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1、立体化学（一）前言1、手性手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质的一些手性分子虽然从原子组成来看是一摸一样，但其空间结构完全不同，他们构成了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性分子1。在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界中，糖的构型为D-构型，氨基酸为L-构型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的，等等。因此，分子手性在自然界生命活动中起着极为重要的作用。人类的生命本身就依赖于手性识别。如人们对L一氨基酸和D一糖类能够消化吸收，而其对映体对人类没有营养价值，或有副作用。 D-(+)-甘油醛 D-(-)-核糖 D-(+)-葡萄糖 D-(+)- 果糖
2、L-氨基酸人们对手性的研究可以追溯到1874年第一位化学诺贝尔奖获得者Jhvan2。当时他就提出了具有革命性的理论化学分子为三维结构，一些化合物存在两种构像，且两者互为镜像。1886年，科学家报道了氨基酸类对映体引起人们味赏感受的差别。1956年Pfeifer根据对映体之间药理活性的差异，总结出：一个药物的有效剂量越低，光学异构体之间药理活性的差异就越大。即在光学构体中，活性高的异构体与活性低的异构体之间活性比例越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物它的有效剂量就越低。20世纪50年代中期，反应停(沙利度胺，Thalidomide)作为镇静剂，有减轻孕妇清晨呕吐的作用而被广泛应用。
3、结果在欧洲导致1.2万例胎儿致残，即海豹婴。于是1961年该药从市场上撤消。后来发现沙利度胺R型具有镇静作用，而S型却是致畸的罪魁祸首。研究人员进一步研究发现沙利度胺任一异构体在体内都能转变为相应对映体，因此无论是S型还是R型，作为药物都有致畸作用。1984年荷兰药理学家Ariens极力提倡手性药物以单一对映体上市，抨击以消旋体形式进行药理研究以及上市。他的一系列论述的发表，引起药物部门广泛的重视。2001年诺贝尔化学奖授予了3位美日科学家，表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应领域所做出的重大贡献。目前，研究和发展新的手性技术，借此获得光学纯的手性药物，已成为许多实验室和医药公司追求的
4、目标。如何检验物质具有手性？手性物质具有一特殊性质旋光性，将纯净的手性物质的晶体，或是将纯净的手性物质配成一定浓度的溶液，用平面偏振光1照射，通过手性物质的偏振光平面会发生一定角度的旋转，这称为旋光性。这种偏振光的平面旋转可左可右，以顺时针方向旋转的对映体，称为右旋分子，用“+”或“d”表示；以逆时针方向旋转的对映体，称为左旋分子，用“-”或“l”；如果将互为对映体的手性物质等物质的量混合后，以偏振光照射，而偏振光不发生旋转，称为外消旋体或外消旋混合物，外消旋体是由于左旋分子和右旋分子发生的偏振光旋转相互抵消，而使通过的偏振光的旋转不能被检出。因此，利用旋光性可以检验物质的手性，但要注意物质的
5、纯度。(2R,3R)-(+)-酒石酸 (2S,3S)-(-)-酒石酸 (2S,3R) -酒石酸另外，许多物质分子中并不是只有一个决定手性的碳原子，在分子内也会存在互为对映体的碳原子，这样的分子如果用偏振光照射，偏振光也不会发生旋转，称之为内消旋体(meso)，因为是分子内部的互为对映镜像原子对偏振光的旋转相互抵消，而使偏振光的旋转不被检出。2、药物的手性据统计，1800个药物，具有手性中心的就有1026种，占57。现在市场上只有61种药物是以单对映体形式存在，其余均为外消旋体(左、右旋各半)混合形式。研究表明，不同的对映体在人体内的药理，代谢过程，毒性和疗效存在着显著差异25，大致有以下几个类
6、别：2.1 对映体之间有相同或相近的某一活性如丙氧芬右旋具有镇痛作用，左旋具有镇咳的作用，二者作用相似。而普萘洛尔左旋体和右旋体具有杀灭精子的作用，其对映体均可作为避孕药，作用相同。抗凝血药华法林(Warfarin)以外消旋体供药，研究发现其S(-)异构体的抗凝血作用比R(+)体强2 6倍，但S(-)异构体在体内消除率亦比R(+)体大25倍，所以，实际抗凝血效力相似。2.2 一个对映体具有显著的活性但其对映体活性很低或无活性一般认为若某一对映体只有外消旋体的1 的药理活性，则可以认为其无活性。因为这微小的活性可能来源于掺杂于该单一对映体中微量的活性单一对映体。例如氯苯吡胺(扑尔敏，Ehlorp
7、heniramine)右旋体的抗组胺作用比左旋体强100倍。抗菌药氧氟沙星的s(-)异构体是抗菌活性体，而R(+)异构体则无活性。属于这一类的药物还有是氯霉素、芬氟拉明、吲哚美辛等。Ofloxacin2.3 对映体有相同、但强弱程度有差异某一活性抗癌药环磷酰胺(Eyelophosphamide)，其手性中心不是在通常的碳原子，而在磷原子。其(S)异构体活性是(R)异构体的2倍，然而，对映体毒性几乎相同。有时一个异构体具有较强的副作用，也应予考虑。如氯胺酮(Ketamine)是以消旋体上市的麻醉镇痛剂，但具有致幻等副作用，进一步的药理研究证实(S)异构体活性是(R)异构体的三分之一，却伴随着较强
8、的副作用。2.4 对映体具有不同性质的药理活性，可以分几种情况来讨论2.4.1 对映体的不同活性，可起到“取长补短、相辅相成”的作用 一个突出的例子是利尿药茚达立酮(Indaerinone)。其(R)-异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用；而(S)-异构体有促进尿酸排泄的作用。进一步的研究表明对映体达到一定比例能取得最佳疗效。2.4.2 对映体存在不同性质的活性，可开发成2个药物 丙氧芬(Pmpoxyphene)的右旋体(2S、3R)为镇痛药，但左旋体(2R、3S)具有镇咳作用，现在两者已分别作为镇痛药和镇咳药应用于临床。柳氨苄（Labetalol）是一种心管药，其异构体是1阻滞活性的
9、阻滞剂，产生阻滞作用，而阻滞活性则归因于SR体，用于治疗高血压的是RR体。2.4.3 一个对映体具有疗效，而其对映体产生副作用或毒性 青霉胺(Penieillamine)的D一型体是代谢性疾病和铅、汞等重金属中毒的良好治疗剂，但它的L型体会导致骨髓损伤，嗅觉和视觉衰退以及过敏反应等临床上只能用D青霉胺。又如，酞胺哌啶酮(反应停)的-(+)异构体具有镇静的作用而-(-)异构体可引起致畸反应。2.4.4 对映体具有相反的活性 巴比妥类药物的对映体对中枢神经系统发生相反的作用，如1甲基5苯基5丙基巴比土酸，其(R)异构体有镇静、催眠活性，而(S)异构体引起惊厥。由此可见，当手性药物、农药等化合物作用
10、于这个不对称的生物界时，两个异构体表现出来的生物活性往往是不同的，甚至是截然相反的：即一个异构体对疾病起作用，而另一个异构体却疗效甚微，或不起作用，甚至可能有毒副作用。为此，1992年美国FDA6开始要求，手性药物以单一对映体（对映体纯）形式上市。这样不仅疗效确切、副作用小，且临床用量少。3、手性药物首先让我和大家一起来回忆一下药物给人类带来空前灾难的反应停事件。1953年，联邦德国Chemie制药公司研究了一种名为“沙利度胺”的新药，该药对孕妇的妊娠呕吐疗效极佳，Chemie公司在1957年将该药以商品名“反应停”正式推向市场。两年以后，欧洲的医生开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升，此
11、后又陆续发现12000多名因母亲服用反应停而导致的海豹婴儿！这一事件成为医学史上的一大悲剧。后来研究发现，反应停是一种手性药物，手性药物(chiral drug)是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合,将互为镜像关系而又不能重合的一对药物结构称为对映体(enantiomer)，对映体各有不同的旋光方向：左旋、右旋、外消旋，分别用(-)、(+)、()符号表示。药物分子的手性标记通常采用R/S序列标记法。对于氨基酸、肽类、糖类、环多元醇及其衍生物的立体命名，也用D、L或俗名表示。过去多数化学药品是由等量的左旋(S型)和右旋(R型)两种对映体组成的外消旋体，只含有单一对映体即光学纯度较高的药物，
12、与外消旋药物相比，具有疗效好、副作用小等特点7。其中右旋体是很好的镇静剂，而左旋体则有强烈的致畸作用。左旋体和右旋体在生物体内的作用为什么有这么大的差别呢？由于生物体内的酶和受体都是手性的，它们对药物具有精确的手性识别能力，只有匹配时才能发挥药效，误配就不能产生预期药效。正如 “一把钥匙开一把锁！”因此，1992年美国 FDA规定，新的手性药物上市之前必须分别对左旋体和右旋体进行药效和毒性试验，否则不允许上市。2006年1月，我国SFDA也出台了相应的政策法规。怎样才能将非手性原料转变成手性单旋体呢？从化学角度而言，有手性拆分和手性合成两种方法。经典化学反应只能得到等量左旋体和右旋体的混合物，
13、手性拆分是用手性拆分试剂将混旋体拆分成左旋体和右旋体，其中只有一半是目标产物，另一半是副产物，而且需要消耗大量昂贵的手性拆分试剂。尽管如此手性化合物的拆分在手性药物的开发中占据重要地位，尤其是开发的早期，一般是两种对映异构体都需要进行研究。高效液相层析（HPLC）是手性化合物拆分的重要方法，而近年模拟移动床技术（simulated moving bed，SMB）的应用使手性化合物大规模的商业化制备成为可能。SMB是一种利用吸附原理进行液体分离的设备。它以逆流连续操作方式，通过变换固定床吸附设备的物料进出口位置，产生相当于吸附剂连续向下移动，而物料连续向上移动的效果。这种设备的分离效率和生产能力
14、高于固定床吸附设备，又避免了移动床吸附剂磨损、粉尘堵塞和涡流现象。SMB用于大规模分离已有数十年的历史，该技术最初由美国伊利诺依州的Des Plaines公司用于从混合二甲苯中分离对-二甲苯，技术由UOP公司提供。直到90年代，UOP公司和法国的Novasep公司才开始开发SMB分离光学异构体的可能性。SMB和化学合成或生物合成相比各有优势，越来越多的手性化合物公司选择SMB作为获得手性产品的手段。而手性合成则指：1.化学合成 手性源法。即原料为手性化合物A，经不对称反应，得到另一手性化合物B。手性助剂法。利用手性助剂R与原料A结合成AR进行不对称诱导反应，产生BR，回收R，得到新的手性化合物
15、B。手性试剂法。利用手性试剂，直接参与不对称诱导反应，而产生新的手性化合物B。不对称催化法。用手性催化剂C参与不对称催化反应，得到新的手性化合物。不对称催化法近年来研究发现，因其具有手性增值效应，引起广泛关注。它可以用好的手性催化剂使手性增值效应高至10万倍，即用1个手性催化剂分子可产生10万个手性产物，因而带来极其可观的效益。 2.生物合成也是现今颇受重视的研究热点。它包括发酵法和生物酶法。如后者可将有潜手性的化合物和前体通过酶促反应转化为单一对映体。可利用的酶有氧化还原酶、合成酶、裂解酶和水解酶、羟化酶、环氧化酶等，直接由前体化合物不对称合成各种复杂的手性醇、酮、酸、酯，胺衍生物，以及含磷
16、、硫、氮及金属的手性化合物。这种方法的特点是具有较高的对映体选择性，产物光学纯度高、收率高和副反应少，反应条件温和，无环境污染等，有利于工业化生产等。上世纪60年代初，科学家们开始研究在极少量的手性催化剂作用下获得大量的单旋体，这就是手性合成技术。最初只获得了3%的收率，经过近三十年的努力终于获得了成功。目前最高的产率已经接近100%，特别需要指出的是这种技术可以使人们随心所欲地合成自然界中不存在的左旋体或右旋体。手性药物的研究近20年来发展很快，各大制药公司正在研发的药物中，单旋体所占比例逐年上升。在已上市的药物中，1986年混旋体药物占到32%，单旋体药物只有25%，可是到了2005年，混
17、旋体药物就只占8%，而单旋体药物则上升到58%。近两年来，手性药物已成为世界各国制药公司追求利润的新目标，它的市场份额逐年扩大，1990年手性药物的市场销售额只有180亿，到2005年已经到达了1720亿美元。在2006年全球十大畅销药物排行榜中，前四名均为单旋体手性药物。仅立普妥一种药物的年销售额就高达136 亿美元。Atorvastatin calcium3.1 手性药物的作用机制手性药物的药理作用是通过与体内大分子之间的严格手性匹配与分子识别而实现的8，也就是在人体内药物通过与具有特定物理形态的受体反应起作用。药物的两种立体异构体中，只有一种更适合与受体或活性部位结合。如果两种立体异构体
18、都能适合受体，结合将是不太紧密的，因而药物将会不太活泼。通常，一种同分异构体有选择地结合，而另一种具有较小的或无活性。3.2 手性药物的制备合成手性药物的方法主要有化学合成法和生物合成法两种9-11。化学合成法是指采用化学控制等手段来获得手性化合物，主要有：不对称合成法就是将不对称因素如手性试剂、催化剂等作用于某种底物进行反应，使之只形成一个对映体的手性产品；化学拆分法将外消旋体转化为非对映体，由于非对映体的物理性质不相同，人们可以将它们分开，最后再把分离得到的两种衍生物分别变为原来的旋光化合物，即可达到拆分的目的。选择吸附法利用某种旋光性物质作为吸附剂，使之选择性的吸附外消旋体中的一个异物体
19、，从而达到拆分的目的。另外，还有动力学拆分法、色普拆分法、物理拆分法、手性源合成法等。 生物合成法是指利用生物催化剂进行手性化合物拆分核不对称合成的方法。主要有天然产物提取法从生物体内分离提取手性化合物是最直接、最原始的获得手性物的方法。由于受生物资源和手性物含量的限制，此法难以满足人类对某些有价值的手性物日益增长的需要；酶法拆分外消旋体利用生物酶将外消旋体进行拆分，得到光学纯的化合物；酶法不对称合成利用酶的高度立体选择性,潜手性的底物可选择性地转化为光活化合物。另外，还有微生物法、催化抗体法、现代生物技术等方法获得手性药物。与手性化合物的合成有很多共同点。 3.3 手性药物的研究现状自从19
20、92年美国FDA开始要求手性药物以来，手性药物在研发的新药中所占比例逐年增加18，据市场统计1993年单一对映体药物的销售额为350亿美元，而至1997年年销售额约增加到400600亿美元，1999年世界药品市场有1/3为手性药物，2000年增加到40%，全球销售额达到1330亿美元，2002年全球500种畅销药物中手性药物有289种，占59，2008年达到2000亿美元，2010年超过2500亿美元。由于手性药物市场前景看好，巴斯夫、陶氏化学、罗地亚等国际知名企业均成立了各自的手性中间体开发机构。如美国陶氏化学与澳大利亚Alchemia公司合作，专门从事手性碳水化合物类药品与营养品寡聚糖类的
21、开发；罗地亚与Aldrich公司合作，共同投资300万美元生产手性医药中间体；Cambrex公司与Synthon公司也在着手开发一系列手性药物中间体12-14。我国手性药物的工业生产多采用传统的拆分方法，对外消旋最终产物或对消旋中间体进行拆分。早在上世纪6O年代我国就开展了甾体化合物的微生物转化研究，并用于工业生产。从上世纪70年代后期开始，我国进行手性化合物的生物合成研究，实现了L天冬氨酸和L苹果酸的工业化。最近几年，多种化学合成手性药物及其中间体实现了工业化。我国手性药物工业虽有一定基础，但在化学合成和生物合成的工业化应用并不多，与世界手性工业的发展有较大差距。我国“十五”期间已投入200
22、亿元进行手性关键技术的研发，在该领域取得了重要的科研成果。四川大学在设计和制备手性固定相方面已获得发明专利，并完成产业化技术的开发。此外，们还开发了生物催化拆分与获得发明专利的特殊分离技术联用，制备手性药物中间体光学活性戊醇等的生产技术。中科院成都有机所将手性技术推向市场，将包结拆分技术应用于手性药物的生产，取得了较好的经济效益。成都生物所在手性生物技术开发和应用方面，也取得了显著成就1517。国家自然科学基金委员会于2005年4月1315日对“手性与手性药物研究中的若干科学问题研究”重大交叉项目进行了中期检查评估。专家组在认真听取了项目负责人和各课题组负责人汇报的基础上，经认真讨论评议，专家
23、组对项目取得的成果给予充分的肯定和高度评价并认为：由中国科学院上海有机研究所林国强院士负责的“手性与手性药物研究中的若干科学问题研究”项目全面完成预定计划，川大冯小明教授负责了其中的一个课题，研究工作取得突出进展。两年来，项目组紧密围绕重大项目的4个主要研究内容，取得了以下几个方面的重要进展：1. 对羟腈化酶和睛水合酶分离、纯化和酶结构进行了研究。建立里羟腈化酶微水相反应体系；研究了发展了构筑手性季碳中心及合成砌块的新方法并用于合成了一系列具有药用价值的天然物及类似物，如Crinane、Mesembrine、Lycoramine、Lycorane、Conessine、CP-99、9994、L-
24、733、060及其对映体、常山碱与异常山碱、Haliclorensin、Sefacviptine及其类似物Deoxocassine和一种HIV蛋白酶抑制剂等。2. 设计合成了硫代瞵酰胺类手性配体和含有酚羟基的手性瞵化合物，在Michael加成反应和Aze-Baylis-Hillman反应中取得了很好的结果，并对反应机理进行了详细的研究，为前列腺素和头孢类药物基本骨架的合成提供了新方法。3. 在含有重氮基因负离子对亚胺加成反应中实现了高立体选择性，发展了合成光学活泼的a-羟基-b-氨基酸的新方法。4. 发展了双功能手性催化剂，这些催化剂在硅腈化反应中有良好的催化活性和对映选择性。在有机小分子催化
25、中发现L-脯氨酰胺能够催化不对称直接Aldol反应，实现了非对称酮的不对称直接的区域选择性和对映选择控制，结合反应机制研究，工作系统深入。5. 抗艾滋病的手性药物合成方法学的研究取得了重要进展，完成了具有自主知识产权的抗HIV新药的临床前研究。6. 寻找了羟腈化酶、糖苷化酶、腈水合酶和酰胺水解酶的新酶源，酯酶催化的去对称反应；消旋环氧的水介酶促拆分反应，红球菌中腈水合酶和酰胺水解酶催化合成季碳丝氨酸和异丝氨酸反应，将生物催化剂方法应用到一些重要药物分子及重要生理活性分子的组成部分的合成。7. 建立了几种手性配体及金属催化剂的负载化新方法以及“均相催化-液/液两相分离”催化剂分离回收新方法，发展
26、了以水和聚乙醇为反应介质的环境友好的不对称反应，将负载手性催化剂应用于羰基还原反应及抗抑郁症的手性药物的合成。8. 对苯环壬酯和戊乙奎醚光学异构体的合成进行了较系统的研究，建立了M受体各亚型特意性评价和筛选模型，研究了各个光学异构体的药理活性和毒性。发现了两个目标药物的活性异构体，为进一步开发这类药物打下了基础。4 、 展望手性药物不仅具有技术含量高、疗效好、副作用小的优点，而且与创制新药相比，开发手性药物相对要风险小，周期短，耗资少，成果大，不仅具有重大的科学价值，同时也蕴藏着巨大的经济效益。目前，我国面临入世后的激烈竞争，如何发展有自主知识产权的手性药物及合成方法，已成为化学、生物学、医学
27、和药学等学科急待攻克的热点问题。作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎全是手性的。这些大分子在体内往往具有重要的生理功能。光学纯手性药物的药理作用是通过与体内大分子之间的严格手性匹配与分子识别而实现的。含手性因素的化学药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在着显著差异。在此之前手性药物也并不陌生，例如：氧氟沙星和左氧氟沙星，还有很多药物具有手性，象胃安、丙氧吩、巴比妥、兰索拉唑等。那么手性药物的发展趋势又如何呢？专家18对我国手性药物的研发提出了4点建议：一是加强单一异构体的合成技术开发；二是开发具有自主知识产权的新药；三是重视手性分析设备特别是手性柱的开
28、发应用；四是加强与制剂、生物学等学科的合作交流。研究人员在选择手性药物产品开发课题前，应加强交流，优势互补联合攻关，避免重复投入。1官家乐，高原，高鸿慈.手性药物J.中国医院药学杂志，2001，21(7)：443-445. 2马纪伟，闰东良.手性和手性药物J.井冈山医专学报，2005，l2（3）：24-26. 3顿彬，刘会臣.手性药物对映体在药效学与药代动力学的相互作用J.中国临床药理学杂志, 2005,22(1)：66-69. 4杜建红，夏叔泉.药物发展中的外消旋体和对映体J.国外医药合成药、生化药、制剂分册（world pharmacy），1994，15（4）：206-208.5李全，谢毓
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32、行SN2反应比B快反式加成苏式产物；顺式加成赤式产物在费歇尔投影中，两个相邻的手性碳原子上如果有相同的原子或基团，他们在一边的，称为赤型，不在同一边的，称苏型。不对称合成，或称手性诱导合成Q:为什么溴素对环己烯的加成反应得到外消旋体？环氧化合物硼氢化氧化反应烯烃的顺式加氢反应：(Ph3P)3RhCl 催化加氢的机理：E2 消除反应。札依采夫规则：被消除的基团处于反式共同面。Q:Q:在KOH-乙醇中哪一个容易些？邻二卤代烷与锌或镁的消除反应：Diels-Alder 反应：双烯体的双键必须采取顺式，反式不反应：区域选择性：Endo& Exo邻基参与Arrangement of Pinacol迁移基
33、团与离去基团处于反式：环氧化合物的开环：一般地酸性开环从取代基较多的一边，如果涉及手性碳，则手性可能反转；相反碱开环是从位阻较小的一端进行，一般不涉及手性碳.醛酮的加成Cram规则：RMgX、LAHQ:羰基化合物的还原：胺的氧化消除反应光化学和周环反应顺式（Z）反式（E）的相互转化周环反应规则：加热4e 顺旋，6 e对旋； 光照4e对旋，6 e顺旋前沿轨道理论已占有电子的能级最高的轨道称为最高已占轨道，用HOMO表示。未占有电子的能级最低的轨道称为最低未占轨道，用LUMO表示。HOMO、LUMO统称为前线轨道，处在前线轨道上的电子称为前线电子。HOMO：Highest Occupied Molecular OrbitalLUMO：Lower Unoccupied Molecular Orbital1,3-偶极环加成反应主要的1,3-偶极子有：亲偶极体有：例如：