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1、LQTS遗传表现为房颤刘娜娜 浦介麟先天性长QT综合征（Long QT syndrome,LQTS）是首个发现的人类心脏离子通道疾病，以心电图上QT间期显著延长、T波异常为特征，易引起多种恶性心律失常，尤其是尖端扭转型室速（torsades de pointes，TdP）、晕厥甚至心脏性猝死。迄今为止，已发现13种基因与该疾病相关，相关突变多涉及心脏钾离子通道（如KCNQ1、KCNH2、KCNJ2）、钾离子通道辅助亚基（如KCNE1/2）、钠离子通道(如SCN5A)或ANK2等，其中三种最常见的LQTS亚型的基因突变（KCNQ1LQT1、KCNH2LQT2及SCN5ALQT3）约占临床确诊LQ
2、TS病例的75%。LQTS患者较正常人易发生早发型房颤（发病年龄50岁）。2008年Johnson等研究显示，明确致病基因的LQTS患者队列中早发房颤发生率约为2%，远高于对照组人群早发房颤0.1%的发病率 (P 0.001, relative risk 17.5)1。此外，Zellerhoff等对21例植入ICD或心脏起搏器的LQTS患者进行长达8.55.5年的随访观察，发现有三分之一的LQTS患者发生短阵房性心律失常（心房率大于240bpm）。此外，对一系列明确SCN5A突变的LQTS患者研究亦发现早发型房颤发病率约为1.6%2。近年来研究显示早发型房颤与多个离子通道基因突变有关。2003
3、年陈义汉等报道了首例与钾离子通道基因KCNQ1功能获得性突变有关的早发房颤家系2；2005年洪葵等发现了第二个KCNQ1基因突变，该功能获得性突变可导致房颤和短QT综合征3。此后陆续发现钾离子通道基因KCNH2功能获得性突变4及心房特异性钾离子通道基因KCNA55、钠离子通道基因SCN5A6功能丧失性突变等基因突变与家族性房颤有关。例如，多个KCNQ1突变位点如S140G7、Q147R8、 R231H9、A231H10和SCN5A突变位点S216L 、R340Q、T1304Q、D1819N等11均可同时导致LQTS和房颤表型。编码心脏钾离子、钠离子通道或ankyrin-B等基因突变通过降低心室
4、肌细胞净余复极电流引起心室肌细胞动作电位时程（action potential duration，APD）延长，引起早后除极（early afterdepolarization，EAD）或延迟后除极（delayed afterdepolarization，DAD），发生室速、室颤。相同的基因突变亦可影响心房肌细胞复极过程12。房颤的致病机制之一是心房内存在多个传导性和不应期不同的折返微波13，该机制可从心房肌细胞水平上APD和有效不应期（effective refractory period，ERP）缩短得以证实14。致病基因通过缩短心房APD和ERP为房颤电传导提供折返环路15。编码IKs(
5、KCNQ1/KCNE2/KCNE3)和IK1(KCNJ2) 心脏离子通道基因的功能获得性突变均可增加钾电流缩短心房APD，如图13所示2，9，16，17。图1钾离子通道KCNQ1及突变蛋白位置示意图9。图2共表达R231H/野生型（WT）的293细胞膜电流改变9。A:293细胞膜电流： WT； R231H; R231H/WT；B、C：不同电压下IKs膜电流。纵轴：平均峰电流（B）和尾电流（C）（pA/pF），横轴：阶梯膜电位（mV）（WT,n=18;R231H,n=11;WT和R231H，n=15）；D-G: 通过Boltzmann公式（灰线，C）显示峰尾I-V比，计算平均IMIN(D)、IM
6、AX(E)、V1/2及斜率k (G) (*P0.05)。图3利用心房AP波形测定R231H/WT细胞膜电流增加9。A: 37下利用人心房AP波形记录WT和WT/R231H细胞电流(n=10，n=11)；B：WT和R231H/WT细胞心房动作电位波形平台期的平均峰电流SE (*p0.05)；C: 心房APD散点图：横轴：细胞动作电位周期（ms），纵轴：心房动作电位复极达到90%（APD90）的时间（ms）， 对照组， R231H组 ； 引起IKs功能丧失的基因突变组。然而，对LQTS患者行电生理检查可见其心房复极时间大大延长，某些患者发生短阵房型心动过速18,19。动物实验显示通过使用药物人为延
7、长犬心房动作电位可以诱发“尖端扭转型”房性心律失常20。细胞实验表明，心房特异性Ikur编码基因KCNA5 E375X突变可通过负显性效应导致Ikur功能丧失，心房动作电位延长，出现EAD致房颤21-23。此外，对致LQTS3的SCN5A失活受损突变（杂合型KPQ）的小鼠心脏及心肌细胞研究均提示心房APD、ERP延长并出现EAD，如图4，524。图4多个心房细胞出现APD延长24。利用尖头漂浮微电极技术记录多个左房心肌细胞的动作电位。左房心肌细胞分别取自WT型和 KPQ小鼠，36下培养于Trodes溶液。（细胞培养液中无/有雷诺嗪：WT型心肌细胞n=10/5； KPQ n=18/8）。A：分别
8、以0.5, 1, 2, 5, 6.7, 和 10 Hz起搏心房细胞，记录细胞稳态动作电位；B:不同起搏频率下心房细胞APD变化。横轴:起搏频率Hz，纵轴：心房肌细胞复极达到90%所需时间（ms）。图5小鼠心房细胞发生EAD24。0.5和 1 Hz起搏时，单个或多个 KPQ小鼠心肌细胞出现EAD。（EAD发生率=发生EAD心房肌细胞数目/全部心房肌细胞数目100%。）*P0.05。 此外，Lundby等对KCNQ1 Q147R突变研究显示该突变可因IKS辅助（）亚基类型不同而表现出差异的致心律失常作用。KCNQ1 Q147R在缺失亚基时并不影响Kv7.1的性能；与KCNE1共表达时，KCNQ1
9、Q147R表现为功能丧失性突变，复极钾电流减少，APD延长；而其与KCNE2共表达时则为功能获得性突变，复极钾电流增加，APD缩短；共表达KCNE3或KCNE4时Kv7.1的性能亦不受影响8。已知心脏均表达KCNE1-5，其中心室和心房组织中均可检测到丰富的KCNE1翻译产物，然而仅能在心房起搏组织和Purkinje组织中检测到少量的KCNE2的转录产物25。故而猜想，各部位心肌细胞离子通道亚基类型及表达不同可能是导致同一基因突变表现为LQTS或房颤不同表型的原因之一。除了心脏离子通道基因，另外一种细胞锚定蛋白基因ANK2突变亦可导致包括LQT4和房颤在内的多种心律失常，统称“ankyrin
10、B综合征”。1995年Mohler等在一个遗传性心律失常家系中发现该突变，该家系四代人中共有25人（21位成年病人，4位未成年病人）出现QTC延长伴窦性心动过缓，其中12位成年病例同时存在房颤，对该家系进行遗传学检测发现ANK2 E1425G突变26,27。此后对该基因进行深入研究发现Ankyrin B在心肌细胞内负责将Na/Ca交换体、Na/K ATPase锚定于细胞膜上，将IP3受体钙离子释放通道锚定于内质网膜上，如图6所示28,29。ANK B+/-可通过影响细胞内离子通道及交换体表达和锚定，最终导致肌质网内钙离子超载，使细胞在儿茶酚胺刺激下易出现后除极，故而出现QT间期延长、儿茶酚胺敏
11、感型室速等临床表现30。此外，Ankyrin B可直接与电压门控钙离子通道Cav 1.3的C末端功能域结合，研究显示ANK B+/-心房肌细胞内Cav 1.3的表达、膜分布均减少，功能降低，从而使心房肌细胞APD缩短而出现房颤，如图731，32。此外，阵发性房颤患者心房ankyrin B、Cav 1.3表达均减少31，32。 图6 ankyrin B在心室肌细胞内的锚定作用28,29。AnkyrinB分别将Na/Ca交换体、Na/K ATPase 连接于细胞膜上，将IP3受体锚定在内质网膜上。此外，ankyrin B同时连接结构蛋白obscurin、2 spectin和信号通路蛋白 PP2A。
12、 图7 ANK B+/-细胞Cav 1.3表达和膜分布减少，通道功能降低，细胞APD缩短31。A:绿色荧光显示ANK B+/-细胞ankyrinB表达减少；B、C:绿色和红色荧光显示Cav 1.3膜表达、分布减少； D: ANK B+/-细胞Cav 1.3电流减少；E: ANK B+/-细胞APD缩短。综上所述，同一LQTS遗传基因亦可表现为房颤，因此早发型房颤可看作LQTS的一种少见心律失常类型，需引起高度重视。LQTS相关基因突变通过影响离子通道功能改变心房肌细胞APD和ERP，最终导致房颤及其他房型心律失常发生。因此，建议对发现的LQTS和早发型房颤患者尽早进行遗传学检测，明确致病基因突
13、变，从而有利于准确诊断疾病、揭示致病机理和个体化治疗。参考文献1.Johnson J N, Tester D J, Perry J, et al. Prevalence of early-onset atrial fibrillation in congenital long QT syndromeJ. Heart Rhythm, 2008, 5(5): 704-709.2.Olesen M S, Yuan L, Liang B, et al. High Prevalence of Long QT SyndromeAssociated SCN5A Variants in Patients Wi
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