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1、女性生殖内分泌基础,郁琦 北京协和医院妇产科,内容,生殖轴 月经周期 女性一生各期,生殖轴,下丘脑,促性腺激素释放激素(GnRH),垂体,促性腺激素,FSH,LH,孕激素,雌激素,中枢皮层,生殖内分泌轴,？,下丘脑-垂体,下丘脑与腺垂体之间通过垂体门脉系统联系 下丘脑的一些神经元既能分泌激素（神经激素），又保持典型神经细胞功能 能分泌肽类激素的神经分泌细胞称为肽能神经元,GnRH,促进腺垂体合成与释放促性腺激素 下丘脑释放GnRH的特脉冲式释放，因而造成血中LH与FSH浓度也呈现脉冲式波动,促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone,GnRH,LRH）是十
2、肽激素，其化学结构为： （焦）谷-组-色-丝-酪-甘-亮-精-脯-甘-NH2,FSH、LH,FSH: 糖蛋白激素 分子量33000 刺激卵泡发育最主要的激素、促进雌激素的分泌 LH: 糖蛋白激素 分子量28000 刺激排卵、维持黄体功能，促进雌孕激素的分泌,FSH的作用,早卵泡期募集卵巢内窦状卵泡群 促使分泌卵泡液使卵泡生长发育 激活颗粒细胞芳香化酶，促使E2合成与分泌 参与调节优势卵泡的选择与进一步发育 低水平时促使非优势卵泡的闭锁退化,LH的作用,卵泡期：为E2的合成提供底物雄烯二酮 排卵前：血LH峰能促使卵母细胞最终成熟及排卵 黄体期：低水平LH支持黄体的功能，促使P及E2的合成分泌,垂
3、体Gn分泌的调控,受下丘脑GnRH及卵巢雌、孕激素的综合调控 卵巢雌激素对垂体有正、负反馈的双重调节作用 负反馈 绝经后雌激素水平低落，LH、FSH水平高 补充雌激素后，LH、FSH释放受抑制 正反馈：晚卵泡期，一定浓度雌激素的作用下，形成血清LH和FSH高峰,雌、孕激素的合成,卵巢在FSH和LH的作用下分泌甾体类激素雌激素和孕激素,胆固醇,孕烯醇酮,17-羟孕烯醇酮,孕酮,17-羟孕酮,脱氢表雄酮,雄烯二酮,睾酮,雌二醇,雌酮,5,途径,4,途径,性激素生物合成途径,雌激素合成的两种细胞两种促性腺激素学说,由卵巢的卵泡膜细胞与颗粒细胞在FSH和LH的共同作用下完成。,雌激素合成,双氢睾酮,睾
4、酮,17雌二醇,17羟孕稀醇酮,17羟孕酮,11去氧皮质醇,皮质醇,孕烯醇酮,孕酮,11去氧皮质酮,皮质酮,醛固酮,类固醇生物合成途径和相关酶,17 羟 化 酶,21 羟 化 酶,11 羟 化 酶,5 还 原 酶,芳 香 化 酶,17、20碳链裂解酶,胆固醇,去氢表雄酮,雌酮,雄稀二酮,雌激素,雌二醇（E2）是体内发挥雌激素活性的主要雌激素 从青春前期起，卵巢合成与分泌E2量逐渐增加。在达到20pg左右，启动女性生殖器官及第二性征发育 在育龄期（HPO轴成熟期）卵巢合成和分泌的E2占全身总量的95,女性一生雌激素水平的改变,雌激素,在每个周期中，随着卵泡的发育，E2产量逐渐增加 早卵泡期E2平
5、均为40pg/mL 排卵前达到峰值，约300400pg/mL 黄体中期200300pg/mL 与孕酮共同作用于子宫内膜接纳受精卵,为维持生殖能力，需要周期性的 高水平雌激素和孕激素,雌激素,育龄期 每日产生60600 g E2 绝经后 每日产生1525g E2,雌激素的代谢,雌激素在血中大部分与性激素结合球蛋白（SHBG）或白蛋白结合，游离部分仅占13 雌激素及甲状腺素促进SHBG的合成，雄激素则起相反的作用,雌激素的代谢,雌二醇和孕酮主要在肝降解，雌三醇是雌二醇主要代谢产物 雌三醇亦有雌激素作用，其作用强度远小于雌二醇但大于雌酮 代谢产物与葡萄糖醛酸或硫酸结合，随尿排出体外,雌激素的全身作用
6、,骨骼,大脑,眼睛,牙齿,血管舒缩症状,心脏,乳房,尿道,结肠,皮肤,雌激素受体的表达存在于全身几乎所有组织中，对全身所有系统都有作用,雌激素主要生理作用,生殖功能 周期性变化，与垂体Gn的正负反馈 高浓度 非生殖功能 性征发育低浓度雌激素 器官生理功能持续性低浓度,雌激素促进第二性征的发育,促进乳腺发育 使全身脂肪和毛发分布具有女性特征 音调较高 骨盆宽大，臀部肥厚,雌激素对子宫的作用,增加子宫的血液供应 使肌层增厚，子宫增大，提高肌层对催产素的敏感性 促进子宫内膜的修复及增殖，持续刺激可使子宫内膜增生,子宫颈管腺体黏液分泌,宫颈黏液羊齿结晶,量增多 水份盐类及糖蛋白增加 拉丝度好 涂片有羊
7、齿状结晶 有利于精子的存活及穿透,雌激素生理功能,输卵管：促进输卵管肌层发育及收缩使管腔上皮细胞分泌增加及纤毛生长 阴道：促进阴道粘膜增厚及成熟，角化细胞增多细胞内糖元储存在乳酸杆菌的作用下使阴道pH值呈酸性 外阴：促使大、小阴唇色素沉着及脂肪沉积 卵巢：雌激素可能调节卵母细胞胞浆的成熟、促进颗粒细胞的增殖与分化 下丘脑垂体：雌激素对下丘脑垂体有正、负反馈的双重调节作用,雌激素与阴道上皮,正常雌激素水平,雌激素缺乏,雌激素对泌尿系统的生理功能,膀胱及尿道：增加黏膜厚度、肌层张力及功能的完整性 增加盆底组织的弹性,雌激素对乳腺的生理功能,促使乳腺基质及腺管的生长发育，乳晕着色 通过刺激垂体泌乳素
8、的分泌，促进乳汁生成,雌激素的代谢功能,促进肝内多种蛋白质(SHBG，CBG，肾素底物等)的合成 促使体内脂肪呈女性分布 通过肝脏改善血脂成份 糖代谢,雌激素对骨骼的功能,儿童期 雌激素能促进长骨生长，加速骨成熟，使骨垢闭合 成年期 直接促进成骨细胞功能，抑制破骨细胞分化及功能,抑制骨吸收及骨转换 促进1,25(OH)2维生素D的生成，增加肠钙的吸收 促进降钙素的合成与分泌,雌激素对心血管系统的功能,改善血脂成份 抑制动脉壁粥样硬化斑块的形成 扩张血管，改善血供 维持血管张力，保持血流稳定,雌激素对大脑的生理功能,促进神经细胞的生长、分化、存活与再生 促进神经胶质细胞发育及突触的形成 促进乙酰
9、胆碱、多巴胺、5羟色胺等神经递质的合成,雌激素对皮肤的生理功能,雌激素能使真皮增厚，结缔组织内胶原分解减慢 使表皮增殖，弹性及血供改善,孕激素代谢,由排卵后的黄体合成 孕酮在血中约有48%与CBG结合，约有50%与血浆白蛋白结合，其余为游离型 主要在肝降解 孕二醇是孕酮的主要降解产物 代谢产物与葡萄糖醛酸或硫酸结合，随尿排出体外,孕激素的生理作用,促使在雌激素作用下增生的子宫内膜进一步增厚，并发生分泌期的变化 ，有利于孕卵着床在子宫腔的生存和着床 着床后促进子宫基质细胞转化为蜕膜细胞,孕酮受体含量受雌激素调节，其绝大部分作用都必须在雌激素作用的基础上才能发挥,孕激素的生理作用,降低子宫平滑肌兴
10、奋性及对催产素的敏感性，防止子宫收缩，保持胚胎生长的环境 使宫颈粘液减少而变稠，粘蛋白分子弯曲，交织成网，使精子难以通过 输卵管：抑制输卵管肌节律性收缩的振幅 阴道上皮：加快阴道上皮细胞脱落 在雌激素作用的基础上，孕激素主要促进乳腺腺泡发育，并在妊娠后为泌乳作用好准备,孕激素的生理作用,兴奋下丘脑体温调节中枢： 女性基础体温在排卵前先出现短暂降低 而在排卵后升高0.5左右，并在黄体期一直维持在此水平上 临床上常将这一基础体温的双相变化，作为判定排卵的标志之一 代谢作用：促进水钠排泄,卵巢的主要生理功能,每个月排出12个卵细胞 分泌性激素及多种肽类物质 第二性征及生殖道的发育 受精及孕卵着床 早
11、期胚胎的发育 参与全身生理功能,月经及月经周期,月经,月经：伴随卵巢周期性变化而出现的子宫内膜周期性脱落及出血 月经的出现是生殖功能成熟的标志之一 月经周期被划分3个阶段： 卵泡期：一批新卵泡被征集、生长最后发育成为成熟卵泡 排卵期：卵母细胞最后发育成熟并发生排卵 黄体期：黄体形成，并产生和分泌性激素为着床做准备,正常月经周期的临床表现,周期平均为31天，范围2135天 经期平均为5天，范围为37天 失血量，平均约35ml，范围为2060ml 经期第23天最多 经血色鲜红或稍暗，粘稠而不易凝固 可产生下腹坠胀、腰骶部酸胀感觉,月经周期的起止日期,月经来潮的第一天为本次月经周期的第一天 下次月经
12、来潮的前一天，为本周期的最末一日,月经的成分,血成分： 70来自血管出血 5来自细胞渗出 25来自静脉破裂回流 细胞成分：内膜组织碎片，血管与基质 组织液,内膜出血机制,血管收缩假说（Vasoconstrictor Hypothesis) Markee的研究（1940）：出血改变主要在内膜层 血管收缩物质 前列腺素 内皮素 炎性假说（Inflammation Hypothesis) Finn（1986）在80年代中期提出 炎症的特征：组织水肿，募集炎性细胞到局部与释放炎性前细胞活素 月经出血是炎症过程,月经周期中基础体温、激素水平与子宫内膜的周期变化,卵巢功能在月经周期中的变化,卵泡期：一批新
13、卵泡被征集、生长最后发育成为成熟卵泡 排卵期：卵母细胞最后发育成熟并发生排卵 黄体期：黄体形成，并产生和分泌性激素为着床做准备,早卵泡期,血清FSH水平升高 卵巢内一组窦状卵泡群被募集,中、晚卵泡期,被募集的发育卵泡群中，FSH阈值最低的卵泡，优先发育成为优势卵泡 优势卵泡分泌的E2，反馈抑制垂体FSH的分泌，使其它卵泡退化 优势卵泡的体积增大，颗粒细胞越多，E2水平越高,排卵期,排卵前E2高峰促成正反馈，出现血LH和FSH峰 血LH和FSH峰后约36小时发生排卵 卵细胞排出的具体机制不清 纤溶酶激活 前列腺素及组织胺至卵泡最薄处血管收缩 局部平滑肌纤维收缩,卵母细胞排出、受精及转运,卵巢,子
14、宫,输卵管,黄体期,排卵后的卵泡形成黄体 生成与分泌雌孕激素，排卵后510天达高峰 准备内膜，接纳孕卵着床及维持早期胚胎发育,黄体的转归,如未孕，黄体142天后退化，机制不明，退化的黄体逐渐转变为纤维组织，即白体 黄体退化使血内E2、P水平下降，内膜脱落，月经来潮 FSH水平又升高，新的卵巢周期开始 若妊娠，黄体在hCG作用下转变为妊娠黄体，至妊娠3个月末才退化,月经周期中子宫内膜的周期性变化,基底层不受月经周期中的激素的影响；功能层呈现周期性变化，月经期坏死脱落 增殖期：单纯雌激素作用，子宫内膜腺体和间质细胞成增殖状态 分泌期：黄体形成后，在孕激素作用下，子宫内膜呈分泌反应 月经期：雌孕激素
15、水平下降，组织变性坏死剥脱，变性坏死的内膜与血液相混排出，形成月经血,月经周期中阴道粘膜的周期性变化,排卵前，阴道上皮在雌激素作用下阴道上皮增厚 底层细胞增生，逐渐演变成中层与表层细胞，使，表层细胞出现角化 细胞内富含糖原 糖原经阴道杆菌的作用分解成乳酸 排卵后表层细胞脱落,月经周期中宫颈粘液的周期性变化,月经净后，量很少，随着雌激素水平的升高排卵期分泌量增加，粘液稀薄、透明、拉丝度大 排卵后，孕激素的作用，分泌量减少，质地粘稠，拉斯度差,卵细胞的储备,原始生殖细胞自胚胎5周起有丝分裂，为卵原细胞 胚胎3月至7月，进入第一次减数分裂，中止于双线期，为初级卵母细胞 青春期后每次排卵前夕，第一次减
16、数分裂恢复 20周时约700万个，出生时约剩200万个，月经初潮时约30万40万个 一生仅排出约400个成熟卵子,卵原细胞,卵母细胞,出生,青春期,绝经,数目（百万,卵原细胞 的发生,孕周,卵巢内卵泡数目的变化,卵细胞的凋亡（卵泡闭锁）,胎儿5-6月起，在卵泡生长发育各期的同时，卵泡闭锁的过程也在进行 99.9的卵细胞凋亡，机制不明 闭锁后的卵泡内被纤维组织代替，基底膜外的卵泡内膜细胞却肥大，衍变为间质细胞，在LH刺激下仍能生成雄激素 至几乎所有卵泡凋亡时即进入绝经,围绝经妇女的雌激素变化,由于卵巢功能衰退，雌激素分泌逐渐减少 绝经过渡期早期雌激素水平呈波动状态 绝经过渡期雌激素水平呈逐渐下降
17、趋势 绝经后卵巢不再分泌雌激素,围绝经妇女的孕激素变化,绝经过渡期卵巢尚有排卵功能，但因卵泡期延长，黄体功能不全，导致孕酮分泌减少 绝经后无孕酮分泌,围绝经妇女的雄激素变化,围绝经期雄激素水平基本保持不便，部分可有一过性游离睾酮水平升高 绝经后雄激素来源于卵巢间质细胞及肾上腺，总体雄激素水平逐渐缓慢下降,围绝经妇女的促性腺激素变化,绝经过渡期FSH水平逐渐升高，呈波动型，LH可在正常范围，但FSH/LH仍1 绝经后垂体释放FSH和LH增加，FSH升高较LH更显著，FSH/LH1 FSH绝经后2-3年达最高水平，约持续10年，然后下降,围绝经妇女的催乳素变化,绝经过渡期由于雌激素具有肾上腺能耗竭
18、剂的功能，可抑制下丘脑分泌催乳激素抑制因子（PIF），使催乳激素水平升高 绝经后由于雌激素水平下降，下丘脑分泌PIF增加，使催乳激素浓度降低,围绝经期主要临床表现月经紊乱,是绝经过渡期的常见症状，半数以上妇女出现2-8年无排卵性月经，表现为月经周期不规则、持续时间长及月经量增加 对于围绝经期出现异常出血者，应取子宫内膜活检以排除子宫内膜癌及其癌前病变等恶性病变,常见雌激素减少的相关症状（1）,血管舒缩症状：主要表现为潮热，是雌激素下降的特征症状 反复出现短暂的面部和颈部皮肤阵阵发红，伴有轰热，继之出汗 持续时间一般不超过1-3分钟 症状轻者每日发作数次，重者十余次或更多，夜间或应激状态易促发 精神神经症状：主要包括情绪、记忆及认知功能症状 激动易怒、焦虑不安或情绪低落、抑郁寡欢、不能自我控制等情绪症状 记忆里减退及注意力不集中,常见雌激素减少的相关症状（2）,泌尿生殖道症状：萎缩 阴道干燥、性交困难及反复发生的阴道炎 排尿困难、尿急及反复发生的尿路感染 尿道缩短，粘膜变薄，括约肌松弛，常有张力性尿失禁 心血管疾病：包括冠状动脉及脑血管病变 骨矿含量改变及骨质疏松 骨质疏松可引起骨骼压缩、身材变矮，严重者可致骨折 常见于桡骨远端、股骨颈、锥体等部位,谢 谢！,