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1、肺动脉高压药物治疗 现状和进展,朱鲜阳 沈阳军区总医院先心病内科,PAH定义 ,正常PAP 成人：15-30/5-10 mmHg，mPAP 10-20 mmHg 新生儿：35-80/20-40 mmHg， mPAP 25-40 mmHg PAH： 静息：mPAP25mmHg，运动 30 mmHg 中国标准：sPAP 30mmHg，dPAP 15 mmHg 或者mPAP 20 mmHg；同时PCWP15 mmHg,PAH分级 ,常规药物 ,改善右心功能 地高辛 利尿剂 针对原位血栓 华法林,主要作用通路 ,PAH中起重要作用的通路 ,前列环素通路 内皮素通路 一氧化氮通路 血管活性肠肽通路 钾通
2、道路径 5-羟色胺通路 转化生长因子-通路,肺血管扩张剂 ,钙阻滞剂 ACEI和ARB NO及NO供体 PDE 抑制剂 前列腺素类药物 ETR拮抗剂,钙阻滞剂 ,错误：经验治疗 正确：急性肺血管扩张试验阳性者才能从钙阻滞剂治疗中获益 方法：小剂量开始应用，在体循环血压没有明显变化的情况下，逐渐递增剂量至最大耐受剂量维持 注意：1年后应再次行急性肺血管扩张试验重新评价是否持续敏感，长期敏感者才能继续应用,急性肺血管反应试验 ,意义：评估预后 选择治疗药物 药物: 依前列醇 腺苷 NO 阳性标准 传统标准：PVR降低20%，同时mPAP降低20%，伴有心指数增加或不变者 2003威尼斯修订标准：m
3、PAP降低10 mmHg，同时绝对值降至40mmHg以下，伴心输出量不变或增加,前列腺素类药物 ,PGE1类似物 非选择性血管扩张剂 主要通过扩张体循环静脉导致肺血管阻力下降 PGI类似物 依前列醇，伊洛前列素，曲前列环素，贝前列环素 雾化吸入特异性作用于肺部，长期应用可降低肺动脉压力和肺血管阻力，提高运动耐量，改善生活质量 围手术期应用,伊洛前列素（万他维） ,作用机制 急性扩张肺血管 抑制血管平滑肌细胞的迁移、增殖 抑制肺血管重塑 抑制血小板聚集和原位血栓形成 高度选择性扩张通气良好的肺血管，更有利于通气/血流比值的恢复,伊洛前列素（万他维） ,选择性作用于肺血管，快速降低肺血管阻力，增加
4、心输出量。平均半衰期为3-5分钟或15-30分钟。起效迅速，作用时间较短 用法 520ug/次 6次/d 长期应用可降低肺动脉压力和阻力 提高运动耐量，改善生活质量,PAH 抑制内皮素(ET) 原理 ,ET1血浆水平升高 特发性肺动脉高压iPAH 肺纤维化 结缔组织疾病 (例如硬皮病SSc) ET 水平与有下列因素相关 肺动脉高压的严重程度 肺动脉高压的预后 ET受体在肺动脉高压病人的肺组织中过度表达,Stewart et al. Ann Intern Med 1991; Rubens et al. Chest 2001 Gali et al Eur J Clin Invest 1996; G
5、iaid A et al. New Engl J Med 1993,PAH肺部肌性小动脉中ET-1表达 ,Giaid et al. NEJM. 1993; 326:1732.,ET-1在最明显受累的病变部位出现最大量的表达 肺部肌性小动脉和弹性动脉 PAH中PVR和ET-1的表达相关,ETR拮抗剂 ,机制 ET：激活细胞内蛋白激酶c，刺激质膜Na-ca 交换，激活Na-K-ATP酶，使胞浆内pH值和Na 水平升高而起作用，是强有力的肺血管收缩因子，对肺血管重构起重要作用 药物 双重内皮素受体拮抗剂：波生坦 选择性内皮素A受体拮抗剂：塞塔生坦 治疗心功能级PAH的首选药物,波生坦（bosenta
6、n） ,双重内皮素受体拮抗剂 血管扩张效应,减少血管收缩,降低已有的肺高压 降低肾上腺细胞的神经内分泌激活 防止纤维化进展，缓解临床症状，缓解疾病进程 逆转肺血管重塑和心脏肥厚 对疾病进展治疗具有长期效果,Chen et al. 1995; Finsnes et al. 1997; Park et al. 1997; Dumont et al. 2001,波生坦使用方法 ,剂量方案 初始剂量: 62.5mg， 每日2次用4周 维持剂量: 125mg，每日2次 治疗监测 治疗前和治疗后每月监测ALT/AST (剂量增加2周后需要复查）,Barst et al. Clin Pharmacol Th
7、er 2003;73:372,PDE 抑制剂 ,PAH治疗：PDE-3和PDE-5抑制剂 机制：抑制cAMP降解 PDE-3抑制剂： 安力农和米力农 对左向右分流型CHD合并PAH选择性扩张肺血 管的作用 PDE-5抑制剂： 西地那非；伐地那非和他达那非 高选择性的PDE-5抑制剂，选择性扩张肺血管,磷酸二酯酶抑制剂西地那非 ,选择性磷酸二酯酶V 抑制剂， PDE5 选择性存在于肺动脉，比体血管丰富 有二种途径：直接舒张血管和抑制cGMP降解，增加PKG激活降低肺动脉压 降低血管内皮生长因子（EVGF）的表达，减少ERK1/ ERK2 蛋白磷酸化的水平,降低肺动脉压和减轻肺血管重塑 增加一氧化
8、氮产生所起源的鸟嘌呤磷酸盐的细胞内浓度逆转,PAH时由于一氧化氮减少引起的代谢和血管问题,与一氧化氮有协同作用，副作用少 能缓解大鼠肺血管结构重构，重建肺血管作用,西地那非降低平均肺动脉压 ,安慰剂,Gali N et al. N Engl J Med. 2005 Nov 17;353(20):2148-57,平均肺动脉压改变(mmHg),*,*,* p=0.01 vs 安慰剂 * p0.001 vs 安慰剂,20mg 西地那非,40mg 西地那非,80mg 西地那非,(n=65),(n=65),(n=63),(n=65),西地那非降低肺血管阻力 ,肺血管阻力改变(达因.秒.厘米-5 ),*,
9、*,*,* p=0.01vs安慰剂 * p0.01vs安慰剂,安慰剂,(n=65),(n=65),(n=63),(n=65),20mg 西地那非,40mg 西地那非,80mg 西地那非,Gali N et al. N Engl J Med. 2005 Nov 17;353(20):2148-57,西地那非预防PAH 所致右心室肥厚 ,Weissmann N et al. Respir Med. 2007 Oct;101(10):2125-32,右心室 / (左心室室间隔)比值,*,*,* p0.001vs 氧充足组 p0.001vs 西地那非组,*,(n=12),(n=12),(n=8),(n
10、=8),(n=8),缺氧42天,西地那非降低患儿肺动脉收缩压 ,P=0.001,Peiravian F et al. Asian Cardiovasc Thorac Ann. 2007 Apr;15(2):113-7,先天性心脏病术后患儿平均肺动脉收缩压,平均肺动脉收缩压(mmHg),(n=20),(n=22),西地那非降低PAH危象风险 ,出现肺动脉高压危象的患儿数,患儿数,(n=20),(n=22),P=0.02,Peiravian F et al. Asian Cardiovasc Thorac Ann. 2007 Apr;15(2):113-7,降低患者平均肺动脉压 提高患者6分钟步行
11、距离 改善患者心肺功能 有效治疗儿童肺动脉高压 美国FDA唯一批准治疗肺动脉高压的PDE-5,西地那非有效治疗肺动脉高压 ,作用机理 ,可增加患者动脉氧分压 抑制肺动脉高压肺血管重构 降低肺动脉内皮素-1受体含量 抑制肺血管平滑肌细胞增殖,推荐剂量为口服每次20mg，3次/d 国内目前多为25mg，3次/d 日服用剂量不应超过60mg 儿童用量0.20.3mg 现为0.5mg/kg/次 23次/d,使用方法 ,ACEI和ARB ,可以使用：CHD早期，肺血管阻力无明显增高而又伴随心力衰竭 不宜使用：仅有PAH而无心力衰竭或者阻力型PAH,NO及NO供体 ,吸入NO能选择性扩张肺血管，明显降低P
12、AP，而不影响体循环动脉压 吸入小剂量NO能明显改善患者肺血流动力学 有毒，应尽可能吸入最低浓度 心力衰竭患者？ NO供体：有机硝酸盐,他汀类 ,代表药物：辛伐他汀 可能机制 加强内源性一氧化氮合酶mRNA的稳定性 增强NO生物合成 抑制肺血管重构 增加肺动脉中膜和新生内膜的细胞凋亡 抑制肺小血管内微血栓形成,激酶抑制剂 ,Rho激酶抑制剂 机制：抑制Rho/Rho激酶信号通路而增加一氧化氮合酶表达 药物：法舒地尔 酪氨酸激酶抑制剂 机制：抑制Bcr-Abl 酪氨酸激酶 药物：伊马替尼 多激酶抑制剂 抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶 药物：索拉非尼,联合治疗 ,药物+药物 前列环素类似物+
13、 PDE-5抑制剂 ETR拮抗剂+ PDE-5抑制剂 药物+介入治疗 药物+外科手术,其他治疗 ,NO吸入治疗 无法检测吸入浓度，不便长期应用 房间隔造口术 仅适于重度PAH且无房间交通者 肺移植术 仅适于内科治疗无效者 基因治疗 未在临床推广应用,生物技术 ,基因技术：VEGF 干细胞：内皮前体细胞 基因技术+干细胞技术,中国肺动脉高压诊断与治疗专家共识 ,PAH内科治疗建议 ,类 吸氧治疗，使SatO2始终维持90% (C) 缺乏血管扩张试验阳性证据，不能仅凭借经验应用CCB (C) WHO功能级PAH，如不适合CCB治疗或治疗无效，建议长期应用波生坦治疗 (A),PAH内科治疗建议 ,a
14、类 IPAH应接受华法林抗凝治疗(B) 不合并右心功能衰竭且血管扩张试验阳性，应予CCB治疗(C) 心功能级 PAH，如不适合CCB治疗或治疗无效，可长期吸入伊洛前列素(B) 心功能IV级 PAH，可用波生坦治疗(A),PAH内科治疗建议 ,b类 结缔组织病或先心病相关PAH应行急性肺血管扩张试验 (C) 结缔组织病或先心病相关PAH应考虑抗凝治疗 (C) 心功能IV级 PAH，可选择伊洛前列素治疗 (C) 心功能级 PAH，可选择西地那非或伐地那非治疗(C),PAH内科治疗建议 ,类 未行急性肺血管扩张试验，仅凭经验对PAH患者用CCB治疗 (A) 心功能级或级PAH者用前列腺素E1治疗(C) 心功能级或级者选择ACEI或ARB治疗(C),肺动脉高压治疗展望,Thanks for your patience!,