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1、第8章 纳米激素及相关药物8.1 激素及相关药物概述8.1.1 激素、内分泌基本概念及其扩展传统概念认为激素由内分泌腺（无特殊导管）的腺细胞分泌，直接进入血液循环转运到远隔部位特异的靶组织、靶细胞而产生作用。过去曾认为神经系统以神经和神经递质传导信息，而内分泌系统以激素经血循传导信息，相互间有其明显独立性（见图8-1）。随着科学的发展，上述概念不断更新。例如下丘脑的若干神经核，既有神经细胞功能，又有分泌激素的内分泌功能，因而提出神经内分泌新概念，突破了两个系统间绝对分别的界限。再者不仅内分泌腺可以分泌激素，已证明心脏、血管、子宫等许多器官和组织亦有分泌激素的性能。并且激素不仅通过血液循环远距离
2、的传递信息，而且亦可不经过血液近距离地传递信息，从而提出旁分泌（paracrine）、自分泌（autocrine）和胞内分泌（Intracrine）等新概念（见图8-1）。内分泌细胞局部循环靶细胞神经分泌细胞靶细胞血液循环图 8-1 激素传输信息的主要方式传统的内分泌概念 神经内分泌概念旁分泌概念 自分泌概念 胞内分泌概念各种概念的激素见表8-1、8-2、8-3。表 8-1 传统概念的主要激素内 分 泌 腺激 素垂体腺垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）/间质细胞刺激素（ICSH）、催乳素（PRL）、促甲状腺激素（TSH）、生长激素（GH）、促脂素（LPH
3、）、-内啡呔、促黑素细胞激素（MSH）等神经垂体血管升压素（VP）/抗利尿激素（ADH）、缩宫素（OXT）等松果体褪黑素（MT）、8-精缩宫素肾上腺皮质皮质醇、醛固醇、雄激素等髓质肾上腺素（Ad）、去甲肾上腺素（NA）、肾上腺髓质素（AM）等性腺卵巢雌二醇（E2）、孕酮（P）、睾酮（T）、抑制素、激活素、松弛素睾丸睾酮（T）、双氢睾酮（DHT）、抑制素、激活素甲状腺甲状腺素（T4）、三碘腺原氨酸（T3）、降钙素（CT）甲状旁腺甲状旁腺激素（PTH）胸腺胸腺素胰腺胰岛素、胰高血糖素、胰多肽（PP）等表 8-2 神经内分泌概念中包括的主要激素器 官激 素下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促
4、性腺激素释放激素（GnRH/LHRH）、催乳素释放激素（PRH）、催乳素抑制激素（PIH/多巴胺）、促甲状腺激素释放激素（TRH）、生长激素释放激素（GHRH）、生长激素释放抑制激素（GHIH）/生长抑素（SS）、促黑素细胞激素释放因子（MRF）、促黑素细胞激素释放抑制因子（MIF）等表 8-3 激素新概念中增补的主要激素器 官激 素心、血管心钠素（ANP）、内皮素（ET）、一氧化氮（NO）肝脏胰岛素样生长因子-I（IGF-I）/生长素（SM），25-羟维生素D3胃肠道促胃液素、缩胆囊素（CCK）、促胰液素、肠高血糖素、血管活性肠肽（VIP）等肾脏红细胞生成素（EPO）、1, 25-双羟维生素
5、D3胎盘人绒毛膜促性腺激素（hCG）、人绒毛膜生长激素（hCS）等其他部位前列腺素（PG）、血小板源生长因子（PDGF）、表皮生长因子（EGF）、细胞因子、血管紧张素（Ang）、瘦素（Lp）、增食因子等8.1.2 激素的化学分类机体自身分泌的激素或从机体提取的激素称天然激素，从化学性质上分为以下几种类别见表8-4。表 8-4 主要内分泌腺分泌的激素化学分类激素（简写）分泌腺体或组织化学分类肾上腺素（Ad）肾上腺髓质胺去甲肾上腺素（NA）肾上腺髓质胺甲状腺素（T4）甲状腺氨基酸三碘甲腺原氨酸（T3）甲状腺氨基酸褪黑素松果腺胺糖皮质激素（如皮质醇）肾上腺皮质束状带类固醇盐皮质激素（如醛固酮）肾上腺
6、皮质球状带类固醇肾上腺皮质雄激素肾上腺皮质网状带类固醇睾丸酮（T）睾丸间质类固醇双氢睾丸酮（DHT）敏感组织TDNT类固醇雌二醇（E2）卵巢，胎盘类固醇雌酮（E1）卵巢，胎盘类固醇雌三醇（E3）卵巢，胎盘类固醇孕 酮（P）黄体、胎盘类固醇胆骨化醇（维生素D3）皮 肤固醇25羟胆骨化醇肝 脏固醇1, 25二羟胆骨化醇肾 脏固醇促皮质激素释放激素（CRH）下丘脑41肽黄体生成素释放激素（LHRH）下丘脑10肽促甲状腺激素释放激素（TRH）下丘脑3肽催乳素释放激素（PRH）下丘脑多肽催乳素释放抑制激素（PIH）下丘脑多肽生长激素释放激素（GRH）下丘脑44肽生长激素释放抑制激素（GIH）下丘脑14肽
7、黑素细胞刺激素释放激素（MRH）下丘脑多肽黑素细胞刺激素释放抑制激素（MIH）下丘脑多肽抗利尿素（ADH）又名加压素（VP）下丘脑/神经垂体9肽催产素（OXT）下丘脑/神经垂体9肽促肾上腺皮质激素（ACTH）腺垂体单链肽（39肽）卵泡刺激素（FSH）腺垂体糖蛋白由亚单位（96肽）和亚单位（112肽）组成黄体生成素（LH）腺垂体糖蛋白由亚单位（96肽）和亚单位（112肽）组成催乳素（PRL）腺垂体蛋白质（199肽）促甲状腺激素（TSH）腺垂体由亚单位（96）和亚单位（112肽）组成生长激素（GH，STH）腺垂体191肽黑素细胞刺激素（MSH）垂体中叶-MSH（13肽）-MSH（1822肽）降钙素
8、（CT）甲状腺C细胞32肽甲状旁腺素（PTH）甲状旁腺84肽胰岛素胰岛B细胞A链21肽，B链30肽组成胰高血糖素胰岛A细胞29肽红细胞生成刺激素肾糖蛋白肾素-血管紧张素肾，肝、血浆多肽胰泌素肠27肽胃泌素胃17肽缩胆促胰素（CCK-PZ）肠33肽肠抑胃肠肽肠43肽舒血管肠肽肠28肽胃动素肠22肽绒毛膜促性腺激素胎盘糖蛋白（由亚单位和亚单位组成）绒毛膜生长催乳素胎 盘糖蛋白松弛素黄 体多肽抑制素睾 丸多肽胸腺素胸 腺多肽心钠素（ANP）心房肌21肽内皮素（ET）血管内皮21肽P物质（SP）脑、消化道11肽脑啡呔（ENK）腺垂体、脑5肽内啡呔（EP）腺垂体、脑31肽神经降压素（NT）下丘脑13肽上
9、皮生长因子唾液腺53肽胰岛素样生长因子I（IGF I）肝 脏70肽胰岛素样生长因子II（IGF II）肝 脏67肽激肽肾、胰、消化道等911肽前列腺素E（PGE）精囊、子宫等不饱和脂肪酸前列腺素F（PGF）精囊、子宫等不饱和脂肪酸前列腺素A（PGA）肾 脏不饱和脂肪酸血栓素（TX）血小板不饱和脂肪酸前列腺素I（PGI）血管内皮不饱和脂肪酸白三烯（LT）白细胞不饱和脂肪酸8.1.3 激素的作用、激素受体、激素作用机制机体靠神经系统、内分泌系统、免疫系统共同构成网络，协同维持内环境的稳态，保证生命活动的正常运转。内分泌系统分泌激素，充当输转信息的信使，激素与激素受体特异性的结合，发挥高效生物信息放
10、大作用。激素有多类、多种，化学结构各异，但都具有以下基本特点：（1）激素能调节靶器官、靶细胞的功能和代谢过程，促进或抑制，而不促成新功能、新代谢过程；（2）激素作用特异性强，高效性明显，多数激素有特定的靶器官、靶细胞（主要与其相应的受体结合而起效）；（3）激素的分泌随机体内外环境的变化而变化，而后代谢灭活。激素作用机制分类见表8-5。表 8-5 激素作用机制分类与胞内受体结合的激素类甾体激素(皮质醇、醛固酮、雄激素、孕激素、雌激素)1，25-双羟维生素D3、甲状腺素、三碘甲腺原氨酸与胞膜受体结合的激素类以cAMP为第二信使的激素（刺激腺苷酸环化酶）促肾上腺皮质激素释放激素、促甲状腺激素、促肾上
11、腺皮质激素、卵泡刺激素、黄体生成素、胰高血糖素、黑素细胞刺激素、促脂素、血管升压管、绒毛膜促性腺激素、降钙素、甲状旁腺激素、儿茶酚胺（-肾上腺素能）以cAMP为第二信使的激素（抑制腺苷酸环化酶）生长激素抑制激素、阿片肽、-肾上腺素能儿茶酚胺以cGMP为第二信使的激素类心钠素、一氧化氮以磷脂酰肌醇/Ca2+为第二信使的激素类促性腺激素释放激素、促甲状腺激素释放激素、血管升压素、缩宫素、儿茶酚胺、血管紧张素II、促胃液素、促胰液素、血小板源生长因子激酶/磷酸酶级联反应（酶/酶耦联型受体）生长激素、催乳素、缩宫素、红细胞生成素、瘦素胰岛素、胰岛素样生长因子（IGF-1、IGF-2）、血小板源生长因子
12、、表皮生长因子，神经生长因子8.1.4 激素在内分泌轴系中的调控和反馈作用激素在内分泌轴系中的调控和反馈作用见图8-2。下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴 下丘脑-腺垂体-性腺轴催乳素释放激素（PRH）催乳素释放抑制激素（PIH）促性腺激素释放激素（GnRH/LHRH）性器官促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）促肾上腺皮质激素（ACTH）糖皮质激素(皮质醇）性激素 全身组织 (-) (+) (+) 或 (+) (+)或(-)催乳素（PRL）卵泡刺激素 黄体生成素（FSH）， （LH） (-) (+) (+) (+)乳 腺雄激素、雌激素、孕激素 (+) (+) (+)性器官下丘脑-腺垂体-甲状腺轴 下丘
13、脑-腺垂体-靶组织生长激素释放激素 （GHRH）生长激素释放抑制激素（GHIH）促甲状腺激素释放激素（TRH）促甲状腺激素（TSH）甲状腺素（T4）三碘甲腺原氨酸（T3）全身组织(-) (+) (+) (-)生长激素（GH） (+) (+) 全身组织 (+)图8-2下丘脑-腺垂体-靶腺轴激素的调控与反馈8.1.5 人工合成激素、DNA重组激素及相关药物以天然激素为基础，通过结构的修饰，人工合成多种激素及相关药物，统称人工合成激素。利用DNA生物技术制备的激素称DNA重组激素。发展了激素及相关药物的新剂型。研制了若干影响激素分泌的药物，进一步丰富了激素及相关药物的类型。以下分几个轴系简列各类激素
14、及相关药物1, 2见表8-68-16。1 腺垂体-肾上腺皮质轴系有关药物表 8-6 促肾上腺皮质激素、肾上腺皮质激素及抗肾上腺皮质激素及相关药物促肾上腺皮质激素类曲安奈德 Triamcinolone Acetonide促皮质素 Corticotropine醋酸曲安奈德Triamcinolone Acetonide Acetate糖皮质激素类布地奈德 Budesonide可地松 Cortisone氟轻松 Fluocinolone Acetonide醋酸可的松 Cortisone Acetate倍氯米松 Beclometasone氢化可的松 Hydrocortisone二丙酸倍氯米松Beclome
15、tasone Dipropionate泼尼松 Prednisone甲泼尼松龙 Methylprednisolone泼尼松龙 Prednisolone地夫可特Deflazacort氯泼尼醇 Cloprednol盐皮质激素类地塞米松 Dexamethasone去氧皮质酮Desoxycortone地塞米松棕榈酸Dexamethasone Palmitate醛固酮 Aldosterone倍他米松 Betamethasone肾上腺皮质抑制药曲安西龙 Triamcinolone美替拉酮 Mety rapone2 腺垂体-睾丸轴系有关药物表 8-7 雄激素类、抗雄激素类及同化激素及相关药物雄激素类同化激素类
16、甲睾酮 Methyltestosterone苯丙酸诺龙 Nandrolone Phenylpropionate十一酸睾酮 Testosterone Undecanonate去氧甲睾酮 Metandienone丙酸睾酮 Testoterone Propionate 司坦唑醇 Stanozolol复庚睾酮 Testoviron-Depot达那唑 Danazol抗雄激素类羟甲烯龙 Oxymetholone环丙孕酮 Cyproterone非那雄胺 Finasteride氟他胺 Flutamide 3 下丘脑-腺垂体-卵巢轴系有关药物表 8-8 雌激素及抗雌激素及相关药物雌激素及其合成药普鲁雌醚 Pro
17、mestriene雌二醇 Estradiol 美雌醇 Mestrano戊酸雌二醇 Estradiol Valerate替勃龙 Tibolone雌三醇 Estriol氯烯雌酚 Chloritrianisene己烯雌酚 Diethylstilbestrol尼尔雌醇 Nilestriol丙酸己烯雌酚 Diethylstilbestrol Dipropionate妊马雌酮 Conjugated Estrogens苯甲酸雌二醇 Estradiol Benzoate抗雌激素类炔雌醇 Ethinylestradiol氯米芬 Clomiphene炔雌醚 Quinestrol 他莫昔芬 Tamoxifene表
18、8-9 孕激素类及抗孕激素及相关药物孕激素类醋酸诺美孕酮 Nomegestrol Acetate黄体酮 Progesterone地屈孕酮 Dydrogesterone甲羟孕酮 Medroxyprogesterone Acetate孕三烯酮 Gestrinone甲地孕酮 Megestrol抗孕激素类 炔孕酮 Ethisterone米非司酮 MifepristoneD-炔诺孕酮 Levonongostnel普美孕酮 Promegestone表 8-10 促性腺激素及LHRH类似物促性腺激素LHRH类似物绒促性素 Chorionic Gonadotrophin曲普瑞林 Triptorelin尿促性素
19、 Menotrophin亮丙瑞林 Leuprorelin重组人卵泡刺激素 Recombinant FSH戈舍瑞林 Goserelin那法瑞林 Nafarelin表 8-11 以性激素组成的女用避孕药制剂短效口服避孕药炔诺酮Norethisterone (Norethindrone)和炔雌醇Ethinylestradiol组成复方炔诺酮片Compound Norethisterone甲地孕酮Megestrol和炔雌醇组成复方甲地孕酮片Compound Megestrol TabletD-炔诺孕酮Levonorgestrel和炔雌醇组成复方左炔诺酮片Compound Levonorgestrel
20、Tablet去氧孕烯Desogestrel和炔雌醇组成复方去氧孕酮片Compound Desogestrel Tablet Marvelone（妈富隆片）孕二烯酮Gestoden与炔雌醇组成复方孕二烯酮片Compound Gestoden Tablet（敏定偶）双炔失碳酯Anordrin（53号抗孕片）长效女用避孕药D-炔诺孕酮Levonorgestrel和炔雌醚组成左炔诺孕酮炔雌醚长效避孕片氯地孕酮Chlormadinone和炔雌醚组成复方炔雌醚长效避孕片注射避孕药庚炔诺酮Norethisterone Enanthate与戊酸雌二醇Estradiol Valerate组成复方庚酸炔诺酮注射液
21、 Composite Norethisterone Enanthate Injestable醋酸甲羟孕酮Medroxyprogesterone Acetate（Depo-Provera）埋植剂D-炔诺孕酮埋植剂Norplant依托孕烯（Etonorgestrel）埋植剂Netorone Elcometrine埋植剂含药宫内节育器缓释D-炔诺孕酮宫内节育器缓释前列腺素合成酶抑制剂宫内节育器抗早孕药米非司酮Mifepristone合并米索前列醇Misopristol终止早孕表 8-12 激素类抗肿瘤药抗雌激素类芳香酶抑制药他莫昔芬 Tamoxifen氨鲁米特 Aminoglutethimide托瑞
22、米芬 Tolemifen福美司坦 Fonmestane抗雄激素类肾上腺皮质抑制药氟他胺 Flutamide米托坦 Mitotane尼鲁米特 Nilutamide表 8-13 胰岛素及降血糖药普通胰岛素 Insulin低精蛋白锌人胰岛素Isophane Protamine Recombinamt Human Insulin中性胰岛素Neutral Insulin混合人胰岛素30/70 Insulin Mixed正规胰岛素Regular Insulin混合人胰岛素50/50 Insulin Mixed单组分猪胰岛素 Actrapid Monocomponent Insulin口服抗血糖药类单组分含
23、锌胰岛素 Monotard MC Insuin氯磺丙脲 Chlorpropamide单组分鱼精蛋白锌胰岛素 Protaphane MC Insulin甲苯磺丁脲 Tolbutamide低精蛋白胰岛素 Isophane Insulin格列吡嗪 Glipizide精蛋白锌胰岛素 Protamine Zinc Insulin格列吡嗪控释片 Glipizide XL Tablets珠蛋白锌胰岛素 Globin Zn Insulin格列齐特 Gliclazide重组人胰岛素Recombinant Human Insulin格列本脲 Glibenclamide单组分人胰岛素Monocomponent Hu
24、man Insulin格列波脲 Glibornuride70/30混合人体胰岛素Mixed Human Insulin格列喹酮 Gliquidone低精蛋白锌人体胰岛素Isophane Human Zn Insulin苯乙双胍 Phenformin赖脯胰岛素Insulin Lispro甲福明 Metformin（二甲双胍）格拉胰岛素Insulin Glargine阿卡波糖 Acarbose门冬胰岛素Insulin Aspart升血糖类人正规胰岛素Human Regular Insulin高血糖素 Glucagon表 8-14 甲状腺激素类、抗甲状腺激素类及碘化合物 促甲状腺素 Thyrotro
25、phin丙硫氧嘧啶 Propylthiouracil甲状腺激素类药甲巯咪唑 Thiomazole （他巴唑 Tapazole）甲状腺粉 Powdered Thyroid卡比马唑 Carbimazole甲状腺素钠 Sodiun Thyroxine碘化合物 左甲状腺素 Levothyroxine碘 Iodine三碘甲状腺原氨酸钠 Sodiun Triido thyronine碘化钾 Potassium Iodide碘塞罗宁 Liothyronine复方碘溶液 Lugols Solution抗甲状腺药放射性碘131 I表 8-15 甲状旁腺素、降钙素和制约钙磷代谢药物降钙素类膦酸盐类降钙素Calci
26、tonin阿仓膦酸 Alendronic Acid特立帕肽Teriparatide氯膦酸 Clodronic Acid维生素D类依替膦酸 Etidronic Acid维生素D Vitamin D伊班膦酸 Ibandronic Acid维生素D3 Vitamin D3（胆固化醇Cholecalciferol）亚甲膦酸 Medronic Acid25羟胆骨化醇 25-Hydroxyvitamin D3（骨化二醇 Calcifediol）奈立膦酸 Neridronic Acid1, 25二羟胆骨化醇 1, 25 - Dihydroxycholecilciferol（骨化三醇Calcitriol）奥昔
27、膦酸 Ovidronic Acid阿法骨化醇 Alfacalcidol帕米膦酸 Panidronic Acid利塞膦酸 Risedronic Acid表 8-16 生长激素类和松果体激素及相关药物生长激素释放激素Growth Hormone Releasing Hormone GHRH重组人生长激素Recombinant Human Growth Hormone褪黑素Melatonin综上所述，目前已经发展了多种类型激素及相关药物，包括拟似各种激素作用的激动药、拮抗药以及影响内分泌细胞机能的相应药物。同时，为适应临床实际需要，开发了相应的剂型，可供口服、注射（皮下、肌内、静脉等）、经皮、经肺吸
28、入等多种途径给药。近年来，人们还研究开发了DNA重组技术激素药物，如重组人胰岛素、重组人生长激素等。8.2 纳米制剂技术对激素及相关药物发展的意义目前，激素及相关药物在临床应用中还存在许多亟待解决的问题：如多肽蛋白质类激素药物存在相对分子质量大、亲水性强、稳定性差，口服易受胃肠道酶降解和肝脏的首过效应影响，注射给药生物半衰期短、需长期频繁注射导致给药顺应性差等问题；性激素类药物需要长期低剂量给药，需要解决药物的缓释问题；部分适应症需要激素类药物同时具有速效和长效的功能；部分难溶性激素药物口服生物利用度低，造成患者治疗效果不佳，甚至出现严重毒性；还有部分激素类药物具有全身性毒副作用等。上述问题的
29、存在使激素及相关药物的临床应用受到很大限制，而现有的传统剂型难以从根本上解决这些问题。纳米药物制剂技术为我们解决上述问题提供了一个可行途径。纳米制剂技术的核心是纳米载药系统。纳米载药系统具备以下特性：提高药物的生物利用度；控制药物的释放及缓释；改变药物的体内分布特征；改变药物的膜转运机制；提高易分解药物的稳定性3。目前，纳米药物制剂研究中采用的技术主要包括生物可降解高分子纳米粒（PNP）、固体脂质纳米粒（SLN）、纳米脂质体（NL）、微乳（ME）、纳米囊、纳米悬浮液、纳米水凝胶以及用于基因药物非病毒类载体的树状大分子（Dendrimer）等3, 4。纳米载药系统应用于激素及相关药物是药物研究中
30、的一个很有生命力的新方向，纳米载药系统在改变激素及相关药物性质方面具有很多优势。（1）提高药物的生物利用度。纳米载药系统通过提高药物的溶解度和溶解速度，提高药物在吸收部位的吸收度；同时，纳米载药系统具有良好的生物黏附性和较小的粒径，既有利于局部用药时滞留性增加，也有利于增加药物与胃肠壁的接触时间和接触面积；纳米载药系统还可以改变药物的膜转运机制，增加药物对生物膜的透过性，从而显著提高药物的生物利用度5。（2）改善药物的药代动力学性质。纳米载药系统通过控制药物的释放及缓释，改变药物的体内分布特征，达到延长药物在体内的作用时间，降低体内血药峰浓度，从而减少药物毒副作用的目的。对于一些需要长期低剂量
31、给药的激素药物，纳米载药系统的这一特性具有特别重要的意义。（3）建立新的给药途径。多肽蛋白质类激素药物存在口服时易被胃肠消化酶降解、生物半衰期短、需频繁注射给药等问题，限制了其临床应用。采用纳米制剂技术可以改变药物的给药途径和作用方式。例如纳米载药系统可以保护多肽类药物避免被胃肠消化酶降解，提高其稳定性，增加与胃肠壁的接触时间和接触面积，使多肽蛋白质类激素药物口服给药成为可能。利用纳米载药系统的缓释和控释作用、生物黏附作用等特性，可以开发肌内或皮下注射途径给药的长效缓释系统，以及口腔黏膜给药、鼻腔黏膜给药、肺部吸入给药、经皮给药等激素及相关药物的新型给药系统。（4）增强药物的靶向作用。靶向特性
32、是生物体对纳米载药系统的一种特殊的吸收方式，其特点在于能克服药物在体内输送过程中所遇到的各种生理屏障，将药物送达一定的靶部位6。其作用具体表现在以下方面：纳米药物载体可减缓或消除体液中的酸、碱和盐和其他生化因子对包封于载体内的药物（特别是蛋白质、多肽、基因和核苷酸等半衰期短的生物活性分子药物）的作用，从而克服体内的“物理化学屏障”，防止药物在进入靶点以前被完全代谢，因而可明显提高多肽类激素药物经消化道给药的生物利用度；控制纳米药物载体的粒径，可克服体内的“物理屏障”，使药物有针对性地输送到靶器官或组织毛细血管中，并透过毛细血管孔隙进入器官或组织中；利用纳米药物载体表面积大、界面活性高的特点，对
33、其表面进行改性，避免被体内免疫系统辨识、吞噬，克服体内的“生物屏障”。此外，通过对纳米药物载体表面的改性，还可提高靶细胞的辨识能力，从而有利于药物穿越血液与脏器间致密的“物理屏障”，如“血脑屏障”、“血液胎盘屏障”等，实现靶向分布。8.3 激素及相关药物微粒给药系统早期研究集中于激素及相关药物的微粒给药系统。微粒（microparticle）给药系统是指药物分子分散或被吸附在微球（microsphere）或微囊（microcapsule）中形成的载药体系79，其粒径一般为1300 m。微粒给药系统的药物载体主要采用具有良好生物相容性、可生物降解的天然或合成高分子材料，通过物理化学方法（如乳化蒸
34、发法、自乳化/溶剂扩散法、透析法、盐析法以及超临界流体技术等）或化学方法（聚合反应法）制备。微粒给药系统的特点与纳米载药系统相类似，也具有靶向性、缓释与控释性、提高药物稳定性等特点。目前，微粒给药系统的研究热点主要集中在多肽、蛋白质、疫苗等生物技术药物的缓、控释给药，根据不同的临床治疗需求可采取口服、静脉注射、肌内注射、皮下注射以及腹腔注射等多种途径给药911。其中，激素及相关药物微球注射剂是最早研究成功的肽类药物缓释微球制剂，目前已有多个产品上市，具有良好的临床应用前景。8.3.1 促黄体生成素释放激素类似物缓释微球采用生物可降解聚合物，如乳酸乙醇酸共聚物（poly-d,l-lactide-
35、co-glycolide，PLGA）为骨架材料，包裹激素及相关药物制成注射缓释微球制剂，使之在体内达到缓释目的，是近年来大力研究的新领域。在众多多肽缓释注射液中，促黄体生成素释放激素（luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH）类似物微球是研究最早、最为成功的品种11, 12。LHRH是促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）中最重要的一种十肽激素，生理状态由下丘脑分泌，刺激垂体前叶合成并分泌促性腺激素，即卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）和黄体生成素（lu
36、teinizing hormone，LH）。LH能促使男性睾丸间质合成和分泌雄激素，LH和FSH的双重作用则可促使女性卵巢合成和分泌雌激素。临床上连续使用时，LHRH对垂体具有双相作用，开始时能促进垂体前叶分泌LH和FSH，使血浆中LH、FSH和性激素升高，久之则可导致垂体中LHRH受体减少，从而阻止垂体分泌LH，而阻断睾酮的合成与分泌，达到与睾丸切除相当的效果，在女性则阻断雌激素的合成与分泌而达到相当卵巢切除的效果，故可以用来治疗激素依赖性前列腺癌和乳腺癌。1 曲普瑞林微球普通曲普瑞林（Triptorelin）制剂为粉针剂（0.1 mg/支），皮下给药能迅速吸收，15 min后血药浓度达到峰
37、值，1 hr达最大效应，t1/2为12 hr，使用时需要每日皮下注射一次12，给患者带来极大不便。1986年，法国Ipsen公司的产品曲普瑞林缓释微球（商品名“Decapeptyl”），成为世界上第一个多肽缓释微球产品。2001年，Decapeptyl销售额达16.5亿欧元，占公司总销售额的26.2。Decapeptyl为3.75 mg规格微球冻干粉针剂，以PLGA为囊材，含曲普瑞林萘酸盐3.75 mg，PLGA 170 mg，甘露醇85 mg，羧甲基纤维素钠30 mg，polysorbate-80 2 mg。使用时加入到溶媒中，即可形成微球混悬液。每月肌肉注射一次，血药浓度可维持4周，使血清
38、睾酮水平在短暂的4天上升期后持续4周维持在去势水平。Minkov等13进行了曲普瑞林微球制剂处方的改良，使患者体内激素更快达到去势水平并在3个月内维持低水平，并进行了II期临床实验。2 亮丙瑞林微球日本武田制药公司生产的醋酸亮丙瑞林（Leuprorelin Acetate，LE）微球缓释制剂（商品名“Lupron”、“抑那通”），于1989年在美国、日本上市，每1个月注射1次（含LE 7.5 mg）。1995年，每3个月注射1次的LE微球（含LE 22.5 mg）也经FDA批准用于临床。目前，每4个月注射1次的LE微球（含LE 30 mg）也已上市。微球以PLGA为囊材，采用蒸馏水-二氯甲烷-
39、聚乙烯醇(W1/O/W2)复乳-溶媒挥发技术制备，平均粒径为20 m，表面有许多小孔，球形良好1416（见图8-3），载药量为5%18%，LE包封率95%。使用时，用含0.5%羧甲基纤维素钠、5%甘露糖醇和0.1%吐温-80水溶液将微球混悬后，皮下注射。图 8-3 曲普瑞林微球及其横截面扫描电镜图日本等国家临床研究证明15, 16, 每1个月注射1次LE微球，3.75 mg与7.5 mg的疗效相同。LE给药后药代动力学参数符合二室开放模型，血浆半衰期为3.6 hr，蛋白结合率为49%43%，平均分布容积为27 L，皮下或肌肉注射LE微球生物利用度分别为94%和90%。Woo等17进行了每4月注
40、射一次的LE微球研制，以聚丙交酯（PLA）为囊材，采用溶剂萃取挥发法制备LE微球，粒径52 m，载药量13.4，24 hr释放率为10，在150天内呈线性释放。大鼠皮下注射后，血药浓度迅速增至45.6 ngml1，给药第15天降至4.3 ngml1，随后至120天内保持在2.0 ngml1。给药后大鼠睾酮水平先增加至15 ngml1，4天内降低到0.5 ngml1以下，并在120天内维持此低水平。也有研究18以PLA为载体，采用W/O/W复乳液中干燥法制备缓释LE微球，平均粒径117 m，包封率为65，大鼠皮下注射后，12 hr内出现睾酮迅速升高，3天内降至0.1 gL1以下，并维持低睾酮水平
41、105天（见图8-4）。图 8-4 大鼠皮下注射亮丙瑞林微球（100 g/kg）后血清睾酮水平变化曲线8.3.2 醋酸奥曲肽缓释微球醋酸奥曲肽（octreotide acetate）为人工合成的生长抑素八肽，其药理作用与天然生长抑素（somatostatin，ST）十四肽相似，但对生长激素（GH）、胰高血糖素和胰岛素的抑制作用更强，抑制LH对GnRH的反应性，减少内脏血流，抑制5-羟色胺、胃泌素、血管活性肠肽、胰泌素、胃动素和胰多肽的分泌，明显抑制促甲状腺激素（TSH）分泌，减少肢端肥大症患者GH和/或生长调节素C（IGF-I）的分泌19。普通醋酸奥曲肽注射液（商品名“Sandostatin”
42、、“善得定”），健康自愿者皮下注射100 g后，吸收迅速而完全，血浆分布速度较快（0.2 hr），0.4 hr后即到达血药峰值浓度5.2 ngml1，分布容积（Vdss）为13.6 L，清除率为10 Lh1，血浆蛋白结合率为65。Sandostatin不易被蛋白酶水解，同天然ST相比，具有血浆半衰期长，作用更强、作用时间持久等特点，其血浆半衰期约1.7 hr，而天然ST半衰期仅为13 min。肢端肥大患者皮下注射100 g后，血药浓度0.7 hr后达到峰值2.8 ngml1，Vdss为21.68.5 L，清除率为18 Lh1，血浆蛋白结合率为41.2%。诺华公司生产了醋酸奥曲肽微球缓释注射制剂（商品名“Sandostatin LAR”、“善龙”），规格为10 mg（5 ml）、20 mg（5 ml）和30 mg（5 ml），使用时加入溶媒稀释后肌肉注射，每月注射1次。微球采用PLGA作为囊材，并加入甘露醇以提高微球的悬浮力。每瓶溶媒含羧甲基纤维素钠10.0 mg，甘露醇12.0 mg，注射用水2.0 ml。微球缓释剂与普通剂型相比，药理作用相同而增加了缓释性能，此缓释性能主要与注射局部PLGA的缓慢降解有关。健康者肌肉注射Sandostatin LAR后，由于微球的突释效应，1 hr内血药浓度暂时升高到0.03 ngm