA探针。,cDNA探针的标记：来源于鸟类髓母细胞病毒（AMV）的逆转录酶是一种依赖于RNA的DNA聚合酶，具有53聚合酶活性及RNADNA杂交体特异的Rnase H活性。当有RNA模板、引物（根据情况可选
14、用Olig-dT或随机引物）、四种脱氧核糖核苷三磷酸（dNTP）（其中一种为放射性标记物）存在时，该酶可催化合成与RNA互补的标记 cDNA探针。,二、核酸分子杂交技术,核酸分子杂交：指具有一定同源性的核酸单链在一定的条件下（适宜的温度及离子强度等）按碱基互补原则形成异源双链的过程。由于它具有高度的特异性和灵敏性，能用来检测不同核酸间碱基顺序的同一性和差异性，可广泛应用于基因克隆的筛选、基因突变的分析以及疾病诊断等诸多方面。,(一）基本原理 DNA双螺旋结构中的两条互补链通过配对的碱基之间的氢键和疏水键联结在一起。当加热或加碱使双链DNA间的氢键破坏而形成单链的过程称为变性（denaturat
15、ion）。,DNA双链开始解开后，其溶液吸收紫外线的能力增强，并随温度的升高而增大，通常把增值等于最大值一半时的温度称为DNA的熔点温度（melting-temperature，Tm）。若温度缓慢冷却至室温，被解离的DNA互补链间又可再形成双链状态，这一过程称为复性，又称退火。如果两条单链核酸分子来源不同，只要它们的碱基序列是同源的或部分地同源，则在一定条件下可以全部或部分地复性，这就是分子杂交。分子杂交可发生在DNA与DNA，或DNA与RNA，或RNA与RNA之间。在核酸分子杂交技术中，杂交的双方是待测的核酸序列及探针。待测的核酸可以是克隆化的基因片段，也可以是未克隆的基因组DNA和细胞总R
16、NA；而用于检测的已知核酸片段称为探针。为了便于示踪和检测，探针常带有一定的标记，以放射性核素标记的探针最为常用。,（二）杂交类型 分子杂交可分为固相杂交和液相杂交二种类型，两种类型虽有各自的特点，但一般均包括以下几个主要过程：制备核酸分子探针处理待测核酸样品杂交反应及杂交后漂洗放射自显影检查或放射性测量结果分析。以下将主要介绍固相杂交技术。,固相杂交是待测的核酸样品结合在一定的固相支持物（常用的有硝酸纤维素滤膜、尼龙膜等）上，然后与存在于液相中的标记探针进行杂交反应的方法，常见的有Southern印迹杂交、Nothern印迹杂交、斑点杂交和原位杂交等。,1、 Southern印迹分析法：,是
17、由英国爱丁堡大学的Edwin Southern于1977年提出的一种检查基因组中DNA特异序列的方法，可用于分析基因的结构、基因的同源性、基因的拷贝数等；在此法的基础上联合使用限制性内切酶而建立的限制性内切酶谱分析法和DNA限制性片段长度多态性分析法可用于点突变及遗传性疾病的诊断等。具体包括下列5个步骤：,l）酶解 将提取的DNA用限制性内切酶酶解成一定 大小的片断。 2）电泳 将酶解的DNA片断在琼脂糖凝胶上进行电 泳，依片断的大小而分离之。,3）转移 电泳后用碱处理使凝胶中的DNA变成单链的DNA，然后利用毛细管作用或负压装置使单链的DNA转移至硝酸纤维滤膜或尼龙膜上，并真空烘干以固定DN
18、A，也可经紫外线照射使核酸与尼龙交联。,4）杂交 将已知序列的放射性核素标记探针溶液滴加在固定有DNA的膜片上，使探针与同源的DNA序列碱基配对结合形成杂交分子，然后将非特异性及未杂交的放射性核素洗涤干净。 5）放射性自显影 薄膜晾干后，用保鲜纸包好，再与X线胶片叠放在一起，压紧于暗盒中置一70超低温冰箱曝光，最后将X线胶片显影、定影，即可得杂交DNA条带的放射自显影像。,2、 Nothern印迹杂交法： Nothern印迹系用DNA探针来检测特异性序列RNA的一种印迹方法，主要用于检测特异mRNA，以分析该基因的表达mRNA分子的大小及对其进行粗略定量等。与Southern相对应，该法被有趣
19、地称为Nothern印迹法。其方法也大致包括以下5个步骤：即RNA提取、RNA变性琼脂糖凝胶电泳、转移、杂交和放射自显影。后三步与Southern印迹基本相同。细胞的总RNA和mRNA均可作Nouthern印迹，在提取中应严格防止RNA的降解。RNA虽然是单链分子，但具有分子内局部双螺旋结构，所以在电泳时需要将局部双螺旋破坏，使其成线性单链，否则会影响分子杂交。常用的变性剂有甲醛、乙二醛等。,三、DNA序列分析技术,DNA序列分析是研究基因结构和功能以及表达调控的重要手段，目前已成为一般实验室的常规操作。DNA序列测定需要经过二个基本步骤： DNA片段的制备及扩增：序列分析一次能测定的长度是有
20、限的，故先要将巨大的DNA分子处理成能用于测定的较小片段（一般为 300500bp）。这一过程需借助于限制性内切酶（restriction enzyme）技术，这类酶能在某特异位点（一般以46个碱基对为识别标志）将DNA链切断，产生一定长度的所谓限制性内切酶DNA片段。若被测DNA片段来自真核基因，因其在基因组DNA中所占的比例很小，难以达到测定要求的DNA量，为此必须对被测 DNA片段进行扩增，即增加 DNA片段的拷贝数。,DNA序列分析：即测定经上述步骤处理后的DNA片段。目前被广泛采用的测序方法有两种：Sanger双脱氧法测序和化学法测序。 DNA序列分析在医学领域中也具有很大的应用潜力
21、，一些遗传性疾病、肿瘤等的发生往往与DNA一级结构的损伤和突变有关，而DNA序列分析将有助于阐明这些疾病发生的分子机制。例如，与正常细胞中的c-rasH相比，从人膀胱癌细胞系EJT24和肺癌细胞系 HS242以及恶性黑色素瘤细胞中分离出来的癌基因c-rasH仅有一个碱基由G转变成T，从而导致第12位甘氨酸被即颉氨酸取代。点突变虽然只引起一个氨基酸的变化，但却可影响蛋白质构型和功能的改变，从而引起细胞发生代谢紊乱而癌变。,四、重组DNA和基因工程,重组 DNA（recombinant DNA）技术是采用分子生物学的方法在试管内有目的地切割分离纯化或人工合成的DNA分子和相应的载体，并将其拼接成重
22、组DNA后导人合适的宿主细胞中，使之大量扩增形成克隆，并表达基因产物。这项技术也常称为基因的分子克隆（molecular cloning）或基因克隆（gene cloning）；由于重组 DNA技术是人为设计的、类似一个连续复杂的工程，一般就把它称为基因工程（genetic engineering）。,应用重组DNA技术，人们可以分别建立基因组文库和cDNA文库，通过目的基因的克隆，获得足够的目的基因片段。这些目的基因片段可有下列用途：制备核酸分子杂交中的探针；用作基因转移和基因治疗的目的基因；用作序列分析和基因的结构与功能的研究；此外，该目的基因片段还可用作基因工程的部件，通过基因克隆的高效
23、表达，大量制取有重要应用价值的蛋白质、多肽等产品。,1、基因诊断 基因诊断是对受检者的某一特定基因和（或）其转录物进行分析和检测，从而对相应的疾病进行诊断。目前基因诊断的方法很多，但基本过程大体一致：首先分离、扩增待测的基因片段，然后利用适当的分析手段，区分或鉴定异常的DNA或RNA。,（1）遗传性疾病的诊断：在遗传性疾病的基因诊断中，可用基因探针直接检测遗传的基因的缺陷或间接分析与DNA多态性紧密连锁的遗传病。例如，地中海贫血大多是由于珠蛋白基因的缺失所致。,（2）在肿瘤研究中的应用： 1983年Weinberg等人首先从人的膀胱癌中鉴定出致癌基因-H-ras癌基因，从而开辟了癌基因研究的新
24、纪元 。,2、基因治疗 通过合适的基因载体将正常有功能的外源基因导人生物体的靶细胞内，以弥补或纠正其基因缺陷，达到治疗疾病的目的。截止1997年底，接受基因治疗的病人已达1千余人，疾病类型涉及遗传性疾病、恶性肿瘤、心血管系统疾病及感染性疾病等。目前，对一些单基因缺陷（如腺苷脱氢酶缺陷）引起的遗传性疾病的基因治疗已取得了肯定的疗效。,3、转基因动物 转基因动物是指以实验方法导入外源基因使其在染色体基因组内稳定整合并能遗传给后代的一类动物，用这种方法可建立转基因动物模型以研究外源基因在整体动物中表达调控的规律，或可用转基因动物产生人类所需的生物活性物质。,4、基因工程蛋白 目前在世界范围内已经开发
25、或正在开发的医用蛋白、多肽药物和疫苗估计在100种以上，其中已经投入市场的就有：胰岛素、干扰素、白细胞介素、生长素、乙型肝炎疫苗等几十种。更引人注目的是，目前正在研制的多价BCG疫苗，在该BCG中插入了20余种病毒、细菌和寄生虫的基因，可望达到一次免疫接种极低剂量重组的多价BCG疫苗，便能同时预防多种疾病的目的；通过基因工程技术，还可以对重组的蛋白质进行定向改造，而赋予蛋白质新的性状和特性，这便是在基因工程基础上发展起来的蛋白质工程（protein engineering）。,复 习 题,一、基本概念 核医学、核素、同位素、同质异能素、放射性核素、EC（电子俘获）、物理半衰期、放射性活度、放射
26、性比活度、电离与激发、韧致辐射、湮没辐射、光电效应、电子对生成、核医学仪器、随机效应、确定性效应、开放源、封闭源、外照射、内照射、随机效应、确定性效应、放射化学纯度、放射性核素纯度、放射性核素标记化合物、放射性药物、辐射自分解、放射性核素发生器、放射核素示踪技术、同位素效应、准确度、精密度、分子核医学。,二、综合题,1、 放射性原子核为什么会不稳定？ 核子总数过多（83），主要发生衰变 中子数与质子数的比例不平衡，主要发生衰变 核子间的平均结合能小 2、放射性核素的衰变类型有那些？ 3、带电粒子与物质相互作用主要有哪些方式？ 电离和激发、韧致辐射、湮没辐射、契仑可夫辐射等。 4、131I、12
27、5 I及3H的物理半衰期是多少？ 5、光子与物质相互作用有哪些方式？,6、放射性活度、照射量、吸收剂量、当量剂量的专名及SI单位是什么？ 放射性活度 贝可（Bq） 秒-1 ( 1 . s-1 ) 照射量 伦琴（R） 库仑. 千克-1 （C . kg-1） 吸收剂量 戈瑞（Gy） 焦耳 . 千克-1 （ J . Kg-1） 当量剂量 希沃特（Sv） 焦耳. 千克-1 （ J . Kg-1） 7、简述核辐射探测仪器的原理及组成？ 8、简述影响放射性测量的主要因素 ？ 几何位置、样品体积、射线的能量、仪器的分辨时间、闪烁体的厚度、本底等。,9、液体闪烁测量的基本原理？ 射线先被闪烁液中的溶剂吸收和传
28、递，直至传给闪烁剂，闪烁剂受激、退激后发出光子被探头接收，经后续辅助电子仪器形成电脉冲。 10、放射性标记化合物的制备方法？（4种） 11、放射性药物的特点？ 具有放射性；不恒定性；引入量少；辐射自分解。,12、什么叫放射性核素示踪技术？其基本原理是什么（或放射性核素为什么可作为示踪剂）？其特点有哪些？ 灵敏度高；检测方法简单多样；合乎生理条件；能定位和定性。 13、简述放射免疫分析法的基本原理？ 原理：放射性标记抗原和非标记抗原共同与有限量的特异性抗体发生竞争抑制性反应。当非标记抗原的量逐渐增加时，标记抗原与抗体的结合反应就逐渐减少，呈负相关关系，根据这种函数关系，当知道其中一个变量（放射性
29、大小），就可以求出另外一个变量（待测样品的浓度）。,14、RIA和IRMA的区别? 反应机制、反应试剂 、分离方法 、待测抗原复合物放射性 、非特异性结合 、其它 15、标准品、标记抗原及特异性抗体在放免分析中的作用和要求有哪些？ 标准品 作用：起定量作用 要求：标准品应与待测物质是同一种物质 在与结合剂发生反应时，应与待测 配体有相等的活性和亲和能力 高度纯化，不能含有任何杂质 定量一定要准确。,标记抗原 作用：起测量作用。 要求：高比活度和高放射化学纯度； 合适的半衰期； 免疫活性一致性； 高稳定性。 特异性抗体 作用：是特异性结合剂，起被竞争结合作用。 要求：高滴度、高亲和力、高特异性。
30、 16、放射免疫分析法的B与F分离方法主要有哪些 ？ 17、什么叫放射免疫分析的质量控制，质控指标有哪些？ 所谓放射免疫分析的质量控制就是控制误差。其质控指标主要有:精密度、准确度、灵敏度、特异性、稳定性、有效性、健全性。,18、什么是RIA准确度 ？简述用质控样品测回收率的方法？ 方法：将质控样品作为待测样品进行测定，经测量全过程，得到测定值。 回收率=测定值/质控样品的浓度100%。 如果回收率在95-105%之间表示准确度高，测定结果可靠。 19、什么是非特异性结合率？ NSB是指在没有抗体存在时，Ag*与非特异抗体结合的百分率，是检验标记抗原稳定性的一个参数，一般10%，双抗法5%。
31、20、射防护的目的是什么？剂量限制的三原则是什么？ 目的：防止一切有害的确定性效应的发生，并将随机效应的发生率降到被认为可以接受的水平。 三原则：实践正当化、防护最优化、个人剂量限值化。,21、外照射防护的基本方法？ 时间防护、距离防护和屏蔽防护。 22、内照射防护的基本方法？ 围封隔离、除污保洁和个人防护。 23、放射性三废处理的基本方法？ 放置衰变、稀释排放、浓缩储存。 24、放射工作人员的眼晶体、单个器官或组织及全身年剂量限值是多少？ 分别是：150 mSv；500 mSv；50 mSv。 25、防护射线产生的韧致辐射采用什么屏蔽材料？ 采用低原子序数（低Z）的材料，如有机玻璃、铝等。,26、受体与配基结合有哪些特征？ 可饱和性，可逆性，特异性和亲和性，与效应的一致性。 27、受体放射分析的基本方法（流程）？,28、什么叫分子核医学？当前分子核医学有哪几个重要研究领域？ 利用放射性核素标记的示踪剂，从分子水平去认识生命现象以及疾病发生、发展及其变化规律，从而进行疾病的诊断、治疗的一门综合性边缘学科。当前分子核医学研究的重要领域有： 放射受体显像和受体介导的放射配基治疗 ， 放射免疫显像和放射免疫治疗，放射基因显像和基因的放射治疗，代谢显像。 29、核酸探针标记的方法？ 、DNA的缺口平移法 、随机引物法 单链DNA探针的标记 cDNA探针的标记,