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1、,肺栓塞-深静脉血栓形成 的研究现状与展望,首都医科大学附属北京朝阳医院 北京呼吸疾病研究所 王 辰,静脉血栓栓塞症 （Venous thromboembolism，VTE） 肺血栓栓塞症（ Pulmonary thromboembolism，PTE） 深静脉血栓形成（Deep venous thrombosis，DVT） VTE = PTE + DVT DVT与PTE在发病上的一致性 同一疾病在不同阶段、不同部位的表现,肺栓塞-深静脉血栓形成 一个需要整体理解的概念,Pulmonary embolism in USA (annual) Prevalence： 650 000 cases an
2、nually（1 in 418 or 0.24%） 13.14 per 1 000 hospitalised post-operative patients Death：9000 Hospitalizations：90 000 Society statistics for Pulmonary embolism（NHLBI） （Patient Safety in American Hospitals, Health Grades 2004）,肺栓塞-深静脉血栓形成 一个不容忽视的国际性医疗保健问题,Pulmonary embolism in England (annual) Prevalence
3、： 23 699（0.186%） 66% required hospital admission 91% required emergency hospital admission 11.5 days the mean length of stay in hospitals Death rate： 6% 15% Cohort study: 814 patient 1st week death 7% 1st month 13%，3rd months18% Hospital Episode Statistics, Department of Health, England,（2002-03） BT
4、S guideline 2003,肺栓塞-深静脉血栓形成 一个不容忽视的国际性医疗保健问题,http:/ 一个不容忽视的国际性医疗保健问题,北京朝阳医院 1992 2003 年 PTE 诊断例数变化,3,4,2,5,4,12,16,32,65,137,215,242,0,50,100,150,200,250,1993,1995,1997,1999,2001,2003,肺栓塞-深静脉血栓形成 国内的实际情况,0,50,100,150,200,250,300,350,400,例 数,1992,1993,1994,1995,1996,1997,1998,1999,2000,2001,年 份,PTE-
5、DVT 协作组部分医院 PTE 例数资料,肺栓塞-深静脉血栓形成 国内的实际情况,高发病率 高病死率 高致残率 “多发而少见” 根源 高漏诊率 高误诊率 后果严重 及时准确诊断 规范治疗至关重要,肺栓塞-深静脉血栓形成 国内外共同面对的实际情况,PTE-DVT, VTE 已成为重要的国际性医疗保健问题 已成为医学界热点领域与学科增长平台 诊疗仍存在严重问题，漏误诊达 7 成以上 国际上已组织 PIOPED、MAPPET 等多中心临床研究 国际上已发表多个 DVT-PTE 诊疗指南 国际诸多学术会议已将其列为重要讨论内容（ATS，ERS） 大量的未知领域仍需探询,肺栓塞-深静脉血栓形成 国内外共
6、同面对的实际情况,国际上已经完成的 部分 PTE-DVT 相关 RCT研究,国际上已经完成的 部分 PTE-DVT 相关 RCT研究,国外抗凝-溶栓研究的结论,低分子肝素与普通肝素 疗效相当、安全性相似 与抗凝治疗比较 次大面积 PTE 溶栓治疗不能降低病死率 溶栓并发出血率高 不同溶栓药物比较 疗效和安全性相近、rt-PA 起效更快 以上研究结论成为各种指南制定的重要依据,国际上正在进行的部分 RCT 研究,1999年： Risk Factors for Venous Thromboembolism Sponsored by ：Department of Veterans Affairs M
7、edical Research 2000年： Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis (PIOPED II) Sponsored by ：National Heart,Lung,and Blood Institute(NHLBI) 2001年： A safety and efficacy trial evaluating the use of SanOrg34006 in the treatment of pulmonary embolism Sponsored by：Organon and Sanofi-Synthe
8、labo,国际上 DVT-PTE 诊疗指南,American thoracic society. The diagnostic approach to acute venous thromboembolism. Am J Respir Crit care med, 1999, 160: 1043 - 1066 European society of cardiology. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur heart J, 2000, 21: 1301 - 1336 ACCP cons
9、ensus committee on pulmonary embolism. The sixth（2000）ACCP guidelines for antithrombotic therapy for prevention and treatment of thrombosis. Chest, 2001, 119, Suppl 1: 1-370,British Thoracic Society guidelines for the management of suspected acute pulmonary embolism thorax 2003, 58: 470 - 483 ACCP c
10、onsensus committee on pulmonary embolism. The seventh (2004) ACCP guidelines for antithrombotic and thrombolytic therapy for prevention and treatment of thrombosis. Chest, 2004, 126, Suppl 3: 163 - 1637,国际上新近 DVT-PTE 诊疗指南,国际上新近诊疗指南的共同特点,尊重专家委员会和专科医师反馈意见的重要性 重视来源于循证医学的结论（meta分析，RCTs） 强调 DVT 和 PTE 是同一
11、疾病过程的两种表现 根据危险因素决定 DVT 治疗的疗程和强度 强调规范诊断和治疗的重要性 采取了更加稳妥的原则，谨慎提出治疗建议 根据证据的可靠程度与成本-效益比，提供推荐证据等级，为个体化 治疗提供了更大的空间,国际上新近指南的区别要点,BTS 指南 侧重于针对 PTE，或包括与 PTE 有关的 DVT 原因：PTE 的潜在危险性更大，诊断困难 DVT许多医院已建立起自己的草案 PTE缺乏有效的诊疗体系 ACCP 指南 更多介绍 VTE， VTE 症状隐匿 原因：DVT 80% 无临床表现 VTE 病死率高，致残率高，威胁生命,BTS 建议更新 集中在诊断与治疗方面 阐述的重点：CTPA、
12、D- 二聚体、临床可能性评估、LMWH 心肺复苏等急症情况的溶栓问题等 预防的建议不在指南范围以内,国际上新近指南的区别要点（1）,ACCP 建议更新 集中在VTE的预防和新型抗凝药物的开发 阐述重点：VTE 在预防：识别高危患者，预防性抗凝 来源于大规模 RCT 研究的结论 新增血管外科、腔镜手术、膝关节置换术和长途旅行 等预防策略 LMWH 推荐级别显著增强 合成戊糖（fondaparinux）的适应证增宽,国际上新近指南的区别要点（2）,新近国际指南的部分共识意见（1）,诊断方面 所有怀疑 PTE 患者都应该做临床可能性评估 D 二聚体（ELISA）检测阴性能可靠排除 PTE 肺核素显像
13、正常，能可靠排除 PTE CTPA：可以作为首选的肺部影像学检查手段 可以作为急诊首选的肺部影像学检查手段 大面积 PTE：1 小时之内完成 非大面积 PTE：24 小时之内完成 CTPA 或超声心动图检查能准确诊断大面积 PTE 高质量 CTPA 检查阴性不需要进一步检查或治疗 下肢超声检查可以作为确诊 DVT 的手段,治疗方面 溶栓 大面积 PTE 的一线治疗手段 心跳骤停时，基于临床情况可急症应用 50mg rt-PA 抗凝 高度疑诊 PTE 确诊前即应给予肝素抗凝治疗 为达到快速抗凝效果应考虑使用普通肝素（UFH） LMWH 与 UFH 疗效相当，同样安全 VTE 明确诊断，方可开始使
14、用口服抗凝 介入 基于各单位的设施和技术 多数患者，不建议应采用机械性治疗方法； 对某些不能溶栓或情况紧急来不及溶栓的患者，可考虑 手术 部分 CTEPH 患者，可行肺动脉血栓内膜剥脱术 经验丰富的内、外科医师团队强力支持,新近国际指南的部分共识意见（2）,预防：全方位、立体化，以“防”为主 高危人群，如无禁忌证应常规预防 具有高危因素并接受外科手术的病人，尤其是骨关节手术 内科疾病：充血性心力衰竭、严重的呼吸系统疾病并需卧床 ICU 中：多数患者具有多重高危因素 下腔静脉滤器的应用应慎重 长途旅行者，飞行时间超过小时 避免下肢和腰部的紧身衣物，避免脱水，经常进行腓肠肌伸缩 VTE 危险因素者
15、应该考虑 GCS 或行程前应用 LMWH 或戊聚糖钠 不建议应用阿司匹林进行预防,新近国际指南的部分共识意见（3）,我国的研究情况与现状,急性肺栓塞尿激酶溶栓及栓复欣抗凝治疗多中心临床试验， 1997 1999 年，全国 21 家医院参加，结果表明尿激酶 2 小时溶栓方案有效 尚缺乏不同溶栓方案对比的 RCT 研究 尚无适合国人情况的 PTE 推荐溶栓治疗方案 目前参考欧美方案已制定指南（草案） 在此基础上已开展国人的规范化诊治研究,我国正在进行的 RCT 研究,国家十五科技攻关课题肺栓塞规范化诊治方法的研究 多学科、大规模、前瞻性多中心临床研究 治疗性研究：建立治疗的规范方法与较完整的技术体
16、系 溶栓、抗凝、介入治疗研究 慢性血栓栓塞性肺动脉高压的手术治疗研究 诊断学研究：明确各项诊断方法的价值与定位 D 二聚体、CTPA、MRI、超声等诊断方法的技术规范 慢性血栓栓塞性肺动脉高压的诊断特征 流行病学研究将提供我国 PTE 发病情况的部分数据,治疗学研究溶栓治疗研究方案及入组情况,UK12h组：4400U/kg 尿激酶 IV10 分钟，继以2200U/（kgh）持续静点 12 小时 UK2h组：20000U/kg 尿激酶持续静点 2 小时 rtPA50mg 组：rt-PA 50mg静滴 2 小时 rtPA100mg 组：rt-PA 100mg静滴 2 小时 溶栓结束后低分子肝素华法
17、林 2002年6月2004年7月：254 例患者入选（迄今 279 例） 已对其中 227 例已完成的资料进行统计 各组病例分布： UK12h 组： 62 例 UK2h组: 57 例 rtPA50mg组: 60 例 rtPA100mg组: 48 例,NA 组：UFH 首剂负荷量 80IU/kg iv，然后 18 IU / kg / h 静脉泵入 NB 组：LMWH（速碧林，nadroparin 钙）86 anti-Xa IU/kg（或 0.1ml/10kg）皮下注射，q12h 2002年6月2004年7月：279 例患者入选（迄今 312 例） 已对其中237例已完成的资料进行统计 各组病例数
18、 NA 组：114 例 NB 组: 123 例,治疗学研究溶栓治疗研究方案及入组情况,属目前国际上最大病例数溶栓方案 RCT 研究 严格研究方案设计与严格实行质控 严格培训 中心随机 CRF 表格 专设质控小组履行质控职责 研究方案可行，脱落病例仅 4.4% 和 8.4% 专业化数据统计分析,治疗学研究溶栓抗凝治疗研究的结论,溶栓治疗各组临床有效率 UK12h 组： 56（94.92） UK2h 组: 49（94.23） rtPA50mg 组: 55（98.21） rtPA100mg 组: 44（93.62）,治疗学研究溶栓治疗研究的结论,UK12h 与 UK2h 方案疗效相仿 UK 与 rt
19、-PA的临床疗效相仿 rtPA 50mg 已可取得良好疗效 rtPA 100mg 未见更明显疗效 推荐 rtPA50mg 为国人标准治疗方案 溶栓最主要的并发症为出血 rt-PA 更易导致出血的发生 严重出血发生率低,治疗学研究溶栓治疗研究的结论,普通肝素与低分子肝素均有良好的抗凝疗效 普通肝素 94.23 % 低分子肝素 94.44 % 普通肝素与低分子肝素（速碧林）的不良反应发生率均较低，安全性好,治疗学研究抗凝治疗研究的结论,PTE 治疗方法的研究 介入治疗研究 介入指征的探讨与不同方法的比较 CETPH 手术治疗研究 肺动脉血栓内膜剥脱术,治疗学研究介入与手术治疗,比较 CTPA、V/
20、Q、MRPA、USCG 及 PAA 的诊断价值 CTPA 对段以下 PTE 的诊断征象及价值 标化 D-D 检测方法，制定国人 D-D 正常值 血液学指标对 PTE 易患性及诊断价值的评价 新型核素显像剂的开发、改良及对多发性肺小动脉血栓的诊断价值,诊断学研究诊断方法的评价,流行病学研究,脑卒中患者深静脉血栓形成发病情况调查 488 例住院脑卒中患者，DVT 总体发生率为 21.7% 缺血性脑卒中重度偏瘫患者 DVT 发生率为 40% 骨科患者中深静脉血栓形成的发病情况调查 493 例骨科住院患者，DVT 总体发生率为 25.5% PTE 患者分子流行病学研究 凝血与纤溶相关易感基因分子流行病
21、学实验研究 内皮相关易感基因的分子流行病学实验研究,分子流行病学研究结论,与中国汉族人群 PTE 可能相关的基因多态性 TM 基因的-33G / A 和 1418 C / T 多态性 ACE 基因的 DD 基因型 纤维蛋白原 链启动子区域-455G / A 基因多态性 PAI-1 启动子区域 4G/4G 基因型 与中国汉族人群 PTE 可能不相关的基因多态性 纤维蛋白原 - 148C/T 基因多态性 EPCR 基因外显子 3 的 23bp I / D 多态性在罕见 凝血酶原 G20210A 基因多态性 TPA-Alu 重复序列 I / D 多态性,基础实验研究,急性 PTE 血流动力学及呼吸力
22、学变化研究 急性 PTE 细胞因子变化研究 放射性血栓 PTE 动物模型的建立 慢性栓塞性肺动脉高压动物模型的建立 不同溶栓方案的动物实验研究 用 MRI 进行新旧血栓的对比研究 ET 受体拮抗剂对 PTE 病理生理过程的影响 PTE 肺血管重塑机理探讨及药物干预作用 PTE 实验和临床比较影像学研究,与研究同期进行的成果推广,制定我国 PTE - DVT 防治研究的发展战略 制定中国的 PTE 诊治指南 在全国范围内推进 PTE 的规范化诊疗工作 开展学术交流与继续医学教育 构建 PTE - DVT 规范化诊疗体系,制定我国 PTE-DVT 防治研究的发展战略,提高意识 医务人员 公众 规范
23、诊治 加强研究 RCT 其他临床研究 基础医学研究,在全国范围内 推进 PTE 的规范化诊疗工作,组织了全国 PTE-DVT 防治协作组 通过各种形式普及 PTE 的理论及技术 举办 PTE 系列专题讲座 进行 PTE 科普宣传 中华医学杂志： 2002 年 10 月 2003 年 6 月 中华医学信息导报： 2003 年 7 月 2004 年 1 月 中国临床医生： 2004 年 1 月 2004 年 6 月 中华结核和呼吸杂志：2004 年 7 月 2004 年 8 月 国外医学呼吸分册： 2004 年底 2005 年初,推进规范化诊疗工作 学术交流与继续医学教育,2001 年 5 月发表
24、肺血栓栓塞症诊疗指南 2001 年 6 月召开第一届全国肺栓塞会议 2001 年 6 月成立全国肺栓塞协作组 2001 年 12 月召开肺栓塞“十五”攻关课题启动会 2002 年 6 月启动肺栓塞“十五”攻关课题多中心研究 2002 年 8 月召开协作组工作会议,2003 年 3 月 召开 PTE-DVT 防治研究筹划会（北京） 2003 年 6 月 制定 PTE 和 DVT 相关检查操作规程 2003 年 7 月 全国血栓性疾病学术会议（青岛） 2003 年 10 月 出版大型肺栓塞专著 （人卫社） 2003 年 11 月 召开第二届 PTE-DVT 学术会议（杭州） 2004 年 1 8
25、月 召开 PTE-DVT 规范诊治推广学习班 （烟台、青岛、沈阳、宁夏） 2004 年 9 月 举办 PTE-DV 影像学诊断技术学习班 2004 年底-2005 年初 “十五”课题抗凝-溶栓第一期研究总结,推进规范化诊疗工作 学术交流与继续医学教育,构建规范化诊疗体系,提高了相关人群对 PTE-DVT 严重性的认知 医生：临床、基础、放射等专业人员 医院：内科、外科、急诊科、妇产科、影像科等 国家：有关组织、政府卫生机构、公众等 RCT 研究得到了众多学科的通力协作 在医院内构建起多学科的防治体系 学术增长点、效益增长点（经济、社会）,建立了各项检查操作技术规范,心脏超声检查操作规程 肢体静
26、脉超声检查操作规程 核素肺通气/灌注显像及下肢静脉显像操作规程 CT 肺动脉造影及下腔静脉造影（CTPA/CTV）操作规程 磁共振肺动脉造影及下腔静脉造影（MRPA/MRV）操作规程 肺动脉造影（PAA）操作规程 深静脉造影操作规程,进一步的研究方向（1）,临床研究 继续多中心临床研究，扩大样本量，拿到国人可靠的 PTE 临床资料 溶栓研究：重组链激酶（SK） 尿激酶型纤溶酶原激活剂（u-PA） 第三代溶栓药物（TNK-PA） 溶栓指征与方案：次大面积，二次溶栓 抗凝研究：新型抗凝药物（fondaparinux）的抗凝疗效 研究,流行病学研究 特定人群 DVT - PTE 院内发病率调查及危险因素分析 住院人群、社会与环境高危人群（经济舱综合症、老 年社区）,进一步的研究方向（2）,基础研究工作 VTE 的易患基因研究：基因芯片、药物基因组学 肺血管重塑研究：病理基础 再灌注肺损伤的研究：病理生理学机制,进一步的研究方向（3）,合作研究 区域性合作研究（亚太地区） 争取参加国际性 PTE DVT 研究(欧美国家） 继续宣传、推进我国对 PTE DVT 的防治工作 建立肺栓塞与肺血管病的会诊、转诊体系 正式出台肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南,进一步的研究方向（4）,