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1、肺动脉高压的诊断治疗进展,中国医学科学院 协和医科大学 阜外心血管病医院 肺血管病诊治中心 柳志红,肺动脉高压概念,肺动脉高压是指以肺血管阻力进行性增高，并导致右心室衰竭及死亡为特征的一组疾病。主要包括特发性肺动脉高压，和其它疾病相关性肺动脉高压，如结缔组织疾病、先天性体肺循环分流、门静脉高压、人类获得性免疫缺陷病毒感染等。 肺动脉高压的判定标准：静息mPAP25mmHg,或运动时mPAP30mmHg,并且PCWP15mmHg,PVR3 Wood单位）。,肺动脉高压概念提出及重要会议,1951年Dresdale等首先提出了原发性肺动脉高压和继发性肺动脉高压的概念， 1973年世界卫生组织（WH
2、O）在Geneva主办了第一届原发性肺动脉高压国际研讨会 1998年WHO在法国Evian召开了第二次原发性肺动脉高压国际研讨会，制定了肺动脉高压临床分类标准。 2003年WHO在意大利的威尼斯又举行了第三次肺动脉高压专家工作组会议，对分类标准做了进一步修改，并以 “特发性肺动脉高压”这一概念取代了“原发性肺动脉高压”。,1. 肺动脉高压（PAH） 1.1特发性（IPAH） 1.2家族性（FPAH） 1.3下列相关因素所致（APAH） 1.3.1 结缔组织病 1.3.2 先天性体肺分流 1.3.3 门静脉高压 1.3.4 HIV感染 1.3.5 药物和毒物（食欲抑制剂） 1.3.6 其他（甲状
3、腺病、糖原过多症、Gauchers病、遗传性出血性毛细血管扩张症、血红蛋白病、骨髓组织增生性疾病、脾切除术） 1.4 因严重的肺静脉或毛细血管病变所致 1.4.1 肺静脉闭塞症（PVOD） 1.4.2 肺毛细血管瘤(PCH) 1.5 新生儿持续性肺动脉高压（PPHN ),肺循环高压（肺高血压）临床分类威尼斯 2003,肺循环高压临床分类威尼斯 2003,2.与左心病变有关的肺循环高压 2.1累及左房或左室的心脏病 2.2左侧瓣膜性心脏病 3与呼吸系统疾病和/或低氧血症有关 3.1慢性阻塞性肺病 3.2间质性肺病 3.3睡眠呼吸紊乱 3.4肺泡低通气综合症 3.5长期生活于高原环境 3.6发育异
4、常,肺循环高压临床分类威尼斯 2003,4.慢性肺动脉血栓和/或栓塞所致 4.1肺动脉近端血栓栓塞 4.2肺动脉远端血栓栓塞 4.3非血栓性的肺栓塞（肿瘤、寄生虫、异物） 5.混合性 类肉瘤样病、组织细胞增多症、淋巴管瘤病、肺血管压迫（腺病、肿瘤、纤维性纵隔炎）,肺循环高压的诊断,应包括四个步骤： 临床怀疑PH; 证实PH； 对PH进行临床分类； 对PH进行临床评估,一、临床怀疑PH,临床上无基础心肺疾病的人出现呼吸困难，或患者出现不能单纯用心肺疾病来解释的呼吸困难，都应考虑到PH的可能。 当患者有发生PH的高危因素时，如CTD、HIV感染、门脉高压、先天性心脏病等，更应考虑到PH的存在。 另
5、外，临床上部分患者是因为其他原因做心电图、胸片、心脏超声检查时发现PH。,二、PH的证实,PH的诊断可通过心电图、胸片、经胸多普勒心脏超声检查证实。 心电图对诊断PH的敏感性和特异性均不高，分别为55和70，所以不能仅凭心电图正常就排除PH。 90的IPAH患者在初次就诊时，胸片即可发现异常，包括：肺门动脉扩张伴远端外围分支纤细（“截断”征）、右心房室扩大。还可排除中、重度肺部疾病以及左心疾病所致肺静脉高压。但不能仅凭正常胸片排除轻度的左心疾病所致或肺静脉闭塞性PH。 超声心电图是一项很好的PH无创筛查方法。多项研究显示，超声所测量的PASP与右心导管所测值具有良好的相关性（0.570.93）
6、。为减少诊断的假阳性，对PASP超声测值为3650mmHg的轻度肺高压患者，必须结合临床资料和其它检查判断是否为PH。,三、PH的临床分类,肺高压的临床分类所需的基本检查包括：肺功能检查、心脏超声、血液学检查、肺通气/灌注显像，必要时还应进行肺部增强CT和肺动脉造影。 腹部超声 可靠地排除肝硬化和（或）门脉高压。还可鉴别门脉高压的原因是右心衰竭抑或肝硬化所致,三、PH的临床分类,血液学检查和免疫学检查 血常规、血生化、甲状腺功能检查应作为常规检查。 应筛查有无易栓症，包括抗磷脂抗体检查，即狼疮抗凝物和抗心磷脂抗体。 CTD的诊断主要根据临床和实验室检查。免疫组化检查包括抗核抗体、抗SCL70和
7、RNP。大约1/3的IPAH患者呈现阳性，但抗核抗体滴度低（1：80 稀释度）。抗核抗体滴度有意义升高和/或有可疑的CTD临床征象的患者都应进一步行血清学检查和风湿科会诊。 HIV的血清学检查。,四、肺动脉高压的评价（类型、运动耐量、血流动力学）,运动耐量 客观评估患者的运动耐量，对于判定病情严重程度和治疗效果有重要意义。最常用检查包括：6MWT和心肺运动试验。 血流动力学 右心导管可用于证实肺动脉高压的存在，评价血流动力学受损的程度、测试肺血管反应性。,急性血管反应试验,急性血管反应试验阳性标准是：mPAP下降10mmHg,绝对值下降至40mmHg，伴心输出量不变或增加。通常仅1015的IP
8、AH患者为阳性。 对长期大剂量CCB治疗能持续保持反应的标准是：经过几个月单独服用CCB治疗，IPAH患者能维持在NYHA功能III级状态，并且血流动力学指标接近正常。在血管反应试验阳性的患者中，仅有一半左右的患者能符合此标准 以上试验主要以IPAH患者为研究对象，对于CTD或先天性体肺分流相关肺动脉高压患者的研究尚不多，但指南仍建议对这部分患者也应积极筛查，对合适的患者采用CCB治疗。,五、病情严重程度的评估,临床指标中最具有预测价值的是WHO肺动脉高压功能分级,五、病情严重程度的评估,运动耐量 6MWT对于肺动脉高压患者的预后具有重要的预测价值。 试验时动脉血氧饱和度下降超过10时，患者死
9、亡风险增加2.9倍。 功能III/IV级的患者在接受前列环素治疗前6MWT250米，或治疗后3月时6MWT380米，其预后不良。 心肺运动试验时，若峰值氧耗量低于10.4ml/kg/min，提示预后较差。,血流动力学 IPAH患者治疗前基线平均右房压和右室舒张末压的升高，心输出量和中心静脉血氧饱和度的下降预示患者预后不良。 急性血管反应试验阳性者的预后较阴性者好。,五、病情严重程度的评估,血液学检查 PH患者常有高尿酸血症，与血流动力学异常相关。 急性血管反应试验阳性者的预后较阴性者好。 右室负荷过重的PAH患者脑钠肽（BNP）升高，并且与右心功能不全严重程度及病死率相关。 神经内分泌激素如去
10、甲肾上腺素和ET-1血浆水平与生存率相关。 最近有报道说，PAH患者治疗前和治疗后肌钙蛋白升高提示预后不佳。,五、病情严重程度的评估,诊断、治疗建议分级的制定原则,建议等级： I级 有充分证据证实和/或一致认为诊断程序和 治疗是有益的、有用的和有效的； II级 对治疗的有效性/有用性证据不一致和/或 意见有分歧； IIa级 证据/意见支持有用/有效； IIb级 对治疗的有效性/有用性没有肯定证据和/或意见； IIIa级 有充分证据证实和/或一致认为治疗无效，而且在某些病例甚至是有害的。 注ESC不建议级别III的使用,证据级别的制定原则,证据级别 ： A 证据来源于多中心随机对照临床试验或荟萃
11、分析 B 证据来源于单中心随机对照临床试验或大规模非随机研究 C 证据来源于小规模研究、回顾性研究、病例注册登记以及专家共识,基础治疗,推荐级别 证据水平 利尿剂(49-70) C 地高辛(18-53) b C 吸氧(10-20) a C 口服抗凝剂 （50-80） a C,吸入万他维（Iloprost）,依洛前列醇是一种化学性质稳定的前列环素类似物，可以通过静脉注射、口服和雾化吸入给药。理论上，雾化吸入具有一定的优势，可以选择性地作用于肺循环。事实上，由于泡内肺动脉被肺泡单位紧密包绕，因此经吸入沉积在肺泡的依洛前列醇可以直接作用于肺泡壁上的小动脉，产生舒张作用。为确保药物能沉积在肺泡产生作用
12、，应使雾化颗粒直径足够小（35m）。 单次吸入万他维可以使mPAP降低10%20%，作用持续4560min。因此需频繁吸入才能维持疗效（每天612次）。不良反应常有频繁咳嗽、面部潮红和头痛。总体来说，该药的耐受性较好。 吸入万他维用于NYHA功能III、IV级的PAH和没有手术指征的CTEPH患者。 对于IPAH患者, 建议等级/证据级别：IIa/B,37个中心，203名重度肺高压患者入选 使用12周安慰剂或万他维进行治疗。 主要联合终点： NYHA心功能分级至少改善一级 6MWT比基线值至少增加10 无临床恶化和死亡,AIR研究万他维治疗肺高压的双盲、随机、安慰剂对照、多中心研究,Olsch
13、ewski et al, N Engl J Med. 2002; 5: 322-347c,AIR研究结果,万他维组更多患者达到研究终点，具有显著差异：心功能改善，6分钟步行距离增加，严重恶化减少 不同类型的肺动脉高压和不同的NYHA分级患者都可从吸入万他维中获益,万他维对各种类型肺高压和 不同心功能分层均疗效显著,AIR-2研究,开放性的多中心研究 10个中心共63名患者入选，其中包括40名PPH和23名NPPH 治疗2年，观察万他维的长期疗效和安全性,Olschewski et al, Eur Heart J, 2003,1 Sitbon, J Am Coll Cardiol 2002 2
14、McLaughlin Circulation 2002 3 McLaughlin Eur Respir J 2005 4 Provoncher Eur Heart J 2006 5 expected survival in AIR2 according to dAlonzo, Ann Int. Med 1991,不同治疗方法的2年生存率比较,研究结论,万他维长期应用显著增加生存率 所有患者的生存率为85% PPH患者生存率为91.4% 历史对照组的PPH患者生存率只有61.3% 提高运动耐量 安全耐受,波生坦（bosentan）,波生坦是具有口服活性的非选择性内皮素受体拮抗剂，这类药中最早被合
15、成，同时阻滞ETA受体和ETB受体。 随机临床试验表明，长期口服波生坦可使PAH患者的运动耐量、功能分级、血流动力学参数、心脏超声多普勒指标以及病情出现恶化的时间得到明显改善。 阿魏酸,波生坦（bosentan）,有非随机对照试验表明，波生坦对儿童PAH患者也有良好的疗效。波生坦的疗效与剂量间的量效关系不明显，但其肝功能损害程度却与剂量成正比。故宜使用较小的治疗剂量。推荐靶目标剂量为125mg bid。 不良反应包括：贫血、致畸、睾丸萎缩、男性不育、液体潴留和下肢水肿。因此，服用此药患者在治疗前和治疗过程中，至少每月应检查肝功一次，血红蛋白和红细胞比积也应定期复查，对育龄期妇女应作好避孕措施，
16、对青年男性患者应讲清对生殖系统的影响. 对于IPAH和硬皮病相关PAH但不伴明显肺间质纤维化患者,如NYHA功能III级建议等级/证据级别：I/A;如NYHA功能IV级建议等级/证据级别：IIa/B,5型磷酸二酯酶抑制剂,西地那非(Sildenafil)是具有口服活性的选择性环磷酸鸟苷（cGMP）- PDE-5的抑制剂，通过增加细胞内cGMP浓度使平滑肌细胞松弛、增殖受抑而发挥药理作用。 PDE-5选择性富含于肺循环中，慢性PH时其基因表达增加、活性增强。这提示西地那非可能对肺血管作用更强。 许多非对照研究已显示出口服西地那非对PAH、CTEPH和肺纤维化有关PH有效。2005年6月美国FDA
17、已批准西地那非20mg tid用于PAH的治疗。,房间隔球囊造口术,几项实验及临床研究显示，房间隔缺损的存在对严重PH者可能是有益的。尽管右向左分流使体动脉血氧饱和度下降，但心房之间的分流可增加体循环血流量，结果氧运输增加。此外，房水平分流能缓解右心房、室压力，减轻右心衰竭的症状和体征。 房间隔球囊造口术在PAH中的治疗作用尚不肯定。多作为肺移植术前的过渡。与病例对照组相比，房间隔球囊造口术患者临床表现、血流动力学状态得到改善，存活率增加。 房间隔球囊造口术的适应证：晚期肺动脉高压NYHA功能III、IV级，反复出现晕厥和/或右心衰竭者;用于肺移植术前过渡，或其它治疗无效的情况下使用。 房间隔
18、球囊造口术禁忌证：RAP20mmHg,静息状态下动脉血氧饱和度18 mm Hg or a preceding acute decompensation requiring inotropic support is the best predictor of an adverse outcome after septostomy (Am Heart J 2007;153:779),移植,出于伦理原因，肺移植及心肺联合移植的效果只是在前瞻性非对照临床试验中进行了评价。肺或心肺移植术后3年和5年存活率分别为55和45。 单肺或双肺移植，其存活率是相近的，但双肺移植术后并发症较单肺移植少。 对于存在艾
19、森蔓格综合征以及终末期心力衰竭的患者，应考虑心肺联合移植。对于某些复杂的缺损以及某些室间隔缺损的患者，心肺联合移植存活率更高。 PAH患者肺移植或心肺联合移植适应征：晚期NYHA功能III、IV级，经现有治疗病情无改善的患者。 建议等级/证据级别：I/C,PAH治疗流程图,PAH、NYHA功能III/IV级,基础治疗,转至专业中心诊治,急性血管反应试验,阳性,阴性,口服CCB（I /C）,持续敏感,是,否,继续应用CCB,NYHA功能III级,内皮素受体拮抗剂波生坦(I/A) 或 前列腺素类似物 吸入依洛前列环素(IIa/B) 曲前列环素(IIa/B) 贝前列环素(IIb/B) 或 持续静脉应用前列环素 依前列醇(I/A) 或 PDE-5抑制剂 西地那非(I/A),NYHA功能IV级,依前列醇(I/A) 波生坦(IIa/B) 曲前列环素(IIa/B) 静脉应用依洛前列环素(IIa/C),没有改善 或恶化：联合治疗?(IIb/C),房间隔造口术（IIa/C） 和/或肺移植,谢谢,