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1、复发转移性结直肠癌 -药物治疗进展,复旦大学肿瘤医院 肿瘤内科 李进,当前面临的几个关键问题,二药联合还是三药联合？ 肝转移的药物治疗？ 持续还是打打停停？ 序贯还是联合？ 联合分子靶向治疗的原则,复发转移大肠癌化疗基本原则,一线：奥沙利铂或伊立替康组成的方案 二线：伊立替康与奥沙利铂交替 5-Fu，伊立替康，奥沙利铂都要用到 恰当地联合单抗可以延长生存期,当前面临的几个关键问题,二药联合还是三药联合？ 肝转移的药物治疗？ 持续还是打打停停？ 序贯还是联合？ 联合分子靶向治疗的原则,当前面临的几个关键问题,二药联合还是三药联合？ 肝转移的药物治疗？ 持续还是打打停停？ 序贯还是联合？ 联合分子
2、靶向治疗的原则,伊立替康 +奥沙利铂+5Fu/LV,作者 时间 近期有效率 Souglakos J. 2002 57% Goetz MP 2003 78%,追求近期有效率是主要目的,FOLFOXIRI比FOLFIRI,病例数：203/276 FOLFOXIRI 45% ( 21 月) FOLFIRI 31% (16.5 月) （P0.05）,明显的毒副作用 需要进一步研究,Souglakos J. 2004,如何创造根治的机会?,入组病人: 晚期或复发,R,FOLFIRI CPT-11 180 mg/m2 d1 LV 100 mg/m2 d1,2 5-FU 400 mg/m2 静注 d1,2
3、5-FU 600 mg/m2 22h d1,2,FOLFOXIRI CPT-11 165 mg/m2 Oxali 85 mg/m2 LV 200 mg/m2 5-FU 3200 mg/m2 48h,Falcone et al., ASCO 2007,结 果,* 独立评价; 67% 2 线 FOLFOX,Falcone et al., ASCO 2007,结 论,1. 三药联合近期有效率高 2. 毒性相对较大 3. 适合有可能获得完全切除的患者 4. 不适合体质差，老年患者,当前面临的几个关键问题,二药联合还是三药联合？ 肝转移的药物治疗？ 持续还是打打停停？ 序贯还是联合？ 联合分子靶向治疗的
4、原则,以FOLFOX4方案行围手术期化疗治疗 可手术的转移性结直肠癌 EORTC Intergroup trial 40983 Nordlinger, et. al.,The Lancet 2008; 371:1007-1016,研究方案,随机分组,手术,FOLFOX4,FOLFOX4,手术,6 周期 (3 月),病例数=364 病人,6 周期 (3 月),结 果,FOLFIRI用于肝手术后辅助治疗,FOLFIRI 对照 LV5FU 主要目标： DFS,Ychou et al, ASCO 2008,研究方案,随机分组,手术,FOLFIRI,12 周期,病例数=153 病人,LV/5-FU,12
5、 周期,病例数=153 病人,结果： 1-year DFS: 63% 比 77%; 2-year DFS: 46% 比 51%,当前面临的几个关键问题,二药联合还是三药联合？ 肝转移的药物治疗？ 持续还是打打停停？ 序贯还是联合？ 联合分子靶向治疗的原则,游击战术-OPTIMOX1,De Gramont et al., ASCO 2004,FOLFOX4 FOLFOX7 RR (%) 58.5 58.3 PFS 9.0 9.2 OS 20.0 21.6 G3/4 神经毒 18.7 13.3,OPTIMOX-1 / OPTIMOX-2,F. Maindrault-Goebel et al., A
6、SCO 2006,OPTIMOX-1 OPTIMOX-2 P RR(%) 56 53 PFS（周） 36.0 28.0 0.01,结论: LV5FU 维持治疗能够延长无疾病进展生存,OPTIMOX-1 / OPTIMOX-2,LV5FU 的维持治疗有利于延长 PFS 和 OS, 特别是预后不良的患者,结 论,GISCAD-Trial,未能切除 mCRC 2个月持续治疗,2个月停止与持续4个月治疗进行评估 主要研究终点: OS,R,FOLFIRI,评价疗效,4 mos,病例=336,(Labianca ASCO 2006 #3505),GISCAD: 总结,结论: 有效率没有差别 毒副作用相似
7、(包括3/4级中性粒细胞减少,腹泻,恶心/呕吐;疲劳) 提示间歇 FOLFIRI治疗可行 (提高生活质量?),(Labianca ASCO 2006 #3505),当前面临的几个关键问题,二药联合还是三药联合？ 肝转移的药物治疗？ 持续还是打打停停？ 序贯还是联合？ 联合分子靶向治疗的原则,序惯还是联合？ CAIRO study CKTO 2002 - 2007,R,卡培他滨,依立替康,卡培他滨+ 奥沙利铂,1st line,2nd line,3rd line,序惯,联合,卡培他滨 + 依立替康,卡培他滨 + 奥沙利铂,一线治疗的3/4级毒性反应,Koopman M et al. Lancet
8、 2007;370:134-42,安全性 手足综合症: (13% ,vs 6%, p=0.0009) 腹泻 (10% ,vs 25%, p0.0001), 粒缺性发热 ( 1% ,vs 6%, p=0.0001) 有效率 OS: 16.3 月: 17.7 月 (p=0.2). 序贯治疗可作为一个有效的选项，用于体质弱的患者,序贯 联合,当前面临的几个关键问题,二药联合还是三药联合？ 肝转移的药物治疗？ 持续还是打打停停？ 序贯还是联合？ 联合分子靶向治疗的原则,Crystal 临床研究,PFS Time (mos),PFS Estimate,HR = 0.851 (95% CI: 0.7260
9、.998),Stratified log-rank, p value = .0479,8.9 mos,8 mos,1.0,1-year PFS rate, 23% vs. 34%,Patients at Risk,Reprinted with permission Van Cutsem, 2007.,疗效和预后预测的标记物,疗效预测标记物： KRAS基因突变导致肿瘤对EGFR抑制剂抵抗 预后判断标记物： 18号染色体长臂（18q）缺失 某些分子标记物具有上述两种作用 胸腺嘧啶合成酶（Thymidylate synthase）表达,1. Livre A, et al. Cancer Res 20
10、06;66:39923995; 2. Sargent DJ, et al. J Clin Oncol 2005;23:20202027; 3. MartnezLpez E, et al. Gastroenterology 1998;114:11801187; 4. Edler D, et al. J Clin Oncol 2002;20:17211728,EGFR的传导通路,有效率 (%),59,37,0,10,20,30,40,50,60,70,CRYSTAL (540例),OPUS (233例),43,61,FOLFIRI,FOLFOX,西妥昔 + FOLFIRI,西妥昔 + FOLF0X
11、,CRYSTAL KRAS野生型: HR=0.68,p=0.017,进展风险降低32%,OPUS KRAS野生型: HR=0.57,p=0.016,进展风险降低43%,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,月,无进展生存,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8,10,12,月,无进展生存,西妥昔 + 化疗（KRAS野生型）,K-RAS无突变,张娟娟,K-RAS突变,国家足球队,回顾性分析,1. Livre A, et al. J
12、 Clin Oncol 2008;26:374379; 2. Benvenuti S, et al. Cancer Res 2007;67:26432648; 3. De Roock W, et al. Ann Oncol 2008;19:508515; 4. Finocchiaro G, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4021); 5. Di Fiore F, et al. Br J Cancer 2007;96:11661169; 6. Khambata-Ford S, et al. J Clin Oncol 2007;25:32303237; 7. Amado RG, et al. J Clin Oncol 2008;26:16261634,三药联合在部分患者可以延长生存 5-Fu维持治疗在打打停停的方案中至关重要 序贯治疗在选择性的患者可以提高生活质量 肝转移手术围手术期用药提倡使用FOLFOX方案 K-RAS检测有助于判断西妥昔的疗效,小 结,谢谢!,复旦大学附属肿瘤医院,