生物制药工艺学 第一章 课件1经典案例.ppt

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1、生物制药工艺学,主讲教师 许萍 宋宏林 新乡医学院 药学院 药剂教研室 资料整理者：王肖 宋宏林 参 考 资 料：沈阳药科大学课件 此课件仅供学习交流使用 未经原创作者允许请勿用于商业用途,第一篇 生物制药工艺基础,生物药物概述 生物制药工艺技术基础,第一章 生物药物概述,生物药物与生物制药工艺学 生物药物的特性、分类和用途 生物药物的研究发展前景 掌握：生物药物的概念及分类 熟悉：生物药物的特性和用途。 了解：生物药品的产生、发展过程，生物 药物的发展前景,第一节 生物药物与生物制药工艺学 化学药物、生物药物与中草药是人类防病、治病的三大药源。 一、概念： 1、 生物药物利用生物体、生物组织

2、或其成分，综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理与方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗制品。 例：干扰素，生长素，胰岛素，抗生素，疫苗，白蛋白等 广义的生物药物包括各种天然生物活性物质及天然物质类似物，也包括应用生物工程技术制造生产的新生物技术药物。,基因工程、细胞工程、酶工程与发酵工程,2、生物制品用微生物、微生物代谢产物、动物毒素、人或动物的血液或组织等加工制成的预防、治疗和诊断特定传染病或其他有关疾病的免疫制剂。,菌苗、疫苗、应变原与血液制品,典型案例-注射剂,给药途径,机械搅拌发酵罐,小型发酵罐,现代生物药物类型,基因重组多肽蛋白类治疗剂 基因药物

3、天然生物药物 合成及半合成生物药物,二、生物制药工业的历史与现状 1.传统生物制药发展阶段 我国应用生物材料作为治疗药物的最早者为神农 11世纪沈括所著的沈存中良方中人类用生物材料分离产品作为生理功能调节剂，中国人所创始。 1897年发现了酶，开创了工业微生物的新时代 早期的生物药物多数来自动物脏器，有效成分也不明确，曾有脏器制剂之称。二十世纪20年代，对动物脏器的有效成分逐渐有所了解。纯化胰岛素、甲状腺素、各种必需氨基酸、必需脂肪酸、以及多种维生素开始用于临床或保健。,2.近代生物制药发展阶段 30年代中期建立了小鼠和鸡胚培养病毒的方法，从而用小鼠脑组织或鸡胚制成黄热病、流感、乙型脑炎、森林

4、脑炎和斑疹伤寒等疫苗。 20世纪40年代，第一次世界大战的爆发促使微生物制药工业快速进入了发酵工程技术阶段 50年代，在离体细胞培养物中繁殖病毒的技术取得突破，从而研制成功小儿麻痹、麻疹、腮腺炎等新疫苗。 20世纪60年代，已有生化药物500多种，还有100多种临床诊断试剂,3.现代生物制药发展阶段 自1982年人胰岛素成为用DNA重组技术生产的第一个生物医药产品以来，以基因重组为核心的生物技术所开发研究的新药数目一直居首位。 80年代后期，应用基因工程技术己研制成功乙肝疫苗、狂犬病疫苗、口蹄病疫苗和AIDS病疫苗。 此外，应用酶工程技术、细胞工程技术和基因工程技术生产抗生素、氨基酸和植物次生

5、代谢产物也已步入产业化阶段。,1995年底，美国药品研究与制造者协会 （PRMA）调查统计，美国已批准上市共有24种基因工程药品和疫苗。1997年7月达到40种。年产值约100亿美元左右。还有100多种基因工程药物进入临床试验阶段 我国基因工程制药产业是在80年代末开始的，1989年我国批准了第一个在我国生产的基因工程药物重组人干扰素1b，这是我国自主研制成功的拥有自主知识产权的第一个基因工程新药。从此，我国基因工程药物的开发迅速发展，截止到1998年底，我国已批准的基因工程药品和疫苗产品约15种 目前我国已批准上市的基因工程新药21种，已批准的进口基因工程药品19种,国外生物制药产业发展迅速

6、。目前，全世界约有3000多个从事生物技术研究开发和生产的公司。现在生物技术产业已经成为全球经济新的增长点。 以DNA重组技术为核心的现代生物技术首先在医药领域现产业化。生物技术的发展为新药的研制开发开辟了十分广阔的天地。继信息产业之后，生物产业的发展将给世界带来更为翻天覆地的变化。,由于动手早，实力强，美国无疑仍然是“老大”。世界上多数生物计划公司和多数生物技术专利都在美国。 生物制药产业具有高投入、高风险和高收益特点，它具有爆炸性的成长速度和广阔的市场前景。1997年，美国研发经费均为1880亿美元，其中10%投入到生物技术药物。一种新药从研究开发到投放市场，耗资约2.5亿美元，开发周期长

7、达12年之久。尽管美国1300多家生物技术公司赢利的为数不多，但是赢利的公司正在逐步增加。,80年代中期以来，我国生物技术蓬勃发展，我国基因工程制药起步于80年代末，目前，已经进入快速发展时期。 1998年，我国批准了第一个在我国生产的基因工程药物-一种重组人干扰素，标志着我国生产工程药物实现了零的突破。这是世界上第一个采用中国人基因克隆和表达的基因工程药物，也是到目前为止唯一的一个我国自主研制成功的拥有自主知识产权的基因工程一类药物。,农业方面，利用生物工程培养的水稻、小麦已经有了，但是没有大规模地产业化。像抗棉铃虫的棉花，同时有两个公司，一个是中国，在河北；一个是美国孟山都公司。我们的公司

8、是赔得一塌糊涂，而人家赚了很多钱。我国生物工程处于成长期，跟国外同类产品相比，我们还非常弱小，我们是襁褓中的婴儿,现代生物技术的产生与发展,1917年：Karl Ereky 首先使用“生物技术” 1943年：大规模生产抗生素（青霉素） 1944年：Avery证明DNA是遗传物质 1953年：Watson Crick 阐明DNA双螺旋结构 19611966年：破译遗传密码 1967年：获得了DNA连接酶 1970年：Smith Wilcox 分离出第一个限制性内切酶 Khorana发现T4连接酶 1972年：Khorana合成完整tRNA基因 1973年：Boyer Cohn 建立了DNA重组技

9、术,1975年：Kohler Milstein 建立了单克隆抗体技术 1976年：第一个基因重组规则问世； DNA测序技术诞生； Genetech CoLtd成立； 1978年： Genetech CoLtd在 EColi中成功表达 胰岛素 1980年：美国最高法院裁定基因操作微生物可获得专利 1981年：第一台DNA测序仪问世； 第一个McAb试剂盒在美国获准使用； 1982年：重组疫苗在欧洲生产、使用； 第一只转基因小鼠获得成功； 1983年： 基因工程Ti质粒用于植物基因工程 1988年： PCR技术诞生,1990年：美国批准第一个体细胞基因治疗方案； 人类基因组计划启动； 1997年：

10、Ian Willmut 培育出第一只克隆羊“DOLLY” 1998年：美国批准DIDS疫苗进行人体实验； 日本培育出克隆牛； 英国、美国培育出克隆鼠等； 2000年：人类基因组草图宣告完成 2001年：中国山东农业科学院培育出克隆牛、山羊； 2002年：完成对水稻基因组序列草图测定 2003年：人类基因组序列图绘制成功，人类基因组 计划完成。,造成我国生物制药产业落后的因素,一哄而上，同种产品生产厂家过多，造成恶性竞争 融资渠道单一，产业发展资金不足。 医药市场竞争无序，行业不正之风严重 企业管理滞后，技术兼经营型人才匮乏,未来510年中国生物制药领域仍将以重组蛋白为主流，这与世界生物制药领域

11、的发展趋势吻合。血液病、肿瘤、中枢神经系统疾病和感染性疾病（包括艾滋病）药物占据重组蛋白药物市场绝大部分份额,这也成为世界病毒性肝炎研究的焦点之一。戊肝疫苗被世界卫生组织推荐为世纪最优先发展的疫苗之一。08年我国首个拥有核心自主知识产权的基因工程疫苗戊型肝炎疫苗，日前正式获准进入期临床试验，该疫苗有望成为世界上继乙肝疫苗之后的第二个基因工程病毒疫苗。 据厦门大学科研人员介绍，期临床试验分成期安全性试验和期免疫性试验。期试验是将疫苗注入人体内，观察是否有不良的反应，期继续扩大样本观察安全性，并观察注射戊肝疫苗的人是否能产生抗体。期临床试验大概需要一年时间。如果顺利通过的话，科研人员将进入期保护性

12、试验，观察疫苗在更大使用人群中对疾病的实际预防效果,二、生物制药工艺学的性质与任务 1、生物制药工艺学是从事各种生物药物的研究、生产和制剂的综合性应用技术科学。 研究内容包括生化制药工艺、微生物制药工艺生物技术制药工艺、生物制品制造与相关的生物医药产品的生产工艺。主要讨论各类生物药物的来源、结构、性质、制造原理、工艺过程、生产技术操作和质量控制。所以生物制药工艺学是一门理论与实践紧密结合的崭新的综合性制药工艺学。,生物制药工艺学是一门新型的现代制药工艺学。具体任务是讨论： 生物药物的来源及其原料药物生产的主要途径和工艺过程； 生物药物的一般提取、分离、纯化、制造原理与生产方法； 各类生物药物的

13、结构、性质、用途及其工艺过程和质量控制。,第二节 生物药物的特性、分类与用途 一、生物药物的特性 1.药理学特性 （1）药理活性高 （2）治疗针对性强，治疗的生理、生化机制合理，疗效可靠 （3）毒副作用少，营养价值高 （4）生理副作用经常发生 2.理化特性 （1）生物材料中的有效物质含量低，杂质种类多且含量高 （2）生物活性物质组成结构复杂、稳定性差 （3）生物材料易染菌，腐败 （4）生物药物制剂的特殊要求,鉴于生物药物多数是生物活性分子, 其化学性质与生物学性质都很不稳定，在生产过程中又易受到微生物污染，从其他生物体制取的生物药物对人体往往是异源物质，故对制品的均一性、有效性、安全性和稳定性

14、等都有严格的要求。其制造工艺设计与质量标准的制定也就与一般化学药物有较多区别。 为了保证全部制品的质量，必须有严格的制造管理要求，即优质产品规范（good manufacturing practics），简称GMP质量管理要求，并对制品的有效期，贮存条件和使用方法做出明确规定。尤其对有效成分的检测，除应用一般化学方法外，更应根据制品的特异生理效应或专一生化反应拟定其生物活性检测方法。,二、生物药物的分类,生物药物可以按其生理功能和临床用途分类，还可以按其来源和制造方法进行分类，通常是按其化学本质和化学特征进行分类。 （一）基因工程药物 包括细胞因子干扰素类、细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子、造血

15、系统生长因子类、生长因子类、重组多肽及蛋白质激素类、心血管病治疗剂与酶制剂、重组疫苗与单抗制品 （二）基因药物 包括重组目的DNA片段、重组疫苗、反义药物和核酶等 （三）天然生物药物 从动植物、微生物和海洋生物中发现、研究、生产的药物仍然是生物制药工业的重要领域 1.微生物药物,应用基因工程和蛋白质工程技术制造的重组活性多肽、蛋白质及其修饰物,以基因物质作为治疗的物质基础,是一类特异的天然有机化合物，包括微生物初级和次级代谢产物、微生物结构物质、微生物转化产生的药物及中间体,（1）抗生素类药物 （2）维生素类药物 （3）氨基酸类药物 （4）核苷酸类药物 （5）酶与辅酶类药物 （6 ）酶抑制剂

16、（7 ）免疫调节剂 （8） 受体拮抗剂 2.天然生化药物 运用生物化学的理论、方法和研究成果，从生物体分 离、纯化得到的一些重要生理活性物质,广西科康对天然水蛭素进行产业化开发,天然水蛭素是迄今为止世界上新发现的已知物质中最强的天然抗凝血酶物质，具有很强的溶栓作用，是防治人类心脑血管疾病的特效天然药物，能预防血栓形成，促进伤口愈合，具有降血脂、降血压、扩张外周血管、加速血液循环的作用。 天然水蛭素是从菲牛蛭中提取的，但是，长期以来国内外在提取天然水蛭素方面存在着很大困难，无法克服提取工艺复杂、时间长、耗试剂量大、提取率低、成本高等缺陷。解决了目前国内外天然水蛭素生产中悬而未决的提取工艺复杂、提

17、取率低、生产成本过高的关键性难题，从而为在国际上率先实现天然水蛭素产业化生产创造了条件，结束了我国无天然水蛭素生产的历史；后者在全球首开先河，将天然水蛭素应用于美容化妆品领域，开创了生物美容的新纪元,（1）氨基酸类药物 （2）多肽与蛋白质类药物 （3）酶与辅酶类药物 （4）核酸及其降解物和衍生物类药物 （5）多糖类药物 （6 ）脂类药物 （7 ）细胞生长因子与组织制剂 3.海洋生物药物 （1）多糖类药物 （2）聚醚类药物 （3）大环内酯类药物 （4）萜类药物 （5）生物碱类药物,从海洋生物分离纯化或通过海洋生物技术制造的活性物质,（6 ）多肽和蛋白类 （7 ）甾醇类 （8） 苷类 （9） 不饱

18、和脂肪酸 （四）医学生物制品 1.预防用制品 包括菌苗、疫苗及类毒素，发展重点是针对目前困扰人类的疾病的预防和治疗 2.治疗用制品 特异性治疗用品和非特异性治疗用品 3.诊断用制品 指免疫诊断用品，是生物制品中最活跃的领域，用于多种疾病的诊断、病原体的鉴别及机体中各种代谢物的分析,三、生物药物的用途 （）作为治疗药物 对许多常见病和多发病，生物药物都有较好的疗效。 干扰素治疗病毒感染简直是“万能灵药”！过去从人血中提取，300L血才提取1mg！ 基因工程人干扰素-2b（安达芬） 是我国第一个全国产化基因工程人干扰素-2b，具有抗病毒，抑制肿瘤细胞增生，调节人体免疫功能的作用，广泛用于病毒性疾病

19、治疗和多种肿瘤的治疗，是当前国际公认的病毒性疾病治疗的首选药物和肿瘤生物治疗的主要药物。,胰岛素是治疗糖尿病的特效药，长期以来只能依靠从猪、牛等动物的胰腺中提取，100Kg胰腺只能提取4-5g的胰岛素，其产量之低和价格之高可想而知。 将合成的胰岛素基因导入大肠杆菌，每2000L培养液就能产生100g胰岛素！大规模工业化生产不但解决了这种比黄金还贵的药品产量问题，还使其价格降低了30%-50%!,二）作为预防药物 以预防为主的方针是我国医疗卫生工作的一项重要战略。许多疾病，尤其是传染病（如细菌性和病毒性传染病）的预防比治疗更为重要。通过预防，许多传染病得以控制，直到根绝。,（三）作为诊断药物 生

20、物药物用作诊断试剂是其最突出又独特的临床用途，绝大部分临床诊断试剂都来自生物药物。诊断用药有体内（注射）和体外（试管）二大使用途径。 （1）免疫诊断试剂 利用高度特异性和敏感性的抗原抗体反应，检测样品中有无相应的抗原或抗体。 （2）酶诊断试剂 利用酶反应的专一性和快速灵敏的特点，定量测定体液内的某一成分变化作为病情诊断的参考。 （3）器官功能诊断药物 利用某些药物对器官功能的刺激作用、排泄速度或味觉等以检查器官的功能损害程度。,（4）放射性核素诊断药物 放射性核素诊断药物有聚集于不同组织或器官的特性，故进入体内后，可检测其在体内的吸收、分布、转运，利用及排泄等情况，从而显出器官功能及其形态，以

21、供疾病的诊断。 （5）诊断用单克隆抗体（McAb） McAb的特点之一是专一性强，一个B细胞所产生的抗体只针对抗原分子上的一个特异抗原决定簇。 （6）诊断用DNA芯片 应用基因芯片进行突变基因检测是对遗传病、肿瘤等进行临床诊断的重要手段。,（四）用作其它生物医药用品 生物药物应用的另一个重要发展趋势就是渗入到生化试制、生物医学材料，营养、食品及日用化工，保健品和化妆品等各个领域。 （l）生化试剂 生化试剂品种繁多，如细胞培养剂，细菌培养剂，电泳与层析配套试剂，DNA重组用的一系列工具酶、植物血凝素，同位素标记试剂和各种抗血清与免疫试剂等。 （2）生物医学材料 主要是用于器官的修复、移植或外科手

22、术矫形及创伤治疗等的一些生物材料。,（3）营养保健品及美容化妆品 这类药物已渗入到广大人民的日常生活中，前景可观。 1.转基因鱼 生长快、耐不良环境、肉质好的转基因鱼（中国）。 2.转基因牛 乳汁中含有人生长激素的转基因牛（阿根廷）。 3.转黄瓜抗青枯病基因的甜椒 4.转鱼抗寒基因的番茄 5.转黄瓜抗青枯病基因的马铃薯 6.不会引起过敏的转基因大豆 7.超级动物 导入贮藏蛋白基因的超级羊和超级小鼠 8.特殊动物 导入人基因具特殊用途的猪和小鼠,第三节 生物药物的研究发展前景,20多年来，生物药物的研究开发取得了巨大进展。新的生理活性物质不断发现，原有药物在医疗上的用途又有新的认识和评价；药物新

23、剂型日益增多；生物技术普遍进入实验室；生物工程药物迅速步入产业化。药物进入市场的时间将大大加快。 专家预见，许多医学上的疑难杂症将在此突破，将导致产生全新的制药工业技术体系，许多原先无法生产的药物将用生物技术生产，从而促使医药产品更新换代。,一.生物技术药物的研究发展前景,（一）生物技术药物的发展已进入蛋白质工程药物新时期 第一代重组生物技术药物被第二代蛋白质工程药物所取代，蛋白质工程技术日新月异，如点突变技术、DNA改组技术、融合蛋白技术、定向进化技术、基因插入及基因打靶技术等 通过蛋白质工程手段可以提高重组蛋白的活性、改善制品的稳定性、提高生物利用度、延长在体内的半衰期、降低制品的免疫原性

24、等,（二）研究发展新型生物技术药物与疫苗 新型生物技术药物的近期发展重点有五个类型：单克隆抗体、反义药物、基因治疗剂、可溶性治疗蛋白药物和疫苗，主要用于治疗危及人类健康的疑难病种。正在研究开发的品种中以疫苗为最多，达98种，主要用于防治肿瘤、呼吸道疾病、AIDS/HIV疫苗和感染性疾病治疗。 （三）新的高校表达系统的研究和应用 已上市的基因工程药物多数以E.coli表达系统生产，其次是酿酒酵母和哺乳动物细胞，正在进一步研究的重组蛋白表达体系有真菌、昆虫细胞和转基因动物和转基因植物表达体系。,（四）将基因组学和蛋白质组学的研究成果转化为生物技术新药的研究与开发 人类基因组计划的研究成果与生物信息

25、学的结合极大地加快生物技术药物的研发速度，药物的作用靶标将由500个增至300010000个。 （五）生物技术药物新剂型研究迅速发展 药物新剂型研究的主攻方向是开发方便、安全、合理的给药途径和新剂型。主要有两个方向： 1.埋植剂与缓释注射剂 2 .非注射剂型,二、天然生物药物的研究开发前景 （一）深入研究开发人体来源的新型生物药物 人体血浆蛋白成分繁多，目前已利用的不多，主要问题是含量低、难于纯化，因此进行综合利用、提高纯化技术水平与效率是关键。 （二）扩大和深入研究开发动物来源的天然活性物质 继续从哺乳动物发现新的活性物质，扩大其他动物来源的活性物质 （三）努力促进海洋药物和海洋活性物质的开

26、发研究 加快对海洋活性物质的筛选，充分利用海洋资源积极研发海洋保健功能食品、医用材料及海洋中成药,（四）综合应用现代生物技术加速天然生物药物的创新和产业化 通过现代生物技术的综合利用进行生物药物的创新设计和结构模拟创制和大量生产疗效独立、毒副作用少的新型生物药物 （五）中西结合创制新型生物药物 “中国医药是一个伟大的宝库”，我国在发掘中医中药，创制具有我国特点的生物药物方面已取得可喜成果。结合现代生物科学，一定可以创制一批具有中西结合特色的新型药物。,基因工程将使传统中药进入新时代,面对许多野生植物濒于灭绝，一些特殊环境下的植物引种困难等问题，中国科学工作者开始探索通过高等植物细胞、器官等的大量培养生产有用的次生代谢物。达到降低成本及提高次生代谢产物产量的目的。,思考题,1.生物药物可以分为哪几类？ 2.天然生物药物的研究发展前景是什么？,