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1、Yalta, Febr. 1945,Diastolic and Systolic Arterial Pressure of Franklin D. Roosevelt from 1935 until His Death on April 12, 1945 F. Messerli: New England Journal of Medicine 332:1038-1039, April 13, 1995,Headlines of the St. Louis Post-Dispatch, April 13, 1945 F. Messerli:New England Journal of Medic
2、ine 332:1038-1039, April 13, 1995,Stroke mortality rate by age Blood pressure and stroke mortality,Prospective Studies Collaboration. Lancet 2002;360:1903-1913.,Stroke mortality rate in each decade of age vs. usual blood pressure at the start of the decade. A meta-analysis involving 1 million partic
3、ipants in 61 cohort studies to determine the relevance of blood pressure to risk of disease in patients of different ages.,是当前联合用药的重要成分;,ESH/ESC 2007,6,钙通道阻滞剂（CCB）的 过去、现在与未来,Junbo Ge, MD, FACC, FESC, FSCAI Professor of Medicine/Cardiology Director, Dept. of Cardiology, Zhongshan Hospital Co-Chairman
4、, Shanghai Institute of Cardiovascular Diseases Director, Stem Cell & Tissue Engineering Center, Fudan Univ.,主要内容,钙通道阻滞剂简述 钙通道阻滞剂的发展史 钙通道阻滞剂的现在 循证多而有力 临床地位突出 合理选用与联用 钙通道阻滞剂的发展趋势,CCB的命名,1969年 钙拮抗剂 Calcium Antagonists 1982年 钙内流阻断剂 Calcium Entry Blockers 1982年 慢通道阻断剂 Slow Channel Blockers 1983年 钙通道阻滞剂
5、Calcium Channel Blockers 1985年 钙拮抗剂 WHO专家委员会统一命名 1999年 钙通道阻滞剂 CCB 我国科技技术名词审定委员会 Martindale (马丁代尔大药典) 32版 钙通道阻滞剂,Ca2+在心肌细胞功能 调节中的作用,CCB的分类,二氢吡啶类钙拮抗剂的发展历程,第一代： 代表药物：硝苯地平 非洛地平 尼群地平 特点： 半衰期短，一天需要多次服药； 起效快，易引发发射性心动过速和头痛等不良反应； 血药浓度波动大，无法平稳降压； 心肌梗塞发生率增高，猝死增多； 临床已较少使用。,二氢吡啶类钙拮抗剂的发展历程,第二代： 代表药物：硝苯地平缓/控释制剂 非洛
6、地平缓/控释制剂 特点： 通过制剂改良技术维持血药浓度； T/P 50%的达标率为72%； 不可掰开服用，无法精细调整剂量； 剂量过大引发的头痛、心悸等不良事件增多； 无法涵盖漏服。,二氢吡啶类钙拮抗剂的发展历程,第三代： 代表药物：氨氯地平 乐卡地平 拉西地平 特点： 半衰期长，属于分子长效降压药物，24小时降压； 降压作用起效和缓； 不良反应较少，但水肿发生率高； 可精细调整剂量； 偶尔漏服，仍能良好控制血压； 多为进口药物，价格昂贵。,二氢吡啶类钙拮抗剂的发展历程,第四代： 代表药物：左旋氨氯地平 特点： 分子长效降压药物，半衰期更长(49.6h)，24小时降压； 降压作用起效和缓，6个
7、T1/2药效达稳态； 降压作用平稳，血压波动小，SI = 0.88； 不良反应更少，较第三代不良反应发生率降低60%； 可精细调整剂量，偶尔漏服，仍能良好控制血压； 价格相对合理，贴合中国经济现状。,钙拮抗剂 地尔硫卓的药理和药效,地尔硫卓阻滞细胞膜钙离子通道变构部位受体 作用于心肌细胞负性肌力 作用于HPS慢反应细胞负性频率 负性传导 作用于血管平滑肌细胞扩张血管,16,地尔硫卓对血液动力学影响,Ref: Eolia Pharmacol . Japan,77,195(1981),17,地尔硫卓对冠脉血流的影响,Ref: Jpn.Heart J,18,92(1976),CCB曾经面临的问题：
8、CCB是否会并发出血？ CCB是否致癌？ CCB是否增加死亡率？,CCB是否会并发出血？,CCB是否致癌？,Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first-line antihypertensive therapies: a meta-analysis of randomised controlled trials . The nine eligible trials included 27,743 participants. Calcium antagonists and other
9、drugs achieved similar control of both SBP and DBP. Compared with patients assigned diuretics, -blockers, ACEI, or clonidine (n=15,044), those assigned calcium antagonists (n=12,699) had a significantly higher risk of acute myocardial infarction (odds ratio 1.26, p=0.0003), congestive heart failure
10、(1.25, p=0.005), and major cardiovascular events (1.10, p=0.018). The treatment differences were within the play of chance for the outcomes of stroke (0.90, p=0.10) and all-cause mortality (1.03, p=0.54).,CCB是否增加死亡率？,M. Pahor, et al. ,Lancet 2000, 356: 1949-1954,钙通道阻滞剂的现在,循证最多 水平最高 应用最多,CCB对心脑血管事件的影
11、响：,中华高血压杂志,2006,14:815-820,结果： 与安慰剂相比的试验汇总分析表明, CCB对心血管病或高血压患者长期降治疗的有益作用是肯定的; 与利尿剂/阻滞剂比较,轻度降低脑卒中、冠心病(分别为14%与9%)及总死亡率12%); 但增加CHF的危险5%。,CCB对心脑血管事件的影响：,中华高血压杂志,2006,14:815-820,苯磺酸左旋氨氯地平的降压作用 优于包括进口氨氯地平在内的其他降压药：,中国循证医学杂志. 2008, 8(7): 543-550,苯磺酸左旋氨氯地平的安全性 优于包括进口氨氯地平在内的其他降压药：,中国循证医学杂志. 2008, 8(7): 543-5
12、50,长效CCB的优势,降压作用强,个体差异小,且与剂量呈正相关; 与其他降压药联合应用有显著增效作用; 禁忌证少,对血脂血糖等代谢无明显影响; 对老年患者降压疗效好; 长期服用无耐受性,依从性较好; 高钠摄入不影响其疗效; NSAIDs不干扰其疗效; 对嗜酒患者也有显著作用; 适用于合并糖尿病冠心病或外周血管病患者; 长期服用还具有抗动脉粥样硬化作用。,CCB的临床优势日益突显：,降压作用突出，适应证广: 循证表明CCB是临床常用的降压药中作用最强的一类,故已成为临床应用最广泛、单药使用最多的一线降压药;,CCB的临床地位,中国高血压防治指南(2005版) (1) 高血压治疗的收益主要取决于
13、血压水平的降低， 因此,评价同类药物的重要指标就是降压强度; (2) 为了降压达标，大部分患者需要联合用药; (3) 高血压患者应终生服药，强效、长效、低毒的药 物最为适宜; (4) 二氢吡啶类CCB的适应证增加了冠心病和心绞痛; (5) CCB 是老年单纯收缩期高血压的首选药物。,CCB的临床地位,ESH/ESC 2007和中国高血压防治指南(2005版) 长效钙通道阻滞剂 最符合要求的一类降压药物!,钙通道阻滞剂 合理选用和联合应用,终生服药，一旦诊断为原发性高血压，通常要终生降压治疗； 低剂量起始治疗，有效但不达标且无不良反应的，可逐渐增加剂量；疗效不明显，或有不良反应，应改服其他药物；
14、 联合用药，70%的高血压患者需联合用药方能有效控制血压； 降压作用应持续24小时，稳定降压，减少血压波动性； 药物服用最好1天1次，提高患者依从性。,降压治疗的基本原则：,新的挑战： 血压控制目标：现实和指南的差距？ 如何使更多的高血压患者血压达标？ 血压达标的同时，加强危险因素控制能否进一步获益？,最好的措施 联合治疗：,DBP:diastolic blood pressure; MAP: mean arterial pressure; SBP:systolic blood pressure,4. Hansson L et al. Lancet. 1998;351:1755-1762. 5
15、. Kusek JW et al. Control Clin Trials.1996,16:40-46S. 6. Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:851-860.,控制血压达标需联合治疗：,1. UKPDS 38. BMJ. 1998;317:703-713. 2. Estacio RO et al. Am J Cardiol. 1998;82:9R-14R. 3. Lazarus JM et al. Hypertension. 1997;29:641-650.,联合治疗血压下降显著,J Clin Hypertens. 2005, 7: 641-6
16、46,治疗人群24小时动态血压监测收缩压/舒张压距基线的变化,联合治疗与氨氯地平或苯那普利单体治疗相比：P0.0001,联合治疗有效率和控制率显著,J Clin Hypertens. 2005, 7: 641-646,治疗人群的治疗有效率和控制率对比图,联合治疗与氨氯地平或苯那普利单体治疗相比：P0.0001,Lotrel (amlodipine / benazepril) Lexxel (felodipine / enalapril) Tarka (verapamil / trandolapril),联合用药新复方：,全部是 CCB + ACEI ？ 究竟有何益处？,氨氯地平 作用机制单一
17、只选择性扩张动脉，而静脉仍保持收缩 导致毛细血管压力负荷过大，引起体液进入周围组织，从而出现外周性水肿,CCB和ACEI协同：,加用利尿剂只减少体液量，但是并不能改善总外周阻力。,苯那普利和氨氯地平合 用 双重作用机制 同时扩张动脉和静脉； 降低过高的毛细血管压力负荷；,CCB和ACEI协同：,由CCB（氨氯地平）引起的外周性水肿得到缓解。,CCB和ACEI协同：,新发周围水肿： 氨氯地平/苯那普利联合组远低于单用氨氯地平组。,高血压病治疗循证医学的里程碑,ACCOMPLISH trial Avoiding Cardiovascular Events Through Combination T
18、herapy in Patients Living With Systolic Hypertension trial,Jamerson, M.D University of Michigan Medical School and a member of the U-M Cardiovascular Center Kenneth A.,2008 ACC (2008.3.292008.4.1), Chicago:,第一个以死亡为终点的，两种不同联合治疗方案比较的临床研究 入选人数为11,462例 两组药物： (1) 氨氯地平5-10mg + 贝那普利20-40mg (2) 氢氯噻嗪12.5-25m
19、g + 贝那普利20-40mg,结果: (1)组较(2)组 主要终点事件减少20%(P=0.002); 心血管病死亡、脑卒中或MI发生率降低20% (p=0.007); 心血管病死亡率，总死亡率无显著差异。 长效 CCB与ACEI 联用可显著 降低一级终点的发病率和死亡率 意义: 对指南强调以利尿剂为初始方案提出了挑战; 再次否定了CCB不能用于高危的高血压患者的观点; 提示某些药物或组合具有降压以外的作用。,ACCOMPLISH trial Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy in Patients Livin
20、g With Systolic Hypertension trial,CCB的发展趋势： 新品种的开发 适应证的拓宽,西尼地平(Cilinidipine) 新型双通道CCB,British Journal of Pharmacology 2006;147, 5563,Cilnidipine is a dual blocker of L-type voltage-gated Ca2+ channels in vascular smooth muscle and N-type Ca2+ channels in sympathetic nerve terminals that supply bloo
21、d vessels. However, the clinical benefits of cilnidipine and underlying mechanisms are incompletely under-stood. This study was designed to compare the time course of relaxant responses to cilnidipine and nifediping, and to examine the role of endothe-lial NO and Ca2+ in the vasorelaxation.,Arzneimi
22、ttel-Forschung 2007, 57: 526-531,Benidipine hydrochloride (CAS 91599-74-5) is known to inhibit the T-type as well as L- and N-type calcium channels. Conclusion: These results demostrate that benidipine has a more petent antihypertensive effect than cilnidi-pine and also a renorptective effect, indic
23、ating the high usefulness of benidipine in hyperten-sive patients with diabetes. T-type calcium channel blockade was suggested to be possibly involved in the enoprotective effect of benidipine.,贝尼地平(Benidipine) 新型三通道CCB,Bailey J. Anesthesiology, 2002, 96: 1086-1094,Clevidipine is a rationally design
24、ed DHP calcium channel blocker with an ultrashort half-life ( 1min). Clevidipine is a safe alternative to therapy with commonly used antihypertensive agents. Clevidipine demostrated superior blood pressure control as assessed by integral analysis of excursions outside specified ranges over time.,克维地
25、平(Clevidipine) 新型超短时CCB,手性药物的优势： (1) 剂量减半,代谢负担减少; (2) 药物相互作用减少; (3) 安全性更高,不良反应更少; (4) 增加剂量可拓宽用途。 左旋氨氯地平的特点： (1) 和缓：6-12h达峰浓度, 6个t1/2药效达稳态; (2) 平稳：SI (平滑指数) = 0.88, 降压更平稳; (3) 长效：t1/2 = 49.6h, T/P比值85%, 24小时降压; (4) 安全：不良反应较进口氨氯地平减少60%;,左旋氨氯地平(Levamlodipine) 手性CCB,国产苯磺酸左旋氨氯地平2.5mg 与进口苯磺酸氨氯地平5.0mg 相比，降
26、压疗效相同； 苯磺酸左旋氨氯地平的安全性更高，不良反应发生率比进口苯磺酸氨氯地平低60%； 苯磺酸左旋氨氯地平是由中国科学院自主研发且拥有中国自主知识产权的专利药，与进口药物相比，价格更合理，更适合国人。,左旋氨氯地平(Levamlodipine) 手性CCB,胡大一等,中国医刊. 2002, 37(5): 46-47,左旋氨氯地平长效降压符合时间治疗学原则，能够减少血压波动性，遏制凌晨高血压现象，并且能够纠正非杓型血压，恢复正常的血压生物学节律。 左旋氨氯地平对老年非杓型高血压患者的治疗具有更重要的意义。,左旋氨氯地平(Levamlodipine) 手性CCB,孙宁玲等,中华高血压杂志. 2
27、007, 15(1): 26-29,Biochemical Pharmacology 2007, 74: 1-9,CCB适应证的拓宽,根据VGCC及其亚型的分布特点，CCB应当向更全或更有选择性的阻滞剂方向发展：,避孕：已知卵细胞与精子的获能及融合作用，均依赖于存在于精子细胞的VGCC的亚型Cav2.2(N-型)和Cav2.3(R-型)，故CCB可能成为男性避孕药； 骨质重塑：L-通道激活剂Bay K8644通过促进Ca2+的摄取而促进骨生长； 肿瘤化疗：已知肿瘤细胞的生长、增殖、分化特别依赖于和Cav3.2(T-型)，故拟从Mibefradil结构的修饰开发抗肿瘤药； 血吸虫病：目前主要应用吡喹酮，现发现其为VGCC激动剂，促使大量Ca2+内流入虫体，终致麻痹死亡； 免疫功能调节：Cav1.1-1.4通道是免疫T淋巴细胞的活化、增殖、基因转录及细胞因子产生的必需途径，如用尼卡地平治疗自身免疫性肾小球肾炎。,51,谢 谢,