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1、胆汁酸与血糖、血脂及能量代谢关系的研究进展摘要 过去胆汁酸仅仅被作为肝脏中来源于胆固醇的两亲性分子，可促进胆固醇、脂溶性维生素和脂质的吸收。近几十年的研究显示胆汁酸涉及多种代谢过程（血糖代谢、血脂代谢、能量代谢），与这些过程中的某些基因表达及细胞信号通路的调节有关。此外，胆汁酸、胰岛素、血糖也可以调节胆汁酸的合成过程。胆汁酸成为代谢综合征、胰岛素抵抗、肥胖的全新研究视角。近年来，大量的研究显示胆汁酸除了参与食物来源脂质吸收及体内胆固醇的溶解，还作为信号分子在多种代谢过程（包括血糖、血脂及能量代谢）中发挥作用。本文就胆汁酸的这些新作用及可能涉及的机制作一综述。1. 胆汁酸的概述胆汁酸是胆汁的主要
2、成分，胆汁产生于肝脏而储存于胆囊，经释放进入小肠发挥作用。作为两性分子，胆汁酸内既含有亲水性的羟基及羧基或磺酸基，又含有疏水性烃核和甲基。胆汁酸按结构可以分为两类：一类为游离型胆汁酸，包括胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸和少量的石胆酸；另一类是上述游离胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合的产物，称结合型胆汁酸。从来源上分类可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸。肝细胞内，以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸称为初级胆汁酸，包括胆酸（cholic acid ，CA)和鹅脱氧胆酸（chenodeoxycholic acid，CDCA）。初级胆汁酸在肠道中受细菌作用，进行7脱羟作用生成的胆汁酸，称为次级胆汁酸，包括脱氧胆酸（deo
3、xycholic acid ，DCA)和石胆酸（lithocholic acid ，LCA)。胆汁酸的合成有两条主要的途径。经典途径,占到了胆汁酸合成总量的90%以上，由CYP7A1(cholesterol 7-hydroxylase , 胆固醇7羟化酶)为限速酶催化。替代途径，由CYP27A1(sterol-27-hydroxylase，固醇27羟化酶)为限速酶催化。尽管CYP7A1对于胆汁酸库的规模大小有决定性作用，胆汁酸库的组分则主要受CYP8A1(sterol-12-hydroxylase, 固醇12羟化酶)活性的影响。CYP8A1可以催化CDCA向CA转化，即决定了CA/CDCA的比
4、值。因为胆汁酸的生物活性依赖于其化学结构，故胆汁酸库的组成成分将决定胆汁酸信号通路被活化的程度1。肠道中的各种胆汁酸平均有95%被肠壁重吸收，其余的随粪便排出。由肠道重吸收的胆汁酸(包括初级和次级胆汁酸；结合型和游离型胆汁酸)均由门静脉进入肝脏，在肝脏中游离型胆汁酸再转变为结合型胆汁酸，再随胆汁排入肠腔。此过程称为“胆汁酸的肠肝循环”，其生理意义在于使有限的胆汁酸重复利用，促进脂类的消化与吸收。人类胆汁酸库在1天内要经历大约12次肠肝循环，尽管胆汁酸库规模维持一个常数，一天中的不同时刻胆汁酸流量是不定的，受食物消化吸收的刺激，胆汁酸流及血浆胆汁酸浓度在餐后达最高值2。最近20年来，胆汁酸不断被
5、人们重新认识，作为调节分子而活化肝脏和肠道中存在的核受体,例如FXR（Farnesoid X receptor，法尼酯衍生物 X 受体）、VDR（vitamin D receptor，维生素D受体），G蛋白偶联受体TGR5以及细胞信号通路,例如JNK1/2(c-Jun N terminal kinase)、AKT、ERK1/2(extracellular signal-regulated kinase）。这些核受体及信号通路的活化继而改变了许多调节过程（如胆汁酸、血糖、脂肪酸、脂蛋白的合成、代谢、转运过程及能量代谢）中涉及的酶和蛋白质编码基因的表达3。2. 胆汁酸合成的调节2.1 胆汁酸的自身
6、反馈调节 已经证明CYP7A1基因在转录水平上受胆汁酸的抑制，这一反馈抑制是由胆汁酸对FXR的活化介导的。FXR是配体活化的转录因子核受体超家族成分，在肝脏和胃肠道均高表达。胆汁酸对FXR的活化可以上调SHP编码基因的表达，后者对另外两种核受体LRH-1(liver receptor homolog 1, 肝受体同源物1) 和HNF-4( hepatocyte nuclear factor 4, 肝核受体 4)起抑制作用，从而抑制CYP7A1基因的转录。此即FXR-SHP-LRH-1级联通路4。最近的研究显示，在肠道，FXR可以诱导人FGF（broblast growth factor，纤维母
7、细胞生长因子）19/小鼠FGF15的表达和分泌，FGF15/19作为一种激素从回肠细胞分泌后可以转运至肝脏并与肝细胞表面的FGFR4受体结合，可通过JNK途径抑制CYP7A1的表达5。最近的研究显示，可能还存在非FXR依赖的调节机制。给予FXR基因敲除的小鼠富含胆汁酸的食物，我们观察到仍然存在着CYP7A1的抑制，尽管不存在FGF15和SHP的作用6。2.2 胰岛素的调节作用胰岛素对CYP7A1的转录有双重作用。生理学浓度下胰岛素可以迅速抑制FOXO1 (forkhead box O1,叉头状转录因子)的活性，导致人CYP7A1基因的活化。然而，拖延的长久的胰岛素治疗会诱导SREBP-1C（s
8、terol regulatory element binding protein-1c,固醇调节元件连接蛋白1c）的表达，后者可以抑制人CYP7A1基因的转录。FOXO1是与CYP7A1基因启动子中的IRE （insulin response element，胰岛素反应元件）连接的。在生理浓度的胰岛素应用下，胰岛素信号通路下游的丝氨酸激酶AKT使FOXO1磷酸化失活，FOXO1被释放而断开与HNF-4的连接，HNF-4招募到PGC1(peroxisome proliferator-activated receptor coactivator-1，PPAR辅助激活因子1)，两者激活CYP7A1基
9、因的表达。另一方面，长期应用胰岛素会诱导成熟型SREBP-1C的产生，后者可以被招募至CYP7A1的核染色质，从而抑制HNF-4和PGC1对CYP7A1基因的活化7。餐后胰岛素水平迅速升高，有保持血糖稳态的作用。迅速升高的胰岛素会激活CYP7A1基因，使胆汁酸合成增加促进了餐后营养物质的吸收。胆汁酸抑制了PEPCK（磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶）基因，防止高糖血症的发生。 2型糖尿病模型由于存在胰岛素抵抗，高胰岛素血症促进了SREBP-1C的产生，进而抑制了CYP7A1及胆汁酸的合成。同时SREBP-1C促进了脂肪的生成和高甘油三酯血脂的产生。2.3 血糖的调节高血糖可以促进胆汁酸的合成，诱导CYP
10、7A1 基因mRNA的表达。这主要是通过两种机制。其一，葡萄糖增加了ATP的量，减少AMP/ATP的值，进而抑制了AMPK的活性。AMPK为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，能感受细胞内的营养和能量状态。在细胞内ATP大量消耗，即AMP/ATP值增加的情况下，AMPK被AMP激活，继而抑制了消耗能量的生物合成过程，如脂肪酸合成、胆固醇合成。Li 等人已经证明在人类的肝细胞中AMPK抑制了CYP7A1基因的转录和胆汁酸的合成。血糖对AMPK活性的抑制导致了HNF-4蛋白的增加，继而诱导了CYP7A1基因的表达。其二，血糖通过对CYP7A1 染色质进行后天性的乙酰化修饰而诱导CYP7A1的转录。血糖的增加会
11、同时伴有ATP-柠檬酸裂解酶的增加及乙酰辅酶A的增加，导致了CYP7A1启动子染色质区的组蛋白乙酰化为活性的乙酰化H3及H4，同时减少了核染色质中H3K9的甲基化，而甲基化有抑制CYP7A1基因转录的作用8。2.4 肥胖及糖尿病患者的胆汁酸库 胆汁酸的合成受以上多种因素的影响，那么肥胖及2型糖尿病患者的胆汁酸库与正常对照组相比会有什么样的变化呢？目前的说法并不统一。一项早期的研究揭示了胆汁酸库与血糖代谢之间的联系。研究显示未治疗的2型糖尿病患者胆汁酸库是增加的，在应用胰岛素治疗之后则会减小9。最近的一项研究发现，2型糖尿病患者的总胆汁酸库大小并没改变，只是DCA的含量有增加，CDCA的含量有减
12、少10。在Cariou11等的研究中发现，与健康对照组相比，肥胖患者和2型糖尿病患者血浆总胆汁酸浓度有显著增加，但仅仅肥胖组与对照组间的差异有统计学意义；同时，2型糖尿病患者血浆中DCA比对照组要显著增加，肥胖者血浆中CA与对照组相比有显著增加。尽管研究结论并不一致，这些均说明胆汁酸的代谢调节与2型糖尿病有密切的关系。3. 胆汁酸对糖代谢的调节 作为糖异生和糖原合成的场所，肝脏在调节血糖水平上起重要作用。PEPCK（磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶）、G6Pase(葡萄糖-6-磷酸酶)以及FBP1(果糖-1,6-双磷酸酶)均是糖异生过程中的关键酶。糖原合成中的关键酶是糖原合酶，肝糖原的分解是补充血糖、维
13、持血糖水平的一个途径。3.1胆汁酸-FXR信号通路与糖代谢 Yamagata 等人12曾报道过：胆汁酸以FXR-SHP依赖的方式抑制糖异生相关基因PEPCK,G6Pase,FBP1的转录。但是FXR激动剂对糖异生途径中PEPCK酶却有相矛盾的两种效应。在Stayrook 等人13的研究中我们看到FXR的激动剂（GW4064、CDCA）呈剂量依赖性地增加体外培养的人肝癌细胞系和原代肝细胞中PEPCK的表达；在GW4064处理的活体C57BL6小鼠的实验中，我们同样观察到了PEPCK表达的显著性增加，但并不伴有血浆葡萄糖的增加。Zhang 等人14的研究则显示，对糖尿病db/db鼠应用GW4064
14、后，血糖水平降低，肝糖原增加，胰岛素敏感性得到了改善。这看起来矛盾的结果却突出了FXR能在能量不平衡状态下（不论低还是高能量水平）使能量恢复正常化重要作用，这可能解释了FXR对PEPCK基因表达的双重作用。 FXR在葡萄糖的存储上也发挥潜在的作用。血糖可以合成糖原而存储，这要受到糖原合酶的调节。此酶的活性主要受到糖原合酶激酶3（glycogen synthase kinase-3, GSK3)磷酸化的影响。因此GSK3在调节血糖稳定中有重要作用，它可以通过胰岛素受体-胰岛素受体底物-AKT途径被胰岛素失活15。FXR可以诱导AKT的磷酸化16，以此推断并提出这样的假说，即FXR可能也调节GSK
15、3。实际上，一些数据已经暗示了这种关联：GW4064处理的ob/ob 鼠的糖原合成及储存都是增加的14。 Cariou 等人17用高胰岛素高血糖钳夹试验证实了FXR缺乏与整个机体的血糖处理能力下降相关，提示了FXR在调节外周血糖代谢中的作用。FXR并不在肌肉组织表达，在白色脂肪组织中仅低水平表达。FXR-/-小鼠的脂肪细胞相对较小，GW4064处理体外培养的3T3-L1细胞可以发现脂肪分化增强及胰岛素依赖的血糖摄取增加。除FXR在脂肪组织中的作用外，最近两个研究揭示了FXR调节外周血糖代谢的其他机制。研究发现，FXR在胰岛细胞上也有表达，可以正向调节血糖依赖的胰岛素分泌18。提示FXR可以刺激
16、胰岛素基因的转录。另一方面，FXR的活化是与AKT的磷酸化及GLUT2向细胞膜转位的增加相关的，因此增加了胰岛细胞对葡萄糖的摄取和糖依赖的胰岛素的分泌。3.3 胆汁酸-TGR5信号通路与糖代谢TGR5主要表达在肠道、棕色脂肪组织，在肝脏和骨骼肌有低水平的表达。 TGR5是G蛋白偶联受体的一种，为细胞膜受体，胆汁酸作为配体可以活化TGR5。配体与细胞膜上的TGR5结合后，引起TGR5内化,GS亚基释放，腺苷酸环化酶激活，导致胞内CAMP的产生和PKA(蛋白激酶A)的活化，从而调节细胞的物质代谢和基因表达19。在棕色脂肪组织中，胆汁酸活化TGR5后，经TGR5-CAMP-PKA级联途径诱导下游的去
17、碘酶、脂肪酶氧化基因、解偶联蛋白的产生，这增加了能量的消耗，有利于体重减轻20。然而，也有不同的研究出现。Vassileva等人21对TGR5-/-小鼠的研究显示，正常或高脂饮食下，该小鼠均未发展为肥胖或高血糖症。此外，高脂食物喂养对TGR5-/-小鼠胰岛素敏感性的影响好像是具有性别特异性：雄性鼠显示胰岛素敏感性受损，而雌鼠显示胰岛素敏感性有改善。 除了棕色脂肪组织外，肠道也大量表达TGR5。研究发现在体外用石胆酸和脱氧胆酸刺激鼠科动物的肠道细胞，这些细胞以tgr5依赖性的方式促进GLP-1（glucagonlike peptide1，胰高血糖素样肽）的分泌。此外，TGR5转基因鼠模型TGR5
18、的过量表达显著改善了高脂食物喂养后血糖耐受性，这可能是与糖负荷后GLP-1大量分泌相关的22。已知GLP-1可以刺激胰岛素的分泌，继而可以调节血糖稳态。GLP-1的类似物和受体激动剂当前正处于临床开发阶段，在2型糖尿病中已显现出对血糖稳态的改善，以胆汁酸为基础的TGR5激动剂可能会成为糖尿病患者促进GLP-1分泌的可能性治疗措施23。胆汁酸螯合剂作为不被吸收的树脂可使胆汁酸库耗损，阻止胆汁酸被重吸收而进行肠肝循环，减少肠内胆汁酸的浓度。按照上述理论推断，应用胆汁酸螯合剂后会使GLP-1的分泌减少，然而，在人和多种实验模型上均已得到证实，胆汁酸螯合剂的应用可以改善胰岛素敏感性、降低空腹血糖24。
19、对大鼠的研究显示，胆汁酸螯合剂可能通过增加GLP-1的分泌来改善胰岛素的敏感性25，具体机制还不明确。4. 胆汁酸对脂代谢的调节 众所周知，胆汁酸活化的FXR主要是通过影响CYP7A1的表达参与胆固醇代谢调节。CYP7A1是胆固醇转化为胆汁酸一反应中的限速酶。在肝内，FXR可诱导抑制性核受体SHP编码基因的表达，后者可结合于LRH-1并使之失活，而LRH-1既是核受体同时也是CYP7A1基因反式激活因子。这一级联反应抑制CYP7A1基因的转录，也抑制了胆汁酸的产生（胆固醇的转化）4。 除了参与胆固醇的体内平衡，胆汁酸也参与甘油三酯的代谢。甘油三酯的产生与清除之间的平衡决定了循环中甘油三酯的水平
20、。FXR对甘油三酯的调节包括抑制合成和促进清除两个方面。饮食来源的脂肪酸和甘油三酯的从头合成主要是在肝脏中进行。肝脏中甘油三酯的量主要取决于脂肪酸的合成速率，后者很大程度受到转录水平上的PPAR(促进脂肪酸的氧化)和SREBP-1C(控制脂肪酸的合成)的调节。目前的研究结果显示：胆汁酸主要是通过FXR,SHP,LXR,SREBP-1c 途径影响脂肪酸、甘油三酯和及低密度脂蛋白的合成。胆汁酸活化FXR后经SHP下调SREBP-1c,而SREBP-1c是参与脂肪合成基因的主要转录因子，可激活多种参与脂肪酸和甘油三酯合成的酶的转录, 包括乙酰 CoA羧化酶( acetyl-CoA carboxyla
21、se , ACC)、脂肪酸合酶 ( fatty acid synthase , FAS)等26。FXR 活化后还可以下调糖类应答元件结合蛋白( carbohydrate response element-binding protein, ChREBP ) 的表达, ChREBP可上调肝型丙酮酸激酶和 ACC的表达, ChREBP在糖类向脂类转化过程中发挥着重要的作用27。FXR除了抑制甘油三酯的合成, 还通过以下的途径促进血浆中 甘油三酯的清除。FXR通过上调 Apo，下调apoA-I、C-III、 apoE和 PON1 (paraoxonase 1 ) 从而增强脂蛋白酶（LPL）的活性，LP
22、L是脂肪分解的关键酶, 催化富含油三酯的脂蛋白 ( VLDL、CM ) 的分解。FXR通过上调 LDLR、VLDLR等促进肝脏对 LDL和乳糜微粒残粒的摄取28。最近的研究发现FXR可以诱导脂肪细胞的分化, 从而促进甘油三酯在脂肪细胞的储存17。5. 胆汁酸与能量代谢 TGR5表达在棕色脂肪组织中，在能量消耗的调节中起重要作用。Watanabe 等人20首次证实了胆汁酸通过与TGR5结合减轻了高脂饮食鼠的肥胖与胰岛素抵抗，对正常体重和偏瘦的鼠没有产生影响。胆汁酸的这一代谢效应主要是通过CAMP-PKA依赖的甲状腺激素激活酶D2的基因表达的增加实现的，因为以上效应在缺乏D2基因的鼠是不存在的。胆
23、汁酸是以剂量依赖的方式增加CAMP的水平，餐后胆汁酸浓度增加，这对于刺激CAMP及D2的产生是必要的。因此，胆汁酸可能是连接饮食及与其诱导的代谢率的提高的激素信号29。胆汁酸能够组织选择性地增加T3的水平，继而增加能量的消耗这增加了我们对能量平衡及潜在的抑制肥胖的途径的认识。 小鼠中增加的胆汁酸通过TGR5介导的信号途径通路增加能量消耗是发生在棕色脂肪组织中，推测此途径在人的骨骼肌细胞中进行20。在Cariou 等人11的研究中发现：CDCA、CA与能量消耗仅存在弱阳性相关，而作为TGR5最好配体之一的DCA与能量消耗间却未发现联系。6. 胆汁酸螯合剂的临床应用 胆汁酸螯合剂最早是2000年在
24、美国被批准作为饮食和运动的辅助治疗措施降低成人高脂血症患者的高LDL-C。2008年，美国批准其作为饮食和运动之外的辅助措施改善2型糖尿病患者的血糖控制。期临床显示在原有治疗措施控制不佳的2型糖尿病患者应用胆汁酸螯合剂后血糖控制情况得以改善，LDL-C水平有降低。其具体的降糖机制尚不明确，可能包括胆汁酸成分的改变、胆汁酸盐肝肠循环的打乱、FXR的直接或间接作用、肠促胰岛素的效应30。降脂机制主要是胆汁酸螯合剂结合肠道内胆汁酸使胆汁酸的重吸收减少，随粪便排出增多，干扰了肠肝循环。致使转至肝脏的胆汁酸减少，导致肝内的CYP7A1基因的上调，促进肝内胆固醇向胆汁酸的转化。如此，造成的肝内胆固醇减少可
25、以活化肝内的LDLR，使受体与循环中的LDL-C结合，降低了循环中的LDL-C。此外，胆汁酸螯合剂通过抑制由胆汁酸构成的微胶粒的形成而抑制了肠道胆固醇的吸收，也有利于LDL-C的降低31。其FXR依赖的降糖机制最合理的可能与LXR的效应相关32。LXR是调节脂代谢的核转录因子，胆汁酸螯合剂治疗后可使肝内FXR的活性降低，继而SHP下调，SHP对LXR的抑制作用减弱，LXR的活性增加。活化的LXR会通过以抑制PEPCK和G6Pase活性为基础抑制糖异生而改善葡萄糖的敏感性33。LXR也可以通过促进脂肪细胞中葡萄糖激酶和GLUT4的表达34，或促进胰岛细胞分泌胰岛素35而改善糖代谢。然而，LXR活
26、化后可能通过促进肝内SREBP1C的产生而增加循环中的甘油三酯含量。另一方面，肝内FXR活性下降自身就可以通过降低SHP而促进PEPCK或SREBP1C的产生。FXR的失活和LXR的活化对SREBP产生相反的效应，但是，后者可能会超过前者36。这些机制提示在肝脏内，FXR激动剂，如CDCA、CA,对FXR的活化，以及胆汁酸螯合剂使FXR失活，均可以改善血糖代谢，尽管两者对甘油三酯会产生相反的效应（FXR激动剂可使SREBP1C产生减少，甘油三酯水平也减少；胆汁酸螯合剂则使SREBP1C及甘油三酯水平增加）7. 总结 综上所述，胆汁酸与糖代谢、脂代谢及能量代谢密切相关；同时胆汁酸、胰岛素、血糖调
27、节胆汁酸的合成。作为胆汁酸受体的FXR在2型糖尿病的发病机制中有重要作用。FXR激动剂及胆汁酸螯合剂均有利于血糖的控制，深入研究胆汁酸-FXR的作用途径就为2型糖尿病的发病机制、治疗提供新的途径。参考文献1. Thomas C, Pellicciari R, Pruzanski M, Auwerx J, Schoonjans K. Targeting bile-acid signalling for metabolic diseases. Nat Rev Drug Discov. 2008 Aug; 7(8):678-93.2. Lefebvre P, Cariou B, Lien F, Ku
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