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1、固体脂质纳米粒的研究及应用刘春喜1，张娜1*（1.山东大学药学院，济南 250012；）摘要自Mller 等人首次提出固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles, SLN) 以来，SLN作为一种新型的脂质药物传输载体而备受关注。SLN用生理相容性的脂质或类脂质等常用的药剂辅料制备而成，综合了其他微粒传输系统如聚合物纳米粒、脂肪乳和脂质体的种种优点，包括物理稳定性高；防止药物降解，提高药物稳定性；缓释性能好，耐受性强等等。此领域的研究表明，在最佳条件下，SLN可适用于疏水或亲水性药物的传递，从而实现最佳微粒载体系统的要求。本文将综述SLN在基因传递、蛋白多肽类药物非注射给
2、药、难溶性药物增溶及靶向给药系统中的研究和应用。关键词：固体脂质纳米粒；基因传递；蛋白多肽类药物非注射给药；难溶性药物增溶；靶向给药系统Studies and applications on Solid lipid nanoparticlesLIU Chun-xi1, ZHANG Na1*(1. School of Pharmaceutical Science, Shandong University, Jinan 250012, China)Abstract Since their first description by Mller et al., solid lipid nanopart
3、icles (SLN) have attracted increasing attention as an efficient and non-toxic alternative lipophilic colloidal drug carrier prepared with common pharmaceutical excipients such as physiological fatty substance or lipid. Solid lipid nanoparticles combine the advantages of polymeric nanoparticles, lipi
4、d emulsions and liposomes, such as physical stability, protection of incorporated labile drugs from degradation, controlled release, excellent tolerability and so on, while simultaneously avoiding their disadvantages.The research work developed in the area confirms that under optimized conditions, t
5、hey can be produced to incorporate hydrophobic or hydrophilic molecules and seem to fulfill the requirements for an optimum particulate carrier system. In this article, the applications of SLN in gene delivery, non-injection system for protein and polypeptide, solubilizaion and targeted drug deliver
6、y system will be reviewed. Key words: solid lipid nanoparticles, gene delivery, non-injection system for protein and polypeptide, solubilizaion, targeted drug delivery system固体脂质纳米粒( solid lipid nanoparticles, SLN) 是新型的亚微粒胶体给药系统，其研究始于20 世纪90 年代1。SLN是一种以室温下为固态的天然或合成的脂质或类脂，如卵磷脂、三酰甘油等为基质，将药物包裹于类脂核中制成粒径
7、约为50-1000nm的固体脂质粒子给药体系。SLN主要适合于难溶性药物的包裹，用作静脉注射或局部给药，还可以作为靶向定位和控释作用的载体2。相对于常见的药物载体，如脂肪乳、脂质体、聚合物纳微粒等存在的热力学不稳定、毒副作用大和易被单核吞噬细胞系统所消除等问题3，SLN作为药物传递系统载体，具有无毒、生物相容性好、可生物降解、载药能力强、可延缓体内成分对药物的破坏、延长药物疗效、物理化学存储稳定、对靶器官有特异趋向性、成本低和利于大规模的生产等多种优点。因此，SLN又称为固体脂质体，是微乳、脂质体、聚合物纳米粒的替代品。近年来，国内外越来越多的研究人员对SLN用于药物载体所产生的良好效果产生了
8、浓厚的兴趣，并做了大量的研究工作。本课题组也在SLN方面进行了研究，本文将对其在大分子药物如基因，多肽等以及小分子药物如抗癌新药托氟啶和抗风湿药物阿克他利的研究进行综述。1 固体脂质纳米粒用于基因传递作为生物大分子的载体，SLN可以用于口服、注射、肺吸入等多种途径，适合多肽与蛋白质、DNA等各类治疗药物。对于口服或肺吸入途径而言，改善纳米粒的粘膜粘附性质有助于改进有效性和延长作用时间4。对于基因治疗，纳米粒不仅稳定地包合基因，防止基因的不稳定性，还能够同时包合某些导靶片断及其它辅助成分，可提高靶向性、提高基因细胞穿透性或者提高细胞内吞作用5等。基因治疗中，裸露的外源基因DNA容易被机体或细胞降
9、解，难以实现准确的表达，因此就需要基因载体，基因治疗的成功很大程度上依赖于开发出安全高效的基因载体6。研究表明非病毒载体的安全性较优于病毒载体，且能够包裹较大的核酸分子，可大规模生产和无免疫原性等优点，因而研制非病毒基因载体成为重要发展方向。常用非病毒载体包括脂质体和阳离子多聚物。但二者存在的自身毒性和稳定性差极大限制了其临床应用。鉴于现有非病毒载体的不足，近年人们逐渐将目光投向了对纳米载体系统的研究。在诸多纳米基因载体中， SLN凭借其优势成为新一代具有良好发展前景的新型给药系统。基因载体的粒径和带电性质是影响其细胞毒性和转染效率的重要因素7-8。本课题组分别构建了阳离子型和阴离子型SLN作
10、为基因载体，控制载体粒径以增强细胞的内吞作用，并设法调整其带电性质和带电量以降低其细胞毒性，提高最终的转染效率。1.1 阳离子型固体脂质纳米粒阳离子脂质体是目前较成熟的非病毒型基因载体，并且已经有多种商品化转染试剂上市9。但是阳离子脂质体稳定性相对较差，与质粒DNA的相互作用难以控制，往往导致大量聚集物形成，并且体内应用时转染效果还取决于给药途径。与阳离子脂质体相比较，阳离子SLN具备阳离子脂质体的特性，并具有更好的体内外稳定性，易于工业化大生产10。与其他阳离子型基因载体类似，阳离子SLN能与带负电的DNA通过静电引力结合成SLNs-DNA复合物，增加DNA稳定性，易与带负电的细胞膜结合，促
11、进细胞内吞，最终将DNA导入胞内11。本课题组首次利用杂合纳米技术向阳离子SLN体系中引入毒性小，生物相容性好的Ca2+。Ca2+能够诱导阳离子载-DNA复合物中部分缩合的DNA分子进行再缩合，从而使阳离子CTAB的用量控制在细胞可耐受范围内，从而解决了阳离子SLN由于自身电正性所引起的细胞毒性问题12。体外基因转染实验表明，阳离子SLN能够将绿色荧光蛋白基因成功递送到细胞内，虽在24h内的表达效率较lipofectamine低，但随着时间延长，到48h时表达绿色荧光强度增强，与商品化阳离子脂质体24h转染效果相当，证明了阳离子SLN用作基因递送载体的可行性(如图1所示)。1.2 阴离子型载基
12、因三元复合纳米粒本课题组构建的阳离子SLN/ DNA复合物由于正电性限于肺部等局部给药方式，不适合静脉注射给药，因此我们制备阴离子型SLN，以期克服阳离子载体的上述不足。利用FDA已批准可供临床使用的鱼精蛋白（protamine）作为聚阳离子对DNA进行缩合，不仅能使DNA伸展的长链得以压缩，提高其抵抗剧烈外力的能力13，且鱼精蛋白还可作为核定位信号促进内吞体逃逸，增强基因的体内外转染效率14，然后将该复合物包裹于SLN，制得载鱼精蛋白-DNA复合物的SLN，包封率高达86.55.28%，其独特的“核壳”结构以及鱼精蛋白与DNA紧密结合致使DNA释放缓慢，具有明显长效缓释能力15。在此基础上，
13、我们以制备阴离子型载基因SLN为目的，设计三元复合荷DNA纳米粒16。选用粒径在150-200nm的鱼精蛋白-DNA二元复合物作为内核支撑，20nm小粒径阴离子型SLN作为可吸附物，分子自组装制备阴离子型荷基因三元纳米复合物（图2）。体外转染实验结果（图3）显示，48h的转染量接近Lipofectamine组，并明显高于二元复合物组。三元复合纳米粒在综合了包封型SLN优点同时，具有更明显的穿越生理屏障的功能优势：由于外层SLN和鱼精蛋白pDNA二元复合物内核的粒径能够被严格控制，因此三元复合纳米粒的粒径大小更适合于细胞内吞；外层SLN通过静电作用吸附于内核表面，其作用力较弱，在内吞体酸性环境下
14、易于分离，从而顺利释放内核；随着外层吸附物的剥离，内核中存在的强阳正电荷促使内吞体逃逸，进入胞浆；鱼精蛋白的核定位能力发挥作用，促进携带基因进入细胞核，并表达目的蛋白。本课题组构建的阴离子型载基因三元复合纳米粒是对阴离子型SLN作为基因载体研究的完善和补充，拓展了该类载体在基因转染方面的应用，其相关研究在国内外尚未见报道。图1不同载体携带pEGFP在COS-7细胞中体外转染结果Fig1. Gene transfection of pEGFP in COS-7 cells(400)(A) (B): The transfection results in 24h and 48h of naked
15、DNA; (C) (D): The transfection results in 24h and 48h of Lipofectamine; (E) (F): The transfection results in 24h and 48h of SLNs-pDNA图2 三元复合纳米粒示意图Fig2. Scheme of anionic ternary nanoparticles图3不同基因载体携带质粒pEGFP基因在A549细胞中的表达情况(200)。基因表达时间分别为24h和48h。Fig.3 Fluorescent microscopy of A549 cells transfected
16、 by plasmid encoding enhanced green fluorescence protein (EGFP) with different carriers. Gene expression was examined after 24 h and 48 h post transfection, respectively.2 固体脂质纳米粒用于多肽和蛋白质类药物非注射给药系统2.1 口服给药系统开发多肽和蛋白质类药物的口服给药系统成为世界各国多领域科学家积极研究的主要方向之一17-19。研究发现微粒给药系统的组成及结构，对于多肽的吸收起着非常重要的作用。SLN用于口服给药，可以
17、控制药物在胃肠道内的释放，并可保护多肽药物免受降解，增加药物的生物利用度20-21。胰岛素作为型糖尿病的一线降糖药物，口服易在胃肠道降解，且难以通过生物膜吸收，通常以注射方式给药22。胰岛素的纳米粒化技术给药，旨在提高药物的稳定性，增加非注射给药的生物利用度，实现药物的体内缓释23、长效24，解决长期连续注射造成患者顺应性差的问题。本课题组制备包载胰岛素的SLN(Insulin-SLNs)，并利用可特异性识别细胞膜糖脂或糖蛋白糖链上不同糖基的麦胚凝集素(WGA)作为定位因子，对Insulin-SLNs进行修饰，促进胰岛素的口服吸收。小鼠和大鼠灌胃给予SLNs实验结果表明Insulin-SLNs
18、能够促进胰岛素的口服吸收，具有一定的降血糖效果。而WGA 修饰显著促进了胰岛素吸收，证实了凝集素的靶向作用和吸收促进作用。但其相对生物利用度仍较低，WGA 修饰SLNs 作为生物大分子药物口服给药系统尚需进一步研究。2.2 肺吸入给药系统近年来，药物通过肺吸入给药已成为一个新的研究热点，尤其是多肽和蛋白质类药物25-27。2006年初，美国FDA首次批准了Nektar/辉瑞/赛诺菲-安万特公司联合开发的胰岛素粉雾吸入剂ExuberaTM上市，是糖尿病治疗史上的里程碑。然而肺吸入给药还存在着许多严峻的挑战，如吸入剂的形式及其稳定性和控制吸入粒子大小等28-29。SLN凭借其粒径小，生物相容性好，
19、易于肺深部沉积等优势，成为比其他的药物载体更适用于肺部的药物传递系统30。本课题组采用喷雾冷冻干燥方法将胰岛素SLN（INS-SLN）混悬液制备成肺吸入粉雾剂（图4）。糖尿病大鼠肺部给药的药效学实验结果显示，肺部给予2IU/kg、8IU/kg INS-SLN后，初始降血糖速度不如对应溶液组快，但血糖值回升速度较为平稳，作用时间分别长达24h和36h，较溶液组显著延长；而且相对生物利用度分别高达36.96%、44.40%。SLN包裹胰岛素可显著提高其肺部给药的生物利用度，可作为药物载体肺部给药。 Ins-SLN DPI of Ins-SLN图4 胰岛素SLN的透射电镜照片和其肺干粉吸入剂的扫描电
20、镜照片Fig4. Transmission electron photomicrographs of Ins-SLN and SEM photomicrographs of DPI of Ins-SLN3 固体脂质纳米粒用于难溶性药物增溶SLN作为一种极有发展前景的新型给药系统载体，不仅在大分子药物如基因，蛋白质多肽类药物的传递中发挥着举足轻重的作用，在小分子药物传递研究中的地位也不容忽视，并日益受到重视。作为新一代亚微给药系统，SLN广泛用于口服片剂、静脉注射剂、透皮吸收等剂型中，尤其在解决肿瘤多耐药性的问题中有很大的发展潜力31，如用于促进药物溶解、改善吸收、提高靶向性从而提高疗效32。难
21、溶性药物的口服制剂的吸收及其注射剂的制备都是药剂难题。改善难溶性药物的口服吸收是纳米混悬剂的首选用途33。SLN可用喷雾干燥或冷冻干燥法制成粉末添加到片剂基材中，制备丸剂时，SLN分散体可作为压模时的润滑剂，也可直接填充于硬胶囊或软胶囊中34。SLN 的口服剂型包括水性分散体和含SLN 的传统剂型，如片剂、丸剂、胶囊、软胶囊和粉剂等35。通过优化乳化剂和脂质种类和剂量，可得到在胃肠道中稳定的SLN。SLN 口服后，利用纳米粒的黏附性可增加载药粒子在药效部位或药物吸收部位的停留时间和接触面积，提高生物利用度，减少不规则吸收。本课题组选择的模型药物托氟啶（TFu）为正在开发的新药，该药的剂型研究尚
22、未见报道。动物试验结果显示有极佳抑瘤作用，但由于其难溶于水而口服生物利用度较差36。个体间吸收差异大、给药剂量难以控制，同时可能增大机体毒性；而且不适合静脉注射给药。通过改进剂型来提高TFu的口服生物利用度是本课题的研究宗旨。所制得的TFuSLN可以有效提高药物的生物利用度，小鼠口服TFu-SLN相对于口服TFu水混悬液的生物利用度为209.2%，为开发新型的纳米给药系统奠定良好的实验基础37。细胞膜外侧荷负电的蛋白质残基使上皮细胞表面带有负电，阳离子SLN可以与细胞膜表面的荷负电物质发生静电结合，进一步增加吸收，提高药物的生物利用度38-39。基于以上设想，本课题组构建了托氟啶阳离子SLN体
23、系（TFu-SLNs）。体外生物利用度试验结果表明，小鼠口服TFu-SLN相对于口服TFu水混悬液的生物利用度为206.7%，此项课题还在进一步的研究当中。4 固体脂质纳米粒用于靶向给药系统鉴于其被动靶向特点，SLN制成胶体溶液或冻干粉针后静注给药，可延长药物在靶部位滞留时间40，如制备靶向于脾脏的SLN将有利于抗炎药物更好的发挥疗效。阿克他利(Actarit)是一种新型非甾体类免疫调节剂，对迟发型过敏反应有抑制作用，可增强白介素2作用，活化患者T淋巴细胞，主要用于类风湿关节炎的治疗，由于水溶性较差，临床上只有口服制剂。本课题组以生物内源性物质硬脂酸、卵磷脂作为载体材料，采用乳化蒸发-低温固化
24、法制备了Actarit-SLN。与溶液组相比，Actarit-SLN具有显著的脾靶向性，靶向效率分别由6.31%增加到16.29% (p 0.01). 组织分布结果表明，Actarit-SLN可成功靶向于脾和肝等RES器官中，降低在其他器官中的浓度，减小肾毒性，从而降低毒副作用，增强抗风湿疗效41。5 总结与展望SLN作为一种极富希望的新型载体系统，目前还处于研究阶段，其突出的优点是载体材料安全从而克服了聚合物纳米粒由于材料缓慢降解而造成蓄积毒性的缺陷；制备过程快速有效；易大批量生产等；同时在靶向和缓控释方面显示出非常大的吸引力。但也存在着载药量相对较低；多种胶体粒子(如微胶粒、脂质体、混合微
25、胶粒、纳米药物结晶等) 共存；类脂物理状态复杂(如有不同构型间的转变、过冷熔化物的现象出现等)；贮藏和给药过程中的稳定性差(如出现SLN 凝胶化、粒径增大、药物渗漏等)等缺点，另外，与普通纳米粒类似，其在体内对单核巨噬细胞的趋向性使之较多地分布于网状内皮系统(RES)，体内循环时间短，因而其应用仍然受到限制。随着对SLN研究的日益深入，人们试图通过调控载体结构来优化其综合性能。随着对SLN研究的日益深入、全面，SLN将可由实验室进入工业化大生产，相信它的发展和完善必将会使人类传统用药发生一场全新的变革。参考文献1 WISSING S A, KAYSER O, MULLER R H. Solid
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