循证放射瘤学(直肠癌的放疗).ppt

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1、循 证 放 射 肿 瘤 学,Evidence -Based Radiation Oncology,直肠癌的放疗,循证医学,直肠癌的临床分期,Stage TNM Dukes,0 TisN0M0,I T1N0M0 A,T2N0M0 A,II T3N0M0 B1,T4N0M0 B2,III anyTN1-3M0 C,IV anyTanyNM1 D,直肠癌TNM、Astler-Coller(MAC)和Duke分期,Stage TNM MAC Dukes,0 TisN0M0,I T1N0M0 A A,T2N0M0 B1,II T3N0M0 B2 B,T4N0M0 B3,III T1-2N1-2M0 C1

2、 C,IV anyTanyNM1 D D,T3N1-2M0 C2,T4N1-2M0 C3,直肠癌根治术后局部复发率,T1-2N0M0: 10%,T3N0M0, T1N1M0: 15-35%,T3-4N1-2M0: 45-65%,直肠癌手术治疗进展,直肠系膜切除的重要性,如需术后放疗,移动小肠出盆腔,括约肌的保存,神经保存技术,直肠癌手术治疗结果,局部复发率5-70%,总生存率：Dukes A 80-90%, Dukes B 60-70%, Dukes C 50%.,直肠癌手术并发症,排尿功能障碍30-70%, 1年后25%,勃起功能障碍20-40%,射精功能障碍30-40%,性交困难或干燥30

3、-50%,直肠癌的预后因素,临床分期,部位：近端预后比远端差,肿瘤固定,病理分化程度,性别：女比男好,直肠癌的术前放疗,直肠癌术前放疗的优缺点,有利点,不利点,早期或已有远处转移的病人得到不必要治疗,减少瘤床种植,急性毒性较少,小肠照射少,由于较多的氧合细胞，放射敏感性较高,增加保存括约肌功能的机率,降低分期，提高切除率,直肠癌术前单纯放疗随机分组研究,全世界共11组随机分组研究,使用的总剂量、分次剂量和 射野大小差异较大,术前放疗剂量、分次剂量和射野大小,Trial,PMH 500 cGy 1 7.5 P,总剂量,分次数,射野大小,VASOG I 2000 10 24.0 P,MRC 500

4、 1 7.5 P,2000 10 24.0 P,VASOG II 3150 18 37.0 PPA,Stockholm 2500 5 37.5 PPA,EORTC 3450 15 42.4 PPA,Norway 3150 18 37.0 PPA,生物效应剂量,P=Pelvis; PPA=Pelvis and Para-aortics,直肠癌术前放疗随机分组局部复发率,Trial,病人数,对照组,P,MRC 500 cGy 277 43 44 NS,2000 cGy 272 43 47 NS,Stockholm 2500 cGy,Norway 3150 cGy,放疗组,盆腔复发率（%）,所有病人

5、 849 23 11 0.01,根治切除 679 25 11 0.01,EORTC 3450 cGy,所有病人 466 35 20 0.02,根治切除 341 30 15 0.003,所有病人 309 21 15 NS,根治切除 259 21 14 NS,直肠癌术前放疗随机分组5年生存率,Trial,病人数,手术组,P,MRC 0 cGy 275 38 500 cGy 277 42 NS,2000 cGy 272 40 NS,Stockholm 2500 cGy,Norway 3150 cGy,术前放疗组,5年生存率（%）,所有病人 849 51 49 NS,根治切除 679 58 58 NS

6、,EORTC 3450 cGy,所有病人 466 49 52 NS,根治切除 341 59 69 0.08,所有病人 309 58 57 NS,根治切除 259 61 64 NS,VASOGII 3150 cGy,所有病人(APR) 361 47 43 NS,根治切除 262 50 50 NS,VASOG I 2000 cGy,所有病人 700 29 35 NS,APR 414 28 41 0.02,直肠癌术前放疗随机分组, Conclusions of 3 Stockholm Trials,照射剂量5x5 Gy (25 Gy),局部控制率及生存率提高,急性及慢性毒副作用增加,术式不规范及手术

7、质量不能保证,直肠癌术前放疗随机分组, Dutch Colorectal Cancer Group,可切除直肠癌,术前放疗: 25 Gy/5F/7d,直肠切除术:全直肠系膜切除,Kapiteijn E et al, NEJM, 345:638-646, 2001,随 机 分 组,术前放疗+手术,手术,直肠癌术前放疗随机分组, Dutch Colorectal Cancer Group,Kapiteijn E et al, NEJM, 345:638-646, 2001,直肠癌术前放疗随机分组, Dutch Colorectal Cancer Group：结果,Kapiteijn E et al

8、, NEJM, 345:638-646, 2001,RT+S (924) S (937) P,全组 OS (2-years) 82.0% 81.8% =0.84,全切(1748) 局部复发 (2-yrs) 2.4% 8.2% 0.001,直肠癌术前放疗随机分组, Dutch Colorectal Cancer Group：结论,Kapiteijn E et al, NEJM, 345:638-646, 2001,较短疗程术前放疗能减少 直肠癌局部复发率,直肠癌术前放疗随机研究结论,5-20 Gy对局部复发无影响,30-40 Gy降低局部复发率,毒性和剂量、分次方式有关,未对保存括约肌功能作出评

9、价,由于术前放疗降低临床分期并提高切除率， 其疗效评价需慎重,直肠癌术前放疗的重要目的,应用常规照射剂量和技术 45-50 Gy, 1.8-2 Gy/F,放疗结束休息4-6周后手术，,保留肛门括约肌,以缓解急性毒副作用，并使,肿瘤退缩,术前认为需做APR, 术前放疗对括约肌保存的影响 Impact of Preoperative Therapy,MSKCC (1997),Ellis Fisc hel (1997),Montpel- lier(1995),NSABP (1997),MSKCC (1998),Variable,例数 36 32 37 29 59,临床需做APR例数 36 20 37

10、 29 22,术前治疗 RT CMT RT CMT RT,手术例数 35 20 27 29 22,T3 31(86%) 20(100%) 12(32%) 25(86%) 22(100%),LA 切除 27(77%) 17(85%) 17(63%) 22(76%) 16(23%),局部切除 0 0 4(15%) 0 0,局部失败 (%) 17 0 8 3 NA,总生存率 (%) 64 100(2-yr) 83(2-yr) 87(DFS,1yr) NA,总括约肌功能 85% good NA 71% perfect NA NA,可切除直肠癌的术前同时化放疗,Trial,例数,术前,Stryker 3

11、0 T3 45-50Gy 43% 23% 4% 85% (Northwester N+ CI 5-FU 5-FU (5-yrs) Univ) Bolus MMC,术后,辅助治疗,临床 分期,急性 毒性,局部复 发率,生存 率,Rich et al 77 T1-3 45Gy 43% NA 4% 83% (MDACC) 75% CI 5-FU CI 5-FU (3-yrs) T3,Chari et al 43 T2-3 45Gy None 21% 5% 93% (Duke Univ) Bolus 5-FU (5-yrs) DDP x 2,Grann et al 32 T3 50Gy Bolus 2

12、5% 0% 100% (MSKCC) N+ Bolus 5-FU 5-FU (2-yrs) LV x 2,CR 9%-29%,CI=continuous injection.,直肠癌根治术后放疗,直肠癌根治术后放疗,有利点,不利点,准确病理分期, 避免早期肿瘤的不必要照射,照射较多小肠,APR手术时，需包括会阴部手术疤痕,术后潜在的乏氧瘤床，放射敏感性较低,直肠癌术后放疗适应症,T3-4N0,区域淋巴结阳性,肿瘤侵透肌层达直肠旁组织或浆膜外 肿瘤侵透肌层达直肠周围组织或器官并固定,Any T, N1-2,直肠癌根治术后单纯放疗,未显著改善局部控制率,未能提高生存率,直肠癌根治术后单纯放疗随机分

13、组研究 盆腔复发率,Study Gy/F 单纯手术 手术 + 放疗 P值,复发数/总数 %,复发数/总数 %,MRC3 40/20 79/235 34 48/234 21 0.01,Odense 50/25 57/250 23 46/244 19 NS,GITSG 40-48/23-26 27/106 25 15/96 16 NS,NSABP 46.5/26 45/184 24 30/184 16 0.06,EORTC 46/23 30/88 34 25/84 30 NS,Rotterdam 50/25 28/84 33 21/88 24 NS,No survival benefit in a

14、ll trials!,直肠癌根治术后同时化放疗,直肠癌根治术后同时化放疗,改善局部控制率,提高生存率,直肠癌根治术后同时化放疗随机分组研究(1),CT+RT RT P值,局部复发率 13.5% 25% 0.036,远处转移率 28.8% 46% 0.011,生存率 减少死亡率 29% 0.043,N Engl J Med, 324:709-715, 1991,N=104例 N=100例,直肠癌根治术后同时化放疗随机分组研究(1),CT+RT S P值,局部复发率 12% 30% 0.01,5年生存率 64% 50% 0.05,Tveit KM, Br J Surg, 84:1130-1135,

15、 1997,5年无病生存率 64% 46% 0.01,136例病人,直肠癌术后同时化放疗随机分组(2),5-FU连续静脉滴注+放疗,5-FU弹丸注射+放疗,随机分组,入组条件: 术后T3/T4，N+,OConnell MJ, N Engl J Med, 331:502-507, 1994,USA: 1986-1990,直肠癌术后同时化放疗随机分组(2),左旋咪唑改善5-FU疗效？,5-FU连续静脉滴注优于弹丸注射？,研究目的,OConnell MJ, N Engl J Med, 331:502-507, 1994,随 机 分 组,5-FU静脉滴注+放疗,5-FU连续静脉滴注+放疗,OConne

16、ll MJ, N Engl J Med, 331:502-507, 1994,直肠癌术后同时化放疗随机分组(2),直肠癌术后同时化放疗随机分组(2),照射方法: 盆腔 DT45Gy, Boost 4.5Gy,化疗: 5-FU基础方案化疗左旋咪唑,5-FU x 2,5-FU bolus+RT,5-FU PVI + RT,5-FU x 2,OConnell MJ, N Engl J Med, 331:502-507, 1994,5-FU Bolus,d36-40,d1-5,d169-173,d134-138,5-FU Bolus,左旋咪唑130mg/m2,左旋咪唑100mg/m2,d1,d134,

17、Radiation,d64,5-FU Bolus 500mg/m2,PVI 5-FU 225mg/m2,OConnell MJ, N Engl J Med, 331:502-507, 1994,直肠癌术后同时化放疗随机分组(2),OConnell MJ, N Engl J Med, 331:502-507, 1994,PVI 5-FU Alone,Bolus 5-FU Alone,PVI 5-FU +左旋咪唑,Bolus 5-FU +左旋咪唑,中位年龄 60 60 63 60,N 112 114 220 214,性别(M/F) 65/35 66/34 60/40 58/42,手术 APR 48

18、% 46% 48% 45%,Anterior 52% 54% 52% 55%,肿瘤侵透直肠壁 无 19% 19% 18% 20% 有 81% 81% 82% 80%,Node 无 23% 23% 25% 24% 1-4 52% 52% 52% 52% 4 25% 25% 23% 23%,直肠癌术后同时化放疗随机分组(2),OConnell MJ, N Engl J Med, 331:502-507, 1994,PVI 5-FU (N=328),总复发率 37% 47%,Bolus 5-FU (N=332),P,0.01,远转复发率 31% 40%,0.03,局部复发率 - -,0.11,4年无

19、复发生存率 63% 53%,0.01,4年总生存率 70% 60%,0.005,直肠癌术后同时化放疗随机分组(2),OConnell MJ, N Engl J Med, 331:502-507, 1994,5-FU+左旋咪唑 (N=226),5-FU Alone (N=219),P,局部复发率 9% 11%,0.05,无复发生存率 ?60% ?60%,=0.61,=0.33,总生存率 ?62% ?62%,直肠癌术后同时化放疗随机分组(2),左旋咪唑未能提高5-FU的疗效！,5-FU连续静脉滴注优于静脉滴注！,直肠癌术后同时化放疗,OConnell MJ, N Engl J Med, 331:5

20、02-507, 1994,5-FU合并应用左旋咪唑或 甲酰四氢叶酸是否优于单 用5-FU？,直肠癌术后不同5-FU方案化疗同时合并放疗 毒副作用及疗效随机分组研究,End Point,白细胞减少 33% 23% 23% 24%,5-FU bolus,5-FU/LV,5-FU/LV/LEVAM,5-FU/LEVAM,III/IV度毒性,血小板减少 49% 37% 39% 38%,腹泻 19% 28% 20% 35%,最大毒性 76% 72% 70% 75%,3年无病生存率 62% 68% 62% 63%,局部复发及生存率,3年生存率 78% 80% 79% 79%,局部复发 12% 9% 13%

21、 9%,J Clin Oncol, 15:2030-2039, 1997,合并应用左旋咪唑或甲酰 四氢叶酸未提高5-FU的疗 效，但毒副作用不同。,(Level II Evidence),直肠癌根治术后以5-FU为 基础方案的化疗同时合并 放疗是常规治疗手段!,(Grade A),术前放疗和术后放疗随机分组比较,N=471,术前放疗,P,局部复发 13% 22% 0.02,照射剂量 2550cGy/5F 6000cGy(间隔),术后放疗,5年生存率 42% 38% NS,急性毒性 会阴伤口感染 33% 18% 0.01,长期毒性 小肠梗阻 5% 11% 0.05 III度毒性 20% 41%

22、0.05,Pahlman L, et al. Ann Surg, 211:187-195, 1990,术前同步化放疗是否优于单纯放疗？,EORTC: Ongoing Randomized Trial,直肠癌根治术后化疗,直肠癌根治术后化疗,NSABP- R02 : 入组条件,Dukes B & C,1987-1992年: 694例,直肠癌根治术后,Wolmark N. J Natl Cancer Inst, 92:388-396, 2000,化疗: 男性: MOF或5-FU+LV 女性: 5-FU+LV,随 机 分 组,单纯化疗,化疗+放疗,直肠癌根治术后化疗,NSABP- R02,Wolma

23、rk N. J Natl Cancer Inst, 92:388-396, 2000,RFS - - 0.38,直肠癌根治术后化疗,NSABP- R02：结果,Wolmark N. J Natl Cancer Inst, 92:388-396, 2000,OS - - 0.89,局部复发 (5-years) 13% 8% 0.02,RFS - - 0.9,单纯化疗 化疗+放疗 (348) (346) P,5-FU+LV MOF P,男性 DFS (5-years) 55% 47% 0.009 RFS (5-years) 61% 55% 0.046 OS (5-years) 65% 62% 0.

24、17,直肠癌根治术后化疗,NSABP- R02：结果,Wolmark N. J Natl Cancer Inst, 92:388-396, 2000,术后化疗和化放疗比较,化放疗显著降低了局部复发率, 但未改善生存率.,5-FU+LV方案优于MOF方案.,NSABP- R02：结论,Wolmark N. J Natl Cancer Inst, 92:388-396, 2000,5-FU连续静脉滴注优于弹丸注射,Meta-Analysis (偏差分析) 证据 6 Randomized Trials,(Level I),建议5-FU连续静脉滴注化疗,直肠癌的化疗建议,(Grade A),局部晚期直

25、肠癌的治疗,术前同时化放疗是局部晚 期直肠癌的标准治疗手段,局部晚期直肠癌的治疗,局部晚期直肠癌术前放化疗,Frykholm GJ. IJROBP, 50:427-34, 2001,Sweden: 入组条件,局部晚期直肠癌,局部晚期直肠癌术前放化疗,Frykholm GJ. IJROBP, 50:427-34, 2001,Sweden: 入组条件,随 机 分 组,单纯放疗手术,化疗+放疗手术,局部晚期直肠癌术前放化疗,Frykholm GJ. IJROBP, 50:427-34, 2001,Sweden: 结果,RT+CT RT P (34) (36),无局部复发生存率(5年) 66% 38%

26、 0.003,5年生存率 29% 18% 0.3,切除率 74% 64%,局部晚期直肠癌术前放化疗 和单纯放疗比较, 提高了局 部控制率, 但未改善生存率.,Sweden: 结论,Frykholm GJ. IJROBP, 50:427-34, 2001,局部晚期直肠癌术前同步化放疗,AZG (N=27),切除+切缘净 88% 97%,切除率,Minsky (N=36),切除+切缘不净 5% 3%,完全不能切除 7% 0,完全缓解 20% 22%,肿瘤反应,部分缓解 80% 78%,%淋巴结阳性率 10% 14%,Expected 40%,局部晚期直肠癌术前和术后 同步化放疗的比较,局部晚期直肠

27、癌术前和术后放化疗,Sauer R, Strahlenther Onkol, 177:173-81, 2001,German-CAO/ARO-94: 入组条件,uT3/4 或uN+,术前化放疗或术后化放疗,化疗: 5-FU,放疗: 盆腔DT 50.4 Gy,随 机 分 组,化放疗手术,手术化放疗,局部晚期直肠癌术前和术后放化疗,Sauer R, Strahlenther Onkol, 177:173-81, 2001,German-CAO/ARO-94: 随机研究,局部晚期直肠癌术前和术后放化疗,Sauer R, Strahlenther Onkol, 177:173-81, 2001,Ger

28、man-CAO/ARO-94: 毒副作用,术前化放疗 术后化放疗 P (318) (310),腹泻 10% 12% 0.05,术后并发症 13% 12% 0.05,吻合口瘘 3% 4% 0.05,伤口愈合延迟 5% 6% 0.05,局部晚期直肠癌术前和术后放化疗,Sauer R, Strahlenther Onkol, 177:173-81, 2001,German-CAO/ARO-94: 结果,结果有待长期随诊,直肠癌术中照射,随机及非随机研究结果 局部晚期直肠癌：术中照射+术前外照射50Gy/28F 改善局部控制率15-20% 改善DFS 15-20% (可切除病人),术中照射有效剂量10

29、-20Gy,结合术前高剂量放疗化疗,好的术中照射未增加手术并发症,直肠癌放疗计划建议,根据盆腔CT确定射野边缘,X线能量6MV,俯卧位，至少三野照射，射野挡铅,应用楔形板或组织补偿物,模拟定位时，直肠内注入对比剂,使小肠在照射野外，充盈膀胱,靶区剂量分布均匀,直肠癌肠系膜淋巴结转移,是否需要照射腹主动脉旁？ Evidence?,直肠癌腹主动脉旁照射,T3-T4或淋巴结阳性,年龄70岁,Bosset JF, Radiother Oncol, 61:7-13, 2001,EORTC Radiotherapy Group: 入组条件,直肠癌腹主动脉旁照射,Bosset JF, Radiother O

30、ncol, 61:7-13, 2001,EORTC Radiotherapy Group: 入组条件,随 机 分 组,盆腔照射(DT50Gy),盆腔照射+腹主动脉 和肝照射(DT 25Gy),直肠癌腹主动脉旁照射,Bosset JF, Radiother Oncol, 61:7-13, 2001,EORTC Radiotherapy Group: 结果,盆腔照射+腹 盆腔照射 主动脉旁照射 P,5年DFS 42% 47% NS,10年DFS 31% 31% NS,5年OS 45% 48% NS,10年OS 40% 37% NS,10年盆腔复发率 30% 30% NS,放疗后复发直肠癌的再放疗,

31、复发时间2年,仅用侧野， 10MV，保护膀胱和直肠,靶区：GTV外放1-2cm,总剂量约30Gy, 1.8-2Gy/次,最好使用超分割照射， 1. 2Gy/次，,每日两次，DT 30 Gy, 需考虑下列问题,Mohiuddin, 1997,直肠癌的治疗建议,远端直肠癌，能保留肛门括约肌,保肛手术,同时化放疗,T3/N1-3,T1-2N0,观察,近端直肠癌不能保留肛门括约肌,单纯术前放疗,5-FU化疗,T2,T3,术前同时化放疗,保肛手术或其它根治性手术,N1-3,直肠癌的治疗建议,直肠癌综合治疗趋势及进展,直肠癌根治术后的放疗同时合并化疗,直肠癌术前放疗加化疗,远端直肠癌的保肛手术及综合治疗,

32、直肠癌的化疗进展,5-FU连续静脉滴注效果优于一次性静脉推注,术前放疗加化疗是直肠癌的标准治疗方法,5-FU能改善病人的生存率,放疗同时合并化疗改善病人的生存率,直肠癌辅助治疗建议,Thank you!,口服5-FU类似物的临床研究,喃氟啶的激活与代谢途径,肝微粒体酶,磷酸化,尿嘧啶,降解,喃氟啶,5氟尿嘧啶,二氢尿嘧啶脱氢酶,中心,原发 肿瘤,放疗(Gy),优福啶初始剂 量(mg/m2/d),LV剂量 (mg/d),MSKCC,Vanderbilt,优福啶合并放疗临床I期试验,MDACC,直肠癌 50.4 175 75,食管癌 45 200 90,直肠癌 45 250 90,UFT/RT临床

33、I期试验方案及结果,T3/T4 N1M0,250mg/m2/d 1.8Gy/d,45Gy/5w,手术,250mg/m2/d, 5f/w x 21d, 28d/cycle,4-6w,4-6w,MDACC,MSKCC,手术,UFT/LV 1 cycle,UFT/LV X 3 cycles,UFT/LVX1 RT 50.4 Gy,1w rest,3w rest,结果：250/300无IV度毒性，300时1/3有III度腹泻，各有一例CR,结果：剂量达level III 275mg/m2/day时, 无重要毒性,直肠癌保肛手术的理论基础,病理证实，原发肿瘤极少沿肠壁浸润， 仅2.5%的病人浸润超过2.5 cm。,手术切缘距肿瘤2cm时，其 局部复发率一样。,