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1、你的未来，我来导航天星医考之药学专业知识一第五章 药物递送系统(DDS)与临床应用（药剂学内容）考试要求：快速释放制剂1口服速释片剂 (1)分散片的特点与质量要求 (2)分散片典型处方分析 (3)口崩片的特点与质量要求 (4)口崩片典型处方分析 (5)速释技术与释药原理 (6)临床应用与注意事项2滴丸剂 (1)分类、特点与质量要求 (2)临床应用与注意事项 (3)典型处方分析3吸入制剂 (1)分类、特点与质量要求 (2)吸入制剂的附加剂种类和作用 (3)临床应用与注意事项 (4)典型处方分析重点：固体制剂的速释机理：增加药物的溶解度和溶出速度；方法：固体分散、包合。一、口服速释片剂舌下片、分散
2、片和口崩片（一）分散片指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂。服用形式：加水分散口服、含服、吞服。1分散片的特点 适用于要求快速起效的难溶性药物和生物利用度低的药物 不适用于毒副作用较大、安全系数较低和易溶于水的药物 同片剂的特点2.分散片的质量要求片剂的要求+分散的要求 溶出度测定 分散均匀性：采用崩解时限法测定，应符合有关规定，即在15-, 25水中应在3分钟之内完全崩解。3分散片举例阿西美辛分散片【处方】阿西美辛30g MCC 120g CMS-Na 30g 淀粉115g 1% HPMC溶液适量 微粉硅胶3g【处方分析】阿西美辛主药MCC、淀粉填充剂CMS- Na-崩解剂1% HPMC-黏合
3、剂微粉硅胶润滑剂阿奇霉素分散片【处方】阿奇霉素250g 羧甲基淀粉钠50g 乳糖100g 微晶纤维素100g 甜蜜素5g 2% HPMC水溶液适量 滑石粉25g硬脂酸镁2.5g【处方分析】阿奇霉素主药羧甲基淀粉钠崩解剂（内外加法）乳糖和微晶纤维素填充剂甜蜜索矫味剂20% HPMC-黏合剂滑石粉和硬脂酸镁一润滑剂（二）口崩片系指在口腔内不需要用水即能迅速崩解或溶解的片剂。直接压片和冷冻干燥法制备（口服冻干片）1口崩片的特点 吸收快，生物利用度高：_ 药物表面增大使其溶出速率加快，吸收起效加快。_ 小剂量60mg)或分子量小的水溶性药物在口腔pH环境中以非离子药物形式被吸收。_ 药物通过口腔、咽喉
4、和食管黏膜进入全身血液循坏，提高了生物利用度。 服用方便，患者顺应性高。 胃肠道反应小，副作用低。 避免了肝脏的首过效应：经口腔吸收。 2.口崩片的质量要求 片剂的要求+口腔片的要求+快速崩解的要求。 口腔内迅速崩解或溶散、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔黏膜无刺激性。 崩解时限 难溶性药物进行溶出度检查；肠溶材料包衣的颗粒制成的口崩片进行释放度检查；冻干口崩片可不进行片剂脆碎度检查。 3.口崩片举例 甲氧氯普胺口崩片 【处方】 喷雾干燥混悬液处方： PVPP 2.5g MCC 5g 甘露醇42.4g 阿司帕坦O.lg 片剂处方： 喷雾干燥颗粒189.8mg 甲氧氯普胺10mg 硬脂酸镁0
5、.2mg 【处方分析】 甲氧氯普胺主药 PVPP、MCC-崩解剂 甘露醇填充剂（多用于口腔用片）、矫昧剂 阿司帕坦甜味剂 硬脂酸镁润滑剂 喷雾干燥制得的颗粒具有更好的崩解性。辛伐他汀口腔崩解片【处方】辛伐他汀10g 微晶纤维素64g直接压片用乳糖59.4g 甘露醇8g交联聚维酮12. 8g 阿司帕坦1.6g橘子香精0.8g2，6-=叔丁基对甲酚(BHT)0.032g硬脂酸镁lg 微粉硅胶2.4g【处方分析】辛伐他汀主药直接压片用乳糖、甘露醇填充剂，甘露醇兼有矫味作用交联聚维酮崩解剂阿司帕坦甜味剂橘子香精芳香剂硬脂酸镁、微粉硅胶润滑剂BHT-抗氧剂（三）速释技术与释药原理1固体分散技术指药物高度
6、分散在适宜的载体材料中形成的固态分散物。药物在载体材料中以分子、胶态、微晶或无定形状态分散，这种分散技术称为固体分散技术。可以根据需要制成胶囊剂、片剂、微丸剂、滴丸剂、软膏剂、栓剂以及注射剂等多种剂型。 固体分散体按药物的分散状态固体分散体可分为：(1)低共熔混合物：药物仅以微晶状态分散于载体中，为物理混合物。(2)固态溶液：药物溶解于熔融的载体中，呈分子状态分散，为均相体系。(3)共沉淀物：共蒸发物，是由药物与载体材料以适当比例混合，形成的非结晶性无定形物。固体分散体的特点：(1)达到不同的释药目的：利用亲水性高分子载体材料增加难溶性药物的溶解度和溶出度，提高药物的生物利用度；利用难溶性高分
7、子载体材料延缓或控制药物释放；利用肠溶性高分子载体材料控制药物于小肠或结肠定位释放。 (2)延缓药物的水解和氧化。(3)掩盖药物的不良气味和刺激性。(4)使液体药物固体化。(5)久贮易老化。速释原理 药物在固体分散体中以高度分散状态存在（分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态或无定形态） 载体材料对药物溶出的促进作用 提高药物的可润湿性 保证药物的高度分散性 对药物结晶的抑制作用 表面活性作用历年考点：固体分散物的特点固体分散物的制备方法及验证（此考点已删掉）【X型题】例题1关于固体分散物的说法，正确的有A药物以分子、胶态、微晶或无定型状态分散在载体材料中B载体材料包括水溶性、肠溶性、难溶性三类
8、C可以使液态药物固态化D药物的分散状态好，稳定性好，易于久贮E固体分散物不能进一步制成注射液【答案】ABC【A型题】例题2关于固体分散物的说法，错误的是A固体分散物中药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散B固体分散物作为制剂中间体可以进一步制备成颗粒剂、片剂或胶囊剂C固体分散物不易发生老化现像D固体分散物可提高药物的溶出度E固体分散物利用载体的包装作用，可延缓药物的水解和氧化【答案】C 2包合技术包合技术系指一种分子被包藏于另一种分的空穴结构内，形成包合物。主分子包住了客分子包合物的分类：(1)按主分子形成空穴的几何形状，可分为：笼状、管状和层状包合物；(2)按包台物的结构和性质，可分为
9、：单分子、多分子和大分子包合物。包合技术的特点：(1)增加药物的溶解度；(2)提高药物的稳定性；(3)掩盖不良气味、减少药物的刺激性；(4)减少挥发性成分的挥发损失，使液体药物粉末化而便于制剂。历年考点包合物的制备方法及验证（此考点己删掉）【B型题】例题A明胶B.乙基纤维素C磷脂D聚乙二醇EB一环糊精制备微囊常用的成囊材料是制备缓释固体分散体常用的载体材料是制备包合物常用的包合材料是答案：A、B、E（四）口服速释片剂的临床应用与注意事项1分散片可加水分散后口服，也可将含服、吞服。注意事项：根据药物的不良反应采取相应措施。2口崩片服用时不需用水或只需用少量水，无需咀嚼。注意事项：根据药物的不良反
10、应采取相应措施。二、滴丸剂 指固体或液体药物与适宜的基质加热熔融溶解、乳化或混悬于基质中，再滴入不相混溶、互不作用的冷凝介质中，由于表面张力的作用使液滴收缩成球状而制成的制剂。（一）滴丸剂的分类与特点1滴丸剂的分类 速释高效滴丸：固体分散体的技术制备。 缓释、控释滴丸 溶液滴丸：水溶性基质来制备 栓剂滴丸 硬胶囊滴丸 脂质体滴丸 包衣滴丸 肠溶衣滴丸 干压包衣滴丸2.滴丸剂的特点(1)吸收迅速、生物利用度高；(2)设备简单、操作方便、工艺周期短、生产率高；(3)可选用不同基质制成不同释药速度的制剂；(4)可使液体药物固体化；(5)剂量准确，药物稳定性高。3滴丸剂的常用基质 水溶性基质：常用的有
11、聚乙二醇类（聚乙二醇6000、聚乙二醇4000等），硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、聚氧乙烯单硬脂酸酯(S-40)等。 脂溶性基质：常用的有硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油、虫蜡、蜂蜡等。（二）滴丸剂的质量要求 性状：大小均匀，色泽一致 丸重差异 圆整度 溶散时限 含量均匀度：小剂量滴丸剂（三）滴丸剂的临床应用与注意事项临床使用：滴丸多为舌下含服，一般含服5-15分钟，最多不超过30分钟。缓释滴丸也可口含。局部用滴丸注意事项：根据药物性质决定。（四）滴丸剂举例联苯双酯滴丸【处方】联苯双酯15g PEC 6000 120g吐温805g 液状石蜡适量共制成10000粒【处方分析】联苯双酯主药PEG
12、6000-基质吐温80-表面洁性剂液状石蜡冷凝液历年考点滴丸剂的基质【A型题】例题，滴丸制备中常用的水溶性基质为A聚乙二醇4000B单硬脂酸甘油酯C氢化油D硬脂酸E甘油【答案 A三、吸入制剂 吸入制剂系原料药物溶解或分散于合适介质中，以蒸气或气溶胶形式给药至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂。（一）吸入制剂的分类与特点1吸入制剂的分类可转变成蒸气的制剂、供雾化用的液体制剂、吸入气雾剂和吸入粉雾剂 可转变成蒸气的制剂：溶液、混悬液或固体制剂加入到热水中，产生供吸入用蒸气。 供雾化器用的液体制剂：通过连续或定量雾化器（通过高压气体、超声振动或其他方法）产生供吸入用气溶胶的溶液、混悬液或乳液。
13、吸入气雾剂：系指含药溶液、混悬液或乳液，与适宜抛射剂或液化混合抛射剂共同装封于具有定量阀门系统和一定压力均耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力，将内容物呈雾状物喷出，用于肺部吸入的制剂。 吸入粉雾剂：系指固体微粉化药物单独或与适宜载体混合后，以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者吸入雾化药物至肺部的制剂。2.吸入制剂的特点吸收速度很快，几乎与静脉注射相当。（二）吸入制剂的质量要求 可被吸入的气溶胶粒子应达一定比例，以保证有足够的剂量可沉积在肺部。多剂量吸入剂应进行释药剂量均一性检查；吸入气雾剂生产中应进行泄漏检查；定量吸入剂标签中应标明总揿（吸）次，每揿（吸）主药含量，临床
14、最小推荐剂量的揿（吸）数；如有抑菌剂，应标明名称。（三）吸入制剂的附加剂 要求：所用辅料应不影响呼吸道黏膜或纤毛的功能 抛射剂：氯氟烷烃、氢氟烷烃、碳氢化合物及压缩气体四大类（见气雾剂）。 稀释剂：粉雾剂常用的稀释剂为乳糖 润滑剂：常用的润滑剂有硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等。（片剂润滑剂） （四）吸入制剂的临床应用与注意事项 雾化吸入给药：多在家庭或医院使用； 定量气雾剂与干粉吸入剂：吸入技巧要求高； 干粉吸入剂：对患者的吸气速率要求为30-120mVmm，因此不推荐给5岁以下儿童或有严重肺功能障碍的患者使用。 （五）吸入制剂举例溴化异丙托品气雾剂【处方】
15、溴化异丙托品0.374g 无水乙醇150.OOOg HFA-134a 844.586g 柠檬酸0.040g 蒸馏水5.OOOg 共制1000g【处方分析】溴化异丙托品主药HFA-134a为抛射剂无水乙醇潜溶剂（增加药物和抛射剂在制剂中的溶解度）柠檬酸 pH调节剂，抑制药物分解水可降低药物因脱水引起的分解第二节缓释、控释制剂缓释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物。控释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物。一、概述（一）缓释、控释制剂的特点与分类1缓释、控释制剂的特点硝苯地平不同制剂比较表给药次数（日）血药浓度用药总量副作用普通片4-6次 波动大4060mg面红
16、、心悸、头晕等较重缓释片2次较平稳20mg 轻控释片 1次 平稳2030mg 轻 减少半衰期短的或需要频繁使用的药物的给药次数 血药浓度平稳，减少峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用，减少耐药性的发生 减少用药的总剂量 缓释、控释制剂也用于局部给药，避免“首过效应”。 缺点： 在临床应用中对剂量调节的灵活性降低 价格昂贵 易产生体内药物的蓄积 对于首过效应大的药物，生物利用度可能比普通制剂低 2.缓释、控释制剂分类 根据药物的存在状态：可分为骨架型、贮库型以及渗透泵型 骨架型 骨架片：亲水性凝胶骨架片、蜡质类骨架片、不溶性骨架片 缓释、控释颗粒（微囊）压制片 胃内滞留片 生物黏附片 骨架型小丸
17、膜控型（贮库型） 微孔膜包衣片 膜控释小片 肠溶膜控释片 膜控释小丸 根据释药原理：溶出型、扩散型、溶蚀型、渗透泵型或离子交换型 根据给药途径与给药方式不同：口服、透皮、植入、注射 根据释药类型：定速、定位、定时释药系统 定速释药系统：系指以恒速或接近恒速在体内释放药物的制剂，基本符合零级释放动力学规律。 定位释药系统：系指口服给药后能将药物选择性地递送到口腔或胃肠遭的某一特定部位，以缓释、控释行为释放药物的剂型。 定时释药系统：又称为脉冲释放，系指根据时辰药理学研究的原理，按生物时间节律特点设计，口服给药后能定时定量脉冲释放有效剂量药物的剂型。（二）缓释、控释制剂的质量要求体外释放（溶出）、
18、药物的体内动力学和临床试验。（三）缓释、控释制剂的释药原理溶出、扩散、溶蚀、渗透压、离子交换等。1溶出溶出速度慢的药物显示出缓释的性质根据Noyes-Whitney溶出速度公式（见：无菌制剂） dC/dt DS (Cs-C) /Vh D为扩散系数 S为药物粒子的表面积 Cs为药物溶解度 C为溶出介质中药物浓度 V为溶出介质体积 h为扩散厚度 dC/dt声DS (Cs-C) /Vh 制成溶解度小的盐或酯-Cs减小； 与高分子化合物生成难溶性盐-Cs减小； 控制粒子大小，药物微粒粒径大，溶出慢，反之则快-S减小； 药物包藏于溶蚀性骨架中，释放速度受基质溶蚀速度控制； 将药物包藏于亲水性高分子材料中
19、：吸水膨胀凝胶屏障一药物通过屏障层一扩散到表面一溶于体液中。 2扩散 扩散为主的缓释、控释制剂，药物首先溶解成溶液，再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。贮库型（膜控型）和骨架型。溶出速度扩散速度 水不溶性材料包衣的制剂 包衣膜中含有部分水溶性聚合物 水不溶性骨架片3溶蚀与溶出扩散结合对于生物溶蚀型骨架系统。4渗透压驱动以渗透压为动力，以零级释放为主要特征。5离子交换药物从树脂中的扩散速度受扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性。 二、缓释、控释制剂的常用辅斗和剂型特点（一）缓释、控释制剂的常用辅料 阻滞剂：利用高分子化合物控制药物的释放速度。有骨架型、包衣膜型缓释材料和增稠剂。 1
20、骨架型 亲水性骨架材料：遇水膨胀后形成凝胶屏障控制药物的释放。如：MC、CMC-Na、HP MC、PVP、卡波姆、海藻酸盐、壳聚糖等。不溶性骨架材料：EC、聚甲基丙烯酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、EVA、硅橡胶等。溶蚀性骨架材料：动物脂肪、蜂蜡、巴西擦榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯。2包衣膜型缓释材料（同片剂的包衣材料） 不溶性高分子材料：EC等。肠溶性高分子材料：丙烯酸树脂L和S型、醋酸纤维素酞酸酯( CAP)、醋酸羟丙甲纤维索琥珀酸酯(HPMCAS)和羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)等。 3增稠剂水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液黏度随浓度而增大，可以减慢药物扩散速度。主要用于液体制剂
21、。常用的有明胶、PVP、CMC、聚乙烯醇(PVA)、右旋糖酐等。历年考点常用的缓控释材料【A型题】例题1可用于口服缓（控）释制剂的亲水凝胶骨架材料是A乙基纤维素B硬脂酸C巴西棕榈蜡D海藻酸钠E聚乙烯【答案】D【X型题】例题2关于缓（控）释制剂的说法，正确的有A缓（控）释制剂可以避免或减少血药浓度的峰谷现象B可以用聚氯乙烯、聚乙烯等制成不溶性骨架片达到缓（控）释效果C可以用羟丙甲纤维素等制成亲水性凝胶骨架片达到缓（控）释效果D可以用巴西棕榈蜡等制成溶蚀性骨架片达到缓（控）释效果E可以用微晶纤维素包衣制成渗透泵片达到缓（控）释效果【答案】ABCD（二）缓释、控释制剂的剂型特点 1骨架型片的剂型特点
22、 亲水凝胶骨架片：骨架材料在遇水后形成凝胶，最后可完全溶解，药物全部释放。 蜡质性骨架片：通过孔道扩散与溶蚀控制释放。 不溶性骨架片：释药过程分为三步：消化液渗入骨架内、溶解药物、药物自骨架孔道扩散释放，其中孔道扩散为限速步骤。 骨架型小丸 2.膜控型片的剂型特点 将一种或多种包衣材料对制剂等进行包衣处理，达到缓释、控释目的。 包衣液由包衣材料、增塑剂和溶剂组成，根据膜的性质和需要可加入致孔剂、着色剂、抗黏剂和遮光剂等。 微孔膜包衣片：乙基纤维素、醋酸纤维索、乙烯一醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂作为包衣材料。PEC类、PV、PVP、十二烷基硫酸钠、糖和盐等水溶性的物质为致孔剂。 膜控释小片：药物
23、小片用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。 肠溶膜控释片：将药物片芯外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层而得。 膜控释小丸：主要有丸芯与控释薄膜衣两部分组成。 3.渗透泵型控释片的剂型特点 渗遗泵片是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成。 常用的半透膜材料：纤维素类、聚乙烯醇类、聚丙烯酸树脂类等。 渗透压活性物质：调节药室内渗透压，主要有无机酸盐类、有机酸盐类、碳水化合物类、水溶性氨基酸类，常用乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖的不同混合物。 推动剂：促渗透聚合物或助渗剂，能吸水膨胀，产生推动力，将药物层的药物推出释药小孔，常用聚羟甲基丙烯酸烷基酯、 PVP等。 助悬剂、黏台剂、润滑剂、润湿剂等。三、口
24、服缓释、控释制剂的1在-床应用及注意事项（一）用药次数 用药次数过多，会使血药浓度不稳定而带来不安全因素 用药次数过少，使药物的血药浓度过低，达不到应有的疗救 （二）服用方法 根据制备技术及缓控释机制确定是否可以分服（三）用药剂量（四）服药间隔时间不要漏服，不要随意增加剂量四、口服缓释、控释制剂举例卡托普利亲水凝胶骨架片(25mg/片)【处方】卡托普利25gHPMC 60g 乳糖15g 硬脂酸镁适量【处方分析】卡托普利主药HPMC-为亲水凝胶骨架材料乳糖稀释剂硬脂酸镁润滑剂茶碱微孔膜缓释小片（1000片）【处方】片芯：茶碱15g(10%乙醇2.95ml) 5% CMC浆液适量 硬脂酸镁O.lg
25、包衣液1：乙基纤维素0.6g 聚山梨酯20 0.3g包衣液2：Eudragit RL100 0.3g EudragitRSl00 0.6g【处方分析】茶碱主药CMC浆液为黏合剂硬脂酸镁润滑剂乙基纤维素水不溶包衣材料，聚山梨酯20p致孔剂Eudragit RL100、Eudragit RS100-聚丙烯酸树脂类包衣材料。硝苯地平渗透泵片【处方】药物层：硝苯地平100g 氯化钾10g 聚环氧乙烷( Mr 200 000) 355g HPMC 25g 硬脂酸镁10g助推层：聚环氧乙烷( Mr 5 000 000) 170g 氯化钠72.5g 硬脂酸镁适量包衣液：醋酸纤维素（乙酰基值39. 8%）95
26、g PEG4000 5g 三氧甲烷1960ml 甲醇820ml【处方分】硝苯地平主药氯化钾助推剂HPMC-黏台剂硬脂酸镁润滑剂醋酸纤维素包衣材料PEG-致孔剂三氯甲烷、甲醇溶剂五、经皮给药制剂 经皮给药制剂又称为透皮给药系统或透皮治疗系统，简称TDDS或rrs。系指药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度，实现疾病治疗或预防的一类制剂。 常用的剂型为贴剂。（一）经皮给药制剂的特点1经皮给药制剂的优点 避免了口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活效应，提高了治疗效果，减少胃肠道刺激性： 维持恒定的血药浓度； 延长作用时间，减少用药次数，改善患者用药顺应性； 患者可以自主用药，适用于婴儿、
27、老人和不宜口服给药的患者。2.经皮给药制剂的局限性 由于起效慢、不适合要求起效快的药物。 大面积给药，可能会对皮肤产生刺激性和过敏性。 存在皮肤的代谢与储库作用。（二）经度给药制剂的质量要求 外观； 残留溶剂； 黏附力测定； 初黏力、持黏力及剥离强度； 释放度测定； 含量均匀度测定。（三）经皮给药制剂的基本结构与类型1经皮给药制剂的基本结构(1)背衬层：可防止药物流失和潮解。(2)药物储库：其组成有：药物、高分子基质材料、透皮促进剂等。(3)控释膜：成膜材料与致孔剂组成的微孔膜。(4)粘附层：粘合剂等组成。(5)保护层：附加的塑料保护薄膜。2经皮给药制剂的类型按结构不同，可分为储库型和骨架型；
28、按基质大致：照赶和凝胶膏剂（亦称巴布剂）两大类。贴剂：黏胶分散型、周边黏胶骨架型、储库型。 黏胶分散型贴剂：是将药物分散在压敏胶中，铺于背衬材料上，加防黏层而成，与皮肤接触的表面都可以输出药物。 周边黏胶骨架型贴剂：将含药的骨架周围涂上压敏胶，贴在背衬材料上，加防黏层即成。 储库型贴剂：是利用高分子包裹材料将药物和透皮吸收促进剂包裹成储库。（四）经皮给药制剂的处方材料1骨架材料高分子材料都可作为聚合物骨架材料，如疏水性的聚硅氧烷与亲水性的聚乙烯醇。2控释膜材料均质膜：乙烯一醋酸乙烯共聚物和聚硅氧烷。微孔膜：聚丙烯拉伸微孔膜。3压敏胶聚异丁烯( PIB)类、丙烯酸类和硅橡胶压敏胶。背衬材料、防黏
29、材料与药库材料背衬材料：多层复合铝箔。防黏材料：聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯等高聚物的膜材。药库材料：卡波姆、HPMC、PVA、各种压敏胶和骨架膜材。历年考点经皮给药制剂常用的材料【A型题】例题.TDDS制剂中常用的压敏胶材料是A聚乙烯醇B羟丙甲纤维素C聚乙烯D聚异丁烯E聚丙烯【答案】D第三节 靶向制剂考试要求：（三）靶向制剂1靶向制剂的基本要求 (1)分类、特点与一般质量要求 (2)靶向性评价指标和参数解释2脂质体(1) 脂质体的分类和新型靶向脂质体性质、特点与质量要求(2) 脂质体的组成与结构(3) 脂质体的作用机制和作为药物载体的用途(4)脂质体存在的问题(5)脂质体的
30、给药途径(6)典型处方分析3微球(1)分类、特点与质量要求(2)微球的载体材料和微球的用途(3)微球存在的问题(4)典型处方分析4微囊(1)特点与质量要求(2)药物微囊化的材料(3)微囊中药物的释放(4)典型处方分析 重点： 靶向制剂又称靶向给药系统，是指借助载体、配体或抗体将药物选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。一、概述（一）靶向制剂的特点1可以提高药效。2降低毒性。3可以提高药品的安全性、有效性、可靠性和病人用药的顺应性。靶向制剂应具备定位浓集、控制释药、无毒及生物可降解性等特点（二）靶向制剂的分类 1按靶向原动力，靶向制剂分为： 被动靶向制剂 主动靶向制剂
31、物理化学靶向制剂 (1)被动靶向制剂 即自然靶向制剂。载药微粒进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的自然倾向而产生的体内分布特征。 常见的有微囊、微球和脂质体。体内的分布首先取决于其粒径的大小，通常粒径在2.5-10p m时，大部分积集于巨嘴细胞；小于7p m时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；200 -400nm的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除；小于10nm的纳米粒则缓慢积集于骨髓；大于7p m的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。 微粒的表面的荷电性：表面带负电荷的微粒易被肝摄取，表面带正电荷的微粒易被肺摄取。 微粒表面的疏水性和表面张力。(2)主
32、动靶向制剂用修饰的药物或药物载体作为“导弹”将药物定向地输送到靶区。包括前体药物和经过修饰的药物载体。前体药物靶向制剂必须具备的基本条件是：使前体药物转化成母体药物的反应物或酶均存在于靶部位，且有足够的量并表现出活性；前体药物能够与药物作用的受体充分接近；产生的活性药物应能在靶部位滞留。修饰的药物载体主要有：修饰的脂质体修饰的微球其他，如修饰的微乳、修饰的纳米球物理化学靶向制剂：用物理和化学法使靶向制剂在特定部位发挥药效磁性制剂栓塞靶向制剂热敏靶向制剂pH敏感靶向制剂2按靶向机理可分为生物物理靶向制剂、生物化学靶向制剂、生物免疫靶向制剂及双重、多重靶向制剂等。3按制剂类型可分为乳剂、脂质体、微
33、囊、微球、纳米囊、纳米球、磁性导向微粒等。4按靶向部位可分为肝靶向制荆、肺靶向制剂、淋巴靶向制剂、骨髓靶向制剂、结肠靶向制剂（三）靶向制剂的一般质量要求(1)不同给药形式的靶向制剂应符合该剂型的质量要求。(2)载体中药物不应发生突释，载体应具有定位蓄积、控制释放和无毒可生物降解(3)根据不同的给药方式，对粒度的要求亦有不同（四）靶向性评价(1)相对摄取率re;(2)靶向效率te;(3)峰浓度比ce。值越大，靶向性越明显历年考点靶向制剂的分类靶向制剂的评价参数【X型题】例题1评价药物制剂靶向性参数有A包封率 B相对摄取率C载药量 D峰浓度比 E清除率【答案】BD【A型题】例题2不属于物理化学靶向
34、制剂的是A磁性靶向制剂B栓塞靶向制剂C热敏靶向制剂D免疫靶向制剂EpH敏感靶向制剂【答案】D二、脂质体将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微小囊泡。（一）脂质体的分类1按结构分类可分为单室脂质体、多室脂质体、大多孔脂质体等单室脂质体：粒径约25nm，药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封多室脂质体：球径约500nm，药物溶液被几层类脂质双分子层所隔开大多孔脂质体：直径约1306nm，单层状，比单室脂质体多包封10倍的药物2按性能分类可分为常规脂质体和特殊性能脂质体。 一般 - 热敏脂质体 - pH敏感脂质体 特殊性能 - 超声波敏感脂质体 - 光敏脂质体3按荷电性分类可分为中性脂质体、负电性脂
35、质体、正电性脂质体（二）新型靶向脂质体 1前体脂质体 将脂质吸附在极细的水溶性载体，如氯化钠、山梨醇等聚合糖类（增加脂质分散面积）制成前体脂质体，遇水时脂质溶涨，载体溶解形成多层脂质体。 2长循环脂质体 PEG修饰增加脂质体了的柔顺性和亲水性，从面降低与单核巨噬细胞的亲和力，延长循环时间，称为长循环脂质体。 长循环脂质体有利于对肝脾以外的组织或器官的靶向作用。 可以将抗体或配体结合在PEG的末端，产生相应的靶向作用。 3免疫脂质体 脂质体表而联接抗体，对靶细胞进行识别，提高脂质体的靶向性。 4热敏脂质体 利用在相变温度时，脂质体的类脂质双分子层膜从胶态过渡到液晶态，脂质膜的通透性增加，药物释放
36、速度增大的原理制成热敏脂质体。 5pH敏感性脂质体 利用肿瘤间质的pH比周围正常组织细胞的pH低的特性，选用对pH敏感的类脂材料制备成载药脂质体。当脂质体进入肿瘤部位时，由于pH的降低导致脂肪酸羧基脂质化成六方晶相的非相层结构，从而使膜融合，加速释药。 （三）脂质体的组成、结构与膜材料1脂质体的组成与结构 脂质体是由磷脂、胆固醇等为膜材包合而成，胆固醇与磷脂共同构成脂质体基础物质。磷脂类：包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂及合成磷脂等都可以作为脂质体的双分子层物质基础。胆固醇：有调节膜流动性的作用 （四）脂质体的性质与特点 1脂质体的理化性质 相变温度：温度升高，双分子层的疏水链由有序变为无序一一由
37、“胶晶”态变为“液晶”态一一在相变温度时，膜的流动性增加，被包裹在脂质体内的药物具有最大的释放速率。 荷电性：含酸性脂质的脂质体荷负电：含碱性脂质的脂质体荷正电，不含离子的脂质体显电中性。脂质体的表面电荷与其包封率、稳定性、靶器官分布急靶细胞的作用有重要关系。 2脂质体的特点 可包封水溶性和脂溶性两种类型的药物 (1)靶向性和淋巴靶向性： 脂质体进入体内可被巨噬细胞作为异物而吞噬，浓集在肝、脾、淋巴系统等巨噬细胞丰富的织器官中，因而可作为抗癌药物的载体。脂质体经肌内、皮下或腹腔注射后，首先进入局部淋巴结中。 (2)缓释和长效：减少了肾排泄和代谢而延长药物在血液和靶组织中的滞留时间。 (3)组织
38、相容性与细胞亲和性： 易与细胞融合，通过融合方式进入细胞内，经溶酶体消化后使药物释放于细胞内。 (4)降低药物毒性一一靶向性相对应 (5)提高药物稳定性（五）脂质体的质量要求1形态、粒径及其分布 2包封率和载药量 包封率=（包封的药量包封与未包封的总药量）100% 一般采用葡聚糖凝胶、超速离心法、透析法等分离方法测定溶液中游离药物药量 载药量是指脂质体内含药物的重量百分率，即 载药量=（脂质体中所含药物重脂质体的总重）100% 3稳定性 物理稳定性：用渗漏率表示，渗漏率=（放置后介质中药物量一放置前介质中的药量）制剂中药量100% 化学稳定性：测定磷脂氧化指数、磷脂量 ？防止氧化的措施（六）脂
39、质体的作用机制和作为药物载体的用途1作用机制脂质体的结构与细胞膜相似，能显著增强细胞的摄取功能。 脂质体与细胞的作用过程分为吸附、脂交换、内吞、融合四个阶段。其中，内吞是脂质体与细胞的主要作用机制。 2.脂质体作为药物载体的应用 抗肿瘤药物、抗寄生虫药物、抗生素类药物、抗结核药物、激素类药物、酶类药物、解毒剂、免疫增强剂、基因治疗 （七）脂质体存在的问题 1靶向性问题 2稳定性问题 水溶性药物包封率较低，药物易从脂质体中渗漏出来。 易于聚集和融合 贮存稳定性差 （八）脂质体的给药途径 静脉注射给药；肌内和皮下注射给药；口服给药；眼部给药；肺部给药；经皮给药；鼻腔给药。三、微球微球是指药物溶解或
40、者分散在高分子材料基质中形成的微小球状实体，属于基质型骨架微粒。药物溶解或分散于实体中，粒径通常在1250pm之间，一般制成混悬剂供注射或口服（一）微球的分类及作用特点1分类根据靶向性原理，可分为四类： 普通注射微球：l-15p m，静脉或腹腔注射后，被网状内皮系统巨噬细胞所吞噬。 栓塞性微球：粒径30-800p m。 磁性微球：包裹磁性微粒。 生物靶向性微球：表面修饰。2微球的作用特点 缓释性：控制药物的释放速度，达到延长药物疗效的作用。 靶向性：静脉注射的微球，粒径小于1.4pm者全部通过肺循环，7-14p m的微球主要停留在 肺部，而3U m以下的微球大部分在肝、脾部停留。 降低毒副作用（二）微球的质量要求 粒子大小与粒度分布； 载药量； 有机溶剂残留检查； 体外释放度。（三）微球的载体材料和微球的用途1.微球的载体材料 天然聚合物：如淀粉、白蛋白、明胶、壳聚糖、葡聚糖等。 合成聚合物：如聚乳酸( PLA)、聚丙交酯、聚乳酸一羟乙酸( PLGA)、聚丙交酯乙交酯(PLCG)、聚己内酯、聚羟丁酸等。2药物在微球中的分散状态溶解在微球内；以结晶状态镶嵌在微球内；吸附或镶嵌在微球表面。3微球的用途抗肿瘤药物载体、多肽载体、疫苗载体、局部麻醉药实现长效缓释。（四）微球存在的问题 载药量低； 质