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1、正确认识糖尿病患者的 强化治疗,北京大学人民医院 孙宁玲,强化降糖对于心血管疾病患者,利大于弊,已有临床研究得出心血管收益的重要启示,!,UKPDS：糖尿病领域里程碑式的研究,1977年启动，1998年发表主要结果，治疗的平均时间是11年，耗资3860万美元 来自英国的23个糖尿病中心5102例病人,观察强化血糖治疗（FBG6.0mmol/l,HbA1c7.0%）是否能减少患者病死率和改善生活质量,强化治疗与常规治疗间HbA1c相差0.9%,Adapted with permission from UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837,9,8,7,6,6.2% 正
2、常值上限,0,0,3,6,9,随访年,12,18,传统治疗,强化治疗,7.4,6.6,8.4,7.5,8.7,8.1,Median A1C (%),(7.9% vs 7.0% ),UKPDS 35, BMJ 2000; 321: 405-12,UKPDS流行病学分析:HbA1c降低1%的获益,21%,全部并发症,14%,14%,12%,37%,糖尿病相关死亡,总死亡率,心肌梗死,卒中,微血管病变,21%,1型糖尿病控制及并发症试验,Diabetes Control and Complication Trial (DCCT),1441例1型糖尿病,为期10年,强化治疗组较常规诊疗组,严格控制血糖
3、对预防糖尿病人的慢性并发症有重要意义,DCCT：常规组与强化组血糖,常规组与强化组血糖差异：1.8%,强化：7.1%,常规：8.9%,ADA 2005, 13 June, San Diego.,DCCT长期随访: 血糖控制达标显著降低心脑血管危险,强化组血糖控制目标： 餐前血糖：3.9-6.7 mmol/L 餐后血糖峰值： 10.0 mmol/L,平均随访: 17年（获益60）,DCCT/EDIC 早期强化治疗对心血管事件发病危险的影响,全部事先定义的心血管终点相对危险下降 42，P0.02,Nathan DM, et al. N Engl J Med. 2005 ,22;353(25):26
4、43-53,非致死性心肌梗死、卒中和心血管死亡相对危险下降 57，P0.02,阿卡波糖对IGT人群发生心血管事件 相对风险的影响：STOP-NIDDM 研究,Chiasson, J.-L. et al. JAMA 290: 486-494, 2003,阿卡波糖,安慰剂,(,n,= 682),(,n,= 686),危险比(95% CI),p-,值,冠心病,心肌梗死,1*,12,0.09 (0.01 - 0.72),0.0226,心绞痛,5,12,0.45 (0.16 - 1.28),0.1344,血管成形手术,11,20,0.61 (0.29 - 1.26),0.1806,心血管死亡,1,2,0
5、.55 (0.05 - 6.11),0.6298,充血性心衰,0,2,-,-,脑血管事件/中风,2,4,0.56 (0.10 - 3.07),0.5061,外周血管病,1,1,1.14 (0.07 - 18.29),0.9255,任何心血管事件,15*,32,0.51 (0.28 - 0.95),0.0326,*发生一特别心血管事件受试者的数目,*发生任一心血管相关事件受试者的数目,研究人群,倾向,阿卡波糖,倾向,安慰剂,6.11,3.07,18.29,0,0.5,1.0,1.5,2.0,阿卡波糖对心肌梗死发生率的影响,临床心肌梗死人数 1 12 0.0226* 无痛心肌梗死人数 1 7 0.
6、0390* 总心肌梗死人数 2 19 0.0002*,阿卡波糖 (n = 682),安慰剂 (n = 686),*根据Cox比例危险率模型 * 根据2 检验,P值,Adapted from: Chiasson, J.-L. et al. JAMA 290: 486-494, 2003,ACCORD研究: 非致死性心梗发生率降低,观点 强化降糖对心血管患者 的预后是有利的,流行病学证据显示: 血糖是心血管疾病的重要危险因素,!,高血糖增加心血管疾病危险因素发生风险,糖尿病,空腹血糖受损,糖耐量正常,血脂异常患病率,糖尿病,非糖尿病,高血压患病率,高血糖增加高血压发生风险,高血糖增加血脂异常发生风
7、险,Ryden L, et al. Eur Heart J. 2007 Jan;28(1):88-136.,血糖水平与心血管并发症呈线性相关,95783名受试者随访12.4年，发生3707件心血管事件,Diabetes Care. 1999 Feb;22(2):233-40,Relative Risk for CVD Events,高血糖显著增加心血管事件发生风险,事件数/百人年,无心梗史人群,有心梗史人群,事件数/百人年,心肌梗死,心肌梗死,卒 中,卒 中,非糖尿病,糖尿病,Haffner SM, et al. N Engl J Med. 1998 Jul 23;339(4):229-34.
8、,EastWest研究:,（n2194）,（n238）,EAST-WEST: 糖尿病是冠心病的等危症,Haffner et al. N Engl J Med. 1998,7年心肌梗死发生率 (%),非糖尿病患者 (n=1373),糖尿病患者 (n=1059),3.5%,18.8%,20.2%,45.0%,DM=糖尿病 MI=心肌梗死,血糖 即使不达糖尿病诊断标准，也是心血管疾病死亡率的持续危险因素,入院时血糖 预测无糖尿病的心梗患者的发病率和死亡率,95783名受试者随访12.4年，发生3707件心血管事件,血糖水平与心血管并发症呈线性相关,RR 1995-1998 =1.42 RR 1999
9、-2002 =1.31,1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002,年,死亡率 (%),30 20 10 0,不伴,伴,AMI患者1年死亡率的时间变化,来自瑞典国家登记处的MI患者 伴糖尿病 (n= 14 873) 和不伴糖尿病 (n=50 009),糖尿病,(Norhammar et al Heart J 2007; 93:1577 ),糖尿病 非糖尿病,糖尿病及其它心血管危险因素增加死亡率,十年冠心病死亡率（/1000人）,Stamler J. Diabetes Care,1993,16:434-444.,糖尿病 非糖尿病,110 120 130 140
10、 150 160 4 5 6 7,收缩压（mmHg） 血脂（mmol/L）,806040 30 10 5,806040 30 10 5,n347978 随访12年,观点: 血糖是心血管疾病的重要危险因素 是应当有效干预的,ACCORD/ADVANCE研究 又使强化降糖是否获益 面临巨大的挑战,强化组与常规组 一级终点无显著性差异,N Engl J Med 2008;358:2630-33.,一级终点：心血管死亡，非致死性心梗和非致死性卒中,ACCORD 研究,强化组任意原因死亡高于常规组,糖尿病患者 强化治疗还有没有希望？ 影响到强化降糖获益的因素是什么？,两组在4个月内HbA1c迅速下降,强
11、化组： 8.1%降至6.7% 常规组： 8.1降至7.5%,N Engl J Med 2008;358:2630-33.,ACCORD 研究,强化组 vs 常规组,ACCORD 研究,强化 常规,发生过严重低血糖事件的受试者死亡的可能性更大,ACCORD 研究,低血糖患者冠心病死亡率显著升高,以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究,Fisman EZ, et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2004 ;11(2):135-43.,*P0.0001,死亡率（）,*,低血糖 N=131,血糖正常N=9368,低血糖患者各种死亡率均偏高,以色列1467
12、0例冠心病患者的8年死亡率随访研究,Fisman EZ, et al. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004, 11:135143.,*,*,*,*,*P0.02 *P0.0001,HbAc1标准： 6%、6.5、7%？,中国糖尿病防治指南: HbA1c 6.5% IDF (国际糖尿病联盟指南):HbA1c 6.5% ADA(美国糖尿病学会指南): HbA1c 7.0%,HbA1c是否能够全面反映血糖异常所有损害？,HbA1c 对血糖粗线条的评价,HbA1c,HbA1c,6.0 %,时间,6.
13、0 %,启示1,应该重视血糖波动监测 不仅要注重HbA1c数字，更应该注重实现目标的治疗策略，减少血糖波动,启示2,治疗个体化，寻求降糖受益与安全性的最佳平衡,病程长的患者,年龄大的患者,血糖和糖化水平,并发症及合并症,体重指数（BMI）增加,强化治疗策略,1、早期 2、综合性强化 3、不发生低血糖 4、个体化治疗,早期干预,DECODE Study Group, Lancet. 1999 Aug 21;354 (9179):617-21.,糖尿病前期危害巨大,Janka HU. Fortschr Med 1992;110:63741.,糖尿病发病或诊断之前大血管病变已经存在,综合的强化治疗,
14、Steno-2研究： 探讨综合因素强化治疗糖尿病,综合因素强化治疗:改善生活方式和药物治疗 （控制高血压、高血糖、高血脂、微蛋白尿及阿司匹林二级预防心血管事件）,主要复合终点事件：心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、血管再通术、截肢术,N Engl J Med. 2003 Jan 30;348(5):383-93.,强化综合治疗组更多患者达到危险因素控制目标值,糖化血红蛋白 6.5%,胆固醇 175mg/dl,甘油三脂 150mg/dl,舒张压 80mmhg,患者人数（）,P=0.06,N Engl J Med. 2003 Jan 30;348(5):383-93,收缩压 130mmhg,
15、P0.001,P=0.19,P=0.001,P=0.21,综合因素强化治疗降低复合终点事件发生,N Engl J Med. 2003 Jan 30;348(5):383-93.,复合终点事件发生率（%）,常规治疗,综合因素 强化治疗,44%,24%,常规治疗组：35例患者发生85次事件 强化治疗组：19例患者发生33次事件,随访期内首次事件-时间曲线,Hu FB, et al. Diabetes Care 2002;25:112934.,糖尿病诊断之前,心血管疾病风险就已经增加,糖尿病强化性治疗 不仅仅是降糖，危险因素的全方位 控制是糖尿病患者获益的根本,低血糖是导致心血管事件最重要的原因 过
16、快、过低的降低HBA1c抵消了降糖的获益,最后陈述,1、 心血管疾病需要进行血糖评估 2、对有血糖异常者要长期控制血糖 3、应早期干预平稳降低血糖,中国心血管疾病患者高发高血糖,约80%冠心病1患者合并高血糖,超过50%高血压2患者合并高血糖,54%,1、Da-Yi Hu. European Heart Journal (2006) 27, 25732579. 2、孙宁玲. 待发.,中国心脏调查：,77%,血糖影响在更长的时间中显现,ACCORD研究一级终点事件,在Steno-2研究中，强化治疗和标准治疗在第10年出现差异在第13年，相比于标准治疗组，强化治疗组的心血管死亡显著减少57%，心血
17、管事件显著降低59%,ADVANCE研究中，治疗5年，已经出现分离的趋势.微血管事件的减少(尤其是肾脏事件的显著降低)可以被转化为后期心血管的保护,血糖治疗早期治疗有记忆效应 同时恰当的血糖控制是获益的关键 UKPDS 30年随访 （EASD2008）,Glucose Interventional Trial,Mean age 54 years (IQR 4860),Post-Trial Monitoring: Patients,Any Diabetes-related Endpoint,1997-2007,1997-2007,1997-2007,Myocardial Infarction H
18、azard Ratio,All-cause Mortality Hazard Ratio,All-cause Mortality Hazard Ratio,Legacy Effect of Earlier Glucose Control,Steno-2:主要临床结果,干预4年后微血管病变相对危险下降50%，而且在以后的随访中保持。 干预8年后主要心血管事件相对危险下降50%，而且在以后的随访中保持。 随访13年后死亡的相对危险下降50%。,寻求效益与安全性的最佳平衡点,安全性成为最大的制约因素,糖尿病多重心血管危险因素干预 是预防大血管并发症的主要策略,危险因素 控制目标 HbA1c 1.0 mmol/l (39 mg/dl),2005 IDF Guideline,结 论,1、糖尿病患者是需要早期强化治疗（包括IGT) 2、糖尿病患者需要综合性治疗（减重、降压、调 脂） 3、高危糖尿病患者降糖药缓慢，避免发生低血糖,适当的强化降糖仍然是主流治疗,谢 谢,