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1、G-CSF在冠心病治疗中的应用,辽宁省人民医院 李占全,2008.12.10 哈,集落细胞刺激因子（ colony stimulating factor，CSF）,CSF是一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增殖、分化并形成某一谱系细胞集落的细胞因子。包括： 巨噬细胞CSF（macrophage-CSF，M-CSF） 粒细胞CSF（granulocyte-CSF，G-CSF） 巨噬细胞/粒细胞CSF（GM-CSF） 干细胞因子（stem cell factor, SCF） 红细胞生成素（erythropoietin, EPO）,集落细胞刺激因子（ CSF）,重组CSF种类,种类,重组细胞,商品
2、名,rHu GM-CSF,大肠杆菌,升白能、特尔立、利百多、吉姆欣,rHu G-CSF,大肠杆菌,惠尔血、优保津、粒生素、赛强、吉粒芬、保力津、洁欣、吉赛欣、特尔津,rHu G-CSF,rHu IL-11,大肠杆菌,CHO,格拉诺赛特,迈格尔、巨和粒,集落刺激因子的临床应用,放化疗引起粒细胞缺乏症 耐受大剂量放化疗、缩短粒缺时间（3d） 减轻粒缺程度、减少感染和抗生素用量、缩短住 院天数； 化疗结束后2472小时开始用，停用48h方可用下疗程化疗； 用药指征：血液科病人 WBC1500/ul（中性粒细胞 800/ul），实体瘤3000/ul,集落刺激因子的临床应用,外周造血干细胞采集动员剂 G
3、-CSF 10g/Kg5d（第5d采集） 严重再障强烈免疫抑制治疗，粒缺的辅助治疗 AML治疗方案“CAG” 以G-CSF预激使Go期AML细胞进入增殖周期，以增加化疗效果,在冠心病AMI中的应用,急性心肌梗死（AMI）是严重威胁人类健康的心血管疾病，AMI后慢性心力衰竭患者的远期生存率低，预后差。 AMI目前治疗手段包括药物、 冠状动脉介入治疗(PCI)、冠状动脉旁路手术 (CABG等;但上述手段均难以从根本上恢复心肌细胞数量， 改善心脏舒缩功能。,寻求新的治疗急性心肌梗死的 方法成为主要课题,AMI时外周血中的干细胞和干细胞因子增加，提示它们可能参与心肌梗死的自然修复过程。,干细胞移植技术
4、可能成为治疗 心肌缺血坏死的有效措施。,干细胞移植为心肌梗死的治疗开辟了一条崭新的途径,G-CSF对心脏保护作用的机理,促进心肌再生： 动员骨髓干细胞，归巢，分化 瘢痕修复： 增加巨噬细胞数量，促坏死组织吸收，加强基质 金属蛋白酶的表达，减少肉芽瘢痕组织 血管新生： 促进内皮祖细胞的增生和迁移 心脏的直接保护作用： 诱导抗凋亡蛋白（bcl-2,bcl-x）的表达，抑制心 肌细胞凋亡,原位移植,采用细胞生长因子（如G-CSF、GM-CSF等）动员骨髓干细胞进入外周血、促进其归巢、分化为心肌组织。有人称之为“自我移植”或“原位移植”的移植技术。,The use of biomaterials fo
5、r in situ cardiac tissue engineering is being appreciated as either a stand-alone acellular solution for cardiac repair or a hybrid therapy used in combination with cells or therapeutic agents. JACC 2006 September 5 FIRSTLINE-AMI Circulation. 2005,11， Ince H(Germany ),MAGIC,该27名AMI患者行PCI术后随机分为3组:PBS
6、Cs冠状动脉内输入(n=10),单纯G-CSF皮下注射(n=10),对照组(n=7),Kang HJ, et al. Lancet 2004,363,751,细胞冠状动脉内输入的患者其负荷运动时间明显增加;心肌充盈缺损面积减少;LVEF显著性增加 支架内再狭窄的发生率显著地增高,因此提前结束了该研究,FIRSTLINE-AMI Trial,30名ST段抬高的AMI患者，行急诊PCI开通罪犯血管并且置入支架后,随机将患者分配到细胞治疗组（15名）和对照组（15名）。细胞治疗组皮下注射G-CSF10g/kg/d连续6天,Ince H, et al, circulation 2005;112;309
7、7,在心肌梗死后持续一年的时间内，LVEF、WMSI 有显著改善； 没有促进PCI术后再狭窄的危险,STEMMI Trial,随机，双盲，安慰剂对照的前瞻性研究 78名ST段抬高AMI患者，成功罪犯血管再通（直接PCI术）后，随机分配至G-CSF治疗组和对照组 AMI1-2天后给予 G-CSF10g/kg/d（治疗组）连续皮下注射6天，或者等量容积的生理盐水（对照组）皮下注射 血管再通后皮下注射G-CSF动员骨髓干细胞对左心室功能或梗死面积无作用。,Ripa RS, et al. circulation 2006;113;1983,REVIVAL-2,随机、双盲、安慰剂对照试验评价G-CSF
8、治疗心肌梗死后患者 114例ST 段抬高型急性心肌梗死患者，并在症状发作后12小时内行PCI开通梗死相关动脉血管。患者随机分为10 g/kg/d皮下注射G-CSF(治疗组)和生理盐水(对照组)治疗5天。4到 6 个月随访：锝99mECT,MRI和CAG评价 G-CSF 可动员干细胞；不能改善 LVEF 和梗死面积 另外和其他研究比较，G-CSF治疗也不增加再狭窄或严重心脏不良事件的危险。,Zohlnhfer D, et al. JAMA. 2006;295:1003-10,MAGIC CELL-3 DES,82名患者完成了6个月的随访。AMI（14天内）细胞输入组25名，对照组25名；OMI（
9、14天后）细胞输入组16名，对照组16名。 与只做PCI比较，G-CSF动员的PBSCs经冠状动脉输入治疗AMI显著性提高LVEF；心肌梗死面积显著减少； OMI细胞输入组CFR较对照组略有升高,但是益处不显著； 6个月CAG显示DES植入后给予G-CSF和冠状动脉内干细胞输入没有发生显著性再狭窄；与对照组对比管腔丢失率无显著性差异。,Kang HJ, et al. circulation 2006;114;I-145,临床研究 Li ZQ, et al Int J Cardiol. 2007 Jan 31;115(1):52-6,（ PBSCs移植） 70例 ST段抬高的 AMI：血管再通后
10、随机分为 两组（各35例） 6 个月超声随访 :WMSI 、EDV、ESV、LVEF 明显改善 两年随访，疗效同前,基础研究,Orlic D, et al Proc Natl Acad Sci, 2001 ,28;98(18):10344-9 (mice) Fukuhara S,et al. Cell Transplant. 2004;13(7-8):741-8 (mice) Lakomkin VL, et al. Kardiologiia. 2005;45(3):64-70 (rat) Hasegawa H, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;47(4):842-
11、9 (swine) Werneck JP, et al. Basic Res Cardiol. 2006;101(6):494-501 (rats) Hasegawa H, et al. Circ J. 2006;70(7):942-4 (rabbits) Li Y, et al. Eur J Pharmacol. 2006 Nov 7;549(1-3):98-106 (rats) Lim SY, et al. Int J Cardiol. 2007 Jun 12;118(3):304-11 (pigs) Ieishi K, et al. J Med Invest. 2007;54(1-2):
12、177-83 (rats) Brunner S, et al. Exp Hematol. 2008;36(6):695-702 (mice) Higuchi T, et al. Ann Thorac Surg. 2008;85(4):1367-73 (rats),基础研究-AMI,Hasegawa H, et al. Circ J. 2006;70(7):942-4 (rabbits) Higuchi T, et al. Ann Thorac Surg. 2008;85(4):1367-73 (rats) Brunner S, et al. Exp Hematol. 2008;36(6):69
13、5-702 (mice) Ieishi K, et al. J Med Invest. 2007;54(1-2):177-83 (rats) Li Y, et al. Eur J Pharmacol. 2006 Nov 7;549(1-3):98-106 (rats) Werneck JP, et al. Basic Res Cardiol. 2006;101(6):494-501 (rats) Fukuhara S,et al. Cell Transplant. 2004;13(7-8):741-8 (mice) Orlic D, et al Proc Natl Acad Sci, 2001
14、 ,28;98(18):10344-9 (mice),临床研究,Kang HJ, et al. Lancet. 2004;363(9411):751-6 (27) Powell TM, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25(2):296-301 (16) Valgimigli M, Eur Heart J. 2005;26(18):1838-45 (20) Jrgensen E, Int J Cardiol. 2006;28;111(1):174-7 （41） Erbs S, Circ Res. 2005 ,14;97(8):756-62 (26) Hi
15、ll JM, J Am Coll Cardiol. 2005;46(9):1643-8 (16) Sinha S，J Clin Apher. 2006 Jul;21(2):116-20 （9） Zohlnhfer D, JAMA. 2006;295(9):1003-10 (114) Suzuki K, et al. Circ J. 2006;70(4):430-7 (46) AMI,angina Kang HJ, et al. Circulation. 2006 Jul 4;114(1 Suppl):I145-51 (96) Ripa RS, et al. Eur Heart J. 2006
16、Aug;27(15):1785-92 (16) Kuethe F, et al. Pharmazie. 2006;61(11):957-61 (10) Wolfram O, Pacing Clin Electrophysiol. 2007;30 Sup1:S166-9 (8) Ince H, et al. Heart. 2008;94(5):610-6 (106) Wang Y, et al. Scand Cardiovasc J. 2007;41(6):397-404 (61) Fan L, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2008;22(1):45-54 (32
17、0) Zohlnhfer D, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51(15):1429-37 (445) Kang HJ, et al. Heart. 2008;94(5):604-9 (50) Steinwender C, et al. Clin Cardiol. 2008;31(8):356-9 (16),荟萃分析（07，08）,Ince H, et al. Cardiovascular events and re-stenosis following administration of G-CSF in acute myocardial infarction
18、: systematic review and meta-analysis. Heart. 2008;94:610 Fan L, et al. A meta-analysis of stem cell mobilization by granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of acute myocardial infarction. Cardiovasc Drugs Ther. 2008;22:45 Zohlnhfer D, et al. Stem cell mobilization by granulocyte colo
19、ny-stimulating factor for myocardial recovery after acute myocardial infarction: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1429 Lipinski MJ, et al. Impact of intracoronary cell therapy on left ventricular function in the setting of acute myocardial infarction: a collaborative systematic review and
20、 meta-analysis of controlled clinical trials. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1761 Kang S, et al. Effectiveness and tolerability of administration of granulocyte colony-stimulating factor on left ventricular function in patients with myocardial infarction: a meta-analysis of randomized controlled trials.
21、 Clin Ther. 2007 ;29:2406,荟萃分析 Fan L, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2008;22:45,6个RCTs(随机对照临床研究):均为有关AMI在开通冠状动脉和常规治疗,同时加用G-CSF 6个RCTs涉及到320例AMI患者随访6.173.49年 研究的多样性是很显然的 经G-CSF动员自体骨髓干细胞移植治疗AMI与对照组比较,其LVEF无明显改善,支架内再狭窄无统计学意义,CCE事件无明显增加,荟萃分析 Lipinski MJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1761,近期AMI患者(14天
22、),行经皮梗死相关动脉血管再通治疗以及经冠状动脉内细胞输入治疗 698名患者中位数随访6个月 经冠状动脉内输入细胞治疗显著性地提高LVEF（增加3P0.001）,减少心肌梗死面积(-5.6%,P0.001) 降低左心室收缩末期(-7.6ml, P=0.002) 和降低舒张末期容积倾向(-4.6ml,P=0.11)而且降低再梗塞的发生率(P=0.04)和再住院,死亡的倾向 AMI血管再通后经冠状动脉内细胞治疗可以提高心脏功能,对防治心脏重构有积极意义,荟萃分析 Zohlnhfer D, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1429,2003年1月至2007年8月,
23、 研究资料来源Pub Med，Cochrane Central Register of Controlled Trials meetibgs，internet-based source 应用G-CSF动员治疗再灌注治疗后的AMI临床研究(随机对照),随访LVEF 分析了10个临床研究,涉及到445名患者,G-CSF组较对照组LVEF无显著性增加(仅增加1.32%, P=0.36);心肌梗死面积较对照组无显著性减少(仅减少-0.15, P=0.17) AMI梗死血管再通后应用G-CSF治疗益处不大,荟萃分析 Kang S, et al. Clin Ther. 2007 ;29:2406,研究选择
24、资料库: MEDLINE, Cochrane Controlled Trials Register, EMBASE， Science Citation Index， PubMed MI患者梗死相关血管再通后应用G-CSF的随机对照研究(RCTs) 14个RCTs研究，有7个需要进一步的分析 其余的研究涉及到364名患者（G-CSF治疗组179名，对照组185名，平均年龄49.8-63.0岁） 随访发现治疗组的LVEF较对照组明显增高（2.96%，P=0.03），LVEF的变化值较对照组也显著提高（3.46%，P=0.018） G-CSF治疗AMI3-12个月随访结果提示该治疗方法可以提高LVEF，而且AMI患者可以很好地耐受G-CSF治疗,总 结,综上所述： 尽管G-CSF治疗心血管疾病的研究中，不同研究中心应用的方法和结果差异很大，但目前的研究提示G-CSF治疗冠心病AMI是安全的，而由于其无创且治疗简便等特点，G-CSF动员干细胞治疗心血管疾病还需要深入研究和探索，以便找到最佳的治疗手段，造福于人类。,Thank You FOR Your Attention,