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1、第十二章维生素缺乏皮肤病第一节 维生素A缺乏病（蟾皮病）Vitamin A Deficiency (Phrynoderma)维生素A是脂溶性长键醇，有许多异构体。活性最高的并在哺乳动物组织中最常见的异构体是全反维生素A,，其结构式如下：图17-1 视黄醇(Retinol)维生素A为板条状黄色结晶，溶于脂肪和脂肪溶剂，不溶于水。天然维生素A只存在动物体中。植物界的维生素A原，它往往以脂化形式存在，维生素A 原的醋酸酯和软脂酸酯常应用于医学和营养学。维生素A，特别是它的游离醇，对氧、酸和紫外线很敏感。维生素A2和维生素A分相近，但在藏香酮环上有另一个双键。维生素A2与维生素A同时存在于鱼肝油中。图
2、17-2 维生素A的吸收、贮存和转运维生素A 的吸收，贮存和运输见上图。食物中的胡罗卜素在肠壁内能转变为维生素A。在这些类胡罗卜素中，胡罗卜素分子能在中间的双链处断裂，就能生时两分子的维生素A。事实上最大的转变率为50左右，转变机制可能是末端氧化。酯以断裂方式形成的维生素A能被主动吸收。吸收时可能与低密底脂蛋白（脂蛋白）相结合。乳化因子，如胆汁可促进其吸收。维生素A的吸收速度，已用来衡量脂肪的吸收速度。维生素A贮存于肝脏的枯否氏细胞（Kupffers cell即星形细胞），贮存的形式是长链脂肪酸酯，主要是软脂酸视黄醛脂，并以前清蛋白视黄醇复合物的形式在血液中运输。最近的研究工作表明，营养不良时
3、，维生素A缺乏的部分原因可能是前清蛋白视黄醇结合蛋白运输复合物水平降低。病因及发病机理1931年胡传揆及Frayier首先指出蟾皮病与维生素A的关系。成人每日维生素A正常需要量是40006000国际单位，婴儿及儿童为15005000国际单位，妊娠及哺乳期妇女需要量较一般成人增加50左右。低维生素A发生的主要机制见下图。图17-3 低维生素A的主要机制实际上维生素A缺乏与一般低营养往往同时发生。有一部分维生素A缺乏可能由于运输障碍或缺少载体蛋白。维生素A是维持一切上皮组织健全所必须的物质，其中以眼、呼吸道、消化组，尿道及生殖系统等上皮影响最显著。维生素A缺乏时，上皮干燥，增生及解化。维生素A促进
4、生长发育，当它缺乏时生殖功能衰退，骨骼生长不良，生长发育受阻。到目前为止，维生素A与上皮解化及生长发育的关系尚不清楚。此外，维生素A了是构成视觉细胞内感光物质的成份，维生素A缺乏时，对弱光敏感度降低，暗适应障碍，重症者产生夜盲。临床表现本病以儿童及青年较多，男性多于女性，皮肤变化初起时仅较正常干燥，以后由于毛囊上皮角化，发生角化过度的毛囊性丘疹，主要分布在大腿前外侧，上臂后侧，后逐渐扩展到上下脚伸侧，肩和下腹部，很少累及胸，背和臀。丘疹坚实而干燥，色暗棕，多为毛囊性，针头大至米粒大，园锥形。丘疹的中央有棘刺状角质栓，触之坚硬，去除后留下坑状凹陷，无炎症，无主观症状，丘疹密集犹似蟾蜍皮，称蟾蜍皮
5、病（Phrynoderma）皮疹发生在面部，可有许多黑头，患者毛发干燥，缺少光泽，易脱落，呈弥漫稀疏，指甲变脆，表面有纵横沟纹或点状凹陷。虽然过去一般将皮肤角化（蟾蜍样皮肤）归因于缺乏维生素A，但现在看来，这种病究竟是否与维生素A有关也值得考虑。更大的可能性是缺乏一种必需脂肪酸。因视网膜杆细胞功能减退致暗适应功能减退，可发生夜盲症。泪腺上皮受累，分泌停止，脱落上皮细胞阻塞泪腺排泄管，而产生干眼病，尤其角膜外侧的结合膜干燥，形成境界明显的腊状白斑（Bitot斑），呈圆或卵圆形，或呈尖端向眼角的三角形，表现特殊。结膜和角膜干燥，严重者产生角膜软化，甚至穿孔。在婴儿除有眼和皮肤病变外，可出现反复感染
6、，精神障碍，生长滞缓及脑积水等。本病病程较长，预后大多良好，如治疗不及时，可造成角膜穿孔。实验室检查患者有暗适应障碍，血浆维生素A和胡罗卜素含量不足（正常人血浆维生素A含量40国际单位，胡罗卜素含量85266微克）。病理变化表皮中等角化过度，毛囊上部有大的角质栓。毛乳头、皮脂腺和汗腺萎缩，间有少量淋巴细胞浸润。诊断与鉴别诊断诊断依据患者有营养不良，四肢伸侧有毛囊性角化丘疹，同时合并暗适应障碍或夜盲，结膜干燥，角膜软化，结合暗适应检查与血浆维生素A水平测定而确诊。本症应与毛发苔藓及毛囊角化病鉴别，毛发苔藓多见于身体健康的青年女性，慢性经过，30岁后可慢慢消失，毛囊性丘疹中可见毳毛卷于其中，毛囊角
7、化病有家族史，组织病理中有角化不良细胞。预防与治疗轻度维生素A缺乏可因吸收不良（如肠疾病、胃切除），代谢异常（发烧）或过份丢失（肾炎）而发生，去除有关发病因素，给予富有维生素A的食物，如猪肝、鸡肝、羊肝、牛奶、蛋黄、胡罗卜、菠菜、韭菜、荠菜、莴苣叶、金针菜或果类杏干等。给予大剂量维生素A，每日口服2030万国际单位，若口服吸收不良，可改肌肉注射，一般一个月左右好转，34个月后痊愈，使用时应注意长期大量应用维生素A可产生维生素A过多症。如有合并其他维生素缺乏，作相应补充。近来研究表明，在维生素A缺乏症地区，每年或半年一次口服30万单位视黄醇油滴，可以起到预防的作用。维生素A过多的病例，常见于长期
8、大量使用维生素A的儿童中，这种病的症状是皮肤改变（干燥而粗糙的皮肤），肝肿大和关节胀痛等。只要停止给予维生素A，症状就会消失。第二节 核黄素缺乏病图17-4 维生素B(乳黄素)核黄素的结构式如上。它是具有一个核糖醇侧链的异咯嗪的衍生物，而同义词“乳黄素”，是由于它存几于乳汁中。它是橙黄色晶体，280即溶化并分解。在平常的湿度下，它是稳定的，而且不受空气中氧的影响。它微溶于水，溶液呈现出强的黄绿色荧光。它不溶于有机溶剂，在强酸溶液中是稳定的；在碱性条件下或者暴露于可见光或紫外线中时是不稳定的。核黄素广泛地分布在所有的叶菜，温血动物和鱼的肉中。许多种动物的肠道细菌能合成核黄素，但人的肠道合成量不足
9、以满足全身的需要。核黄素的日需要量可能与代谢的强度有关，这点目前尚不能做结论。核黄素在吸收过程中，在肠粘膜上被磷化。肝脏、脾脏、肾脏和心肌的肌肉中有小量的贮存。这些贮存物的量维持不变，甚至于在严重缺乏状态时，核黄素的贮存量仍保持正常的数值。核黄素由尿中排出，日排量总计达到摄取量的30。随汗液也有小量排出。核糖酸被其它糖醇例如半乳糖醇取代，而产生的一些类似物，也曾发现有抗核黄素作用。核黄素分子中的嘧啶环变成2，4一二硝基苯，则具有强力的抗核黄素活性。核黄素在组织中能以鳞酸脂的形式结合形成两种辅酶，即黄素单核苷（FMN）和黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）。这两种辅酶能作为若干种不同的酶系统的辅基。具有
10、这种辅基的一类酶（通称黄素蛋白）都涉及到氢的传递。表171 人对核黄素的日需要量性别、年龄与活动核黄素（毫克日）成年男人静 坐1.2适度活动1.4剧烈活动1.6成年女人静 坐1.1适度活动1.3剧烈活动1.4怀 孕1.6哺 乳2.0儿童（男孩和女孩）1岁以下0.613岁0.946岁1.279岁1.51012岁1.5男孩1315岁1.81620岁1.8女孩1315岁1.61620岁1.6核黄素单核苷酸（FMN）和黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）是下列传递氢的酶系统的辅基。这类黄素蛋白有些作为烟酰胺核苷酸系统和细胞色素之间的连接物，它们是还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷磷
11、酸（NADP）重新氧化的氢受体。另一些黄素蛋白，例如在三羧酸循环中极为重要的琥珀酸脱氢酶，含有铜作为基本成分的丁酰基辅酶A脱氢酶，以及所有的酰基辅酶（它们含有铁，它们催化C4C16酰基衍生物脱氢，这是脂肪酸氧化作用的第一步）是中间代谢和细胞色素系统之间的连接物。因此，包括一些酶在内的黄素蛋白在电子传递键各阶段的生物氧化反应中是不可缺少的，FAD和FMN都参与。在这些反应中，被脱氢酶释放的氢转变成水并产生能量，这种能以ATP的形式被贮存起来。关于这个电子传递链的现代概念如下图175所示临床表现核黄色素缺乏的症状主要表现在皮肤与粘膜交界部位，如口腔、外阴和眼。1954年杨国亮等调查1687例患者，
12、发现多数病人（87.6）有口腔及阴囊损害，有口角炎者占90以上，见口角发白、浸渍、糜烂和线状破裂，常伴小脓疱和结痂，皲裂愈合后可留下疤痕，唇炎往往和口角炎同时存在，下唇多见。表现唇粘膜干燥和小片脱屑、微肿，有时有皲裂和糜烂。舌炎亦是常见症状之一，早期舌面呈紫红色，累及舌中部、舌边缘或中央部位，起初舌乳头肥厚，先是蕈状乳头、继而是丝状乳头，久后乳头变平，甚至萎缩，舌平滑而呈紫红色，舌中部亦有深浅不等的皲纹。由于口角炎、唇炎和舌炎常使张口困难，进食不便。自觉疼痛，对热辣或酸性食物更为敏感。此外，可有鼻粘膜干燥和灼热感，重病者有咽、喉和上腭炎，表现声音嘶哑或吞咽困难等。图17-5黄素蛋白和醌在电子传
13、递链中的作用面部中央、鼻、鼻翼、鼻唇沟、口周、耳周和内外眦等处皮肤有淡红斑及糠状鳞屑，类似脂溢性皮炎。鼻前庭有结痂和皲裂。阴囊炎甚为特殊，临床分为三型：湿疹型者阴囊前壁局限性或弥漫性干燥，脱屑和结痂，日久后呈浸润肥厚和皱纹深沟等变化。皮疹也可累及阴茎、包皮和会阴。皮炎型相对多见，皮疹为阴囊正中缝两侧对称分布、大小不等、境界清楚的淡红斑，上有灰色发亮鳞屑，重者边缘有棕色厚痂，少数患者阴茎，包皮亦见棕色痂。鳞屑型最轻，比较少见，在阴囊一侧或一处有群集的针头至豆大的圆形丘疹，覆有干燥粘着灰白色发亮的鳞屑，或为带棕黑色的痂皮，类似脓疱型银屑病，有时损害融合成片。核黄素缺乏时，眼睛的损伤是被积极研究的课
14、题，但至今仍没有定论。发现角膜发生特征性的血管形成。脉络丛的毛细血管增生，并扩展到角膜的表面，形成一层层的圈或环。由核黄素缺乏所引起的角膜的脉管形成常常发生于角膜的整个周围，而且几乎常常是双眼的。角膜周围充血是角膜脉管形成的初始阶段，但这不很特异。角膜混浊可能发生。骨髓表现为红骨髓发育不全，并因此引起再生障碍性贫血的发生。现在提出一种理论，这种理论或许能解释为什么核黄素缺乏所引起的病变是那样多方面和缺乏特异性。这种理论是基于这样一个事实，即核黄素对于生长来说是必需的。一般情况下，创伤都会由于组织的再生而愈合，由于核黄素缺乏时这些受伤部位的组织修复受影响，所以核黄素缺乏症发病的部位常与局部的刺激
15、、感染等因素有关。动物实验的结果支持这个观点。实际上，根据上述所列举的若干种核黄素缺乏症的体征和症状，并根据病人一直食用不适当的食物，或者吸收有缺陷等情况，应当可以做出核黄素缺乏症的正确诊断。还可通过对特异的维生素治疗的反应证实这种诊断。实验室检查：正常人血液内含核黄素50微克，24小时内尿排泄量为0.51.0毫克，核黄素缺乏时血液水平和尿排泄量减低。病理变化阴囊皮损处表皮显著角化，颗粒层减少或消失，重症病例除表皮角化过度外，基层细胞有色素减少或消失。真皮内毛细血管有不同程度扩张。唇、舌等上皮也见角化，舌乳头萎缩者组织象亦显著萎缩。诊断根据临床特点和试验治疗，一般诊断不难，如有实验室条件，可作
16、血核黄素含量和24小时尿排泄核黄素量测定。预防与治疗去除病因，给予富有核黄素的新鲜食物，如动物的肝、肾、心和乳，其他有糙米、菠菜、黄豆和蛋等。全身治疗给予核黄素口服，每日1015毫克，也可用干酵母和复合维生素B片。局部治疗口角炎可涂1硝酸银液，每日二次，或涂以1龙胆紫、锡类散、珠黄散等，阴囊皮炎可按一般皮炎湿疹处理原则处理。核黄素缺乏，还常见于胃切除术后和应用氯霉素或其它抗菌素的患者，用复合维生素B的制品以日用量3毫克进行预防性治疗是有效的。眼睛的手术或创伤可能使角膜形成血管，因而最好在角膜手术之前给予核黄素，特别是病人有营养不良的任何体征时更需要。核黄素在沙眼的血管翳和泡性角膜炎的治疗上也是
17、有价值的。第三节 菸酸缺乏病（Oellagra）又称陪拉格或糙皮病，主要由于菸酸类维生素缺乏所引起，临床表现有神经营养障碍，发生皮炎，消化道和神经精神症状等。图17-6 菸烟酸,抗粗皮病(PP)因子菸酸是吡啶羧酸（上面结构式中ROH）菸酸胺是相应的胺（RNH2）。菸酸和菸酸胺都是可溶于水的白色结晶体。它们对热稳定，对光、空气或碱也不敏感。由于它们都具有共同的维生素的活性，因此在文献中常常是混用的，而PP因子或菸酸常被用作总称。菸酸存在于大多数各种不同的食品中，特别是肉、鱼和小麦中。它常常又以不能被吸收的结合形式存在于食物中，特别是在玉米中，因此严重的菸酸缺乏症主要发生在世界上以玉米为主食的地区
18、。墨西哥人虽以玉米为主食。但缺乏症常常比预期的要少，这是因为在那儿有一个习惯，即在做某种食品以前，常用石灰水处理玉米。因而使结合的菸酸游离出来，变为可被吸收的形式。现在要提出人的精确的必需摄取量还缺乏实验证据。一般来说，成人的摄取量大约是0.5毫克1000千卡，最少不能低于每人每日13毫克。在怀孕和哺乳期间应当增加摄取量。菸酸的酰胺是携带氢的辅酶的绝对必需的成分。这些辅酶是辅酶菸酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD过去叫做二磷酸吡啶核苷酸，DPN），以及辅酶菸酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADP过去叫做三磷酸吡啶核苷酸，TPN）。在这两种辅酶中，菸酸是直接参加递氢作用的基因。由辅酶和所催化的氢的转移，在中间代谢
19、中起着决定的作用。这两种辅酶的氢受体功能发生在菸酰胺的对位位置上（如下图）。图17-7 含有烟酸的一些辅酶的氢受体的功能R为腺嘌呤二核苷酸(NAD),或腺嘌噙二核苷酸磷酸(NADP)。表172 以NAD和NADP为辅酶的脱氢酶NADNADP甘油磷酸乳酸（及在丙酮酸代谢中）葡萄糖6磷酸苹果酸D异柠檬酸（线粒体中）D甘醛醛磷酸苹果酸脱羧酶羟基丁酸SH谷胱甘肽葡萄酸NADHL谷氨酸FADH羟基脂酰CoANADPHFADH表中列出了以NAD或NADP为辅酶的一些最重要的脱氢酶。除此以外。NAD是UDPD葡萄糖4 异构酶的辅酶，这个酶系统将半乳糖1磷酸转变成葡萄糖1磷脂，并而转变成糖元。这些生物化学的功
20、能对于正常组织的完整性是最重要的，特别对于皮肤、消化道和神经系统。除了这些反应外，菸酸（不是菸酰胺）还有两种药物学的作用，末稍血管的扩张作用和降低血清胆固醇含量的作用。病因及发病机理菸酸缺乏可由摄入不足，吸收不良，需要量增加等原因所致。另外，正常人体内色氨酸转变成一部分菸酸，而类癌综合征患者色氨酸转向成5羟色胺增加，降低了内源性菸酸合成。肠道细菌也能合成菸酸，细菌受抑制时则合成减少。一些药物如异烟胺、硫异烟胺、6巯基嘌呤等其结构式与菸酸相似，通过竞争抑制使菸酸不能被利用。遗传性氨基酸代谢性障碍和Hartnup病，因肠道吸收和肾小管再吸收色胺酸有缺陷而致病。维生素PP包括两种物质，即菸酸（Nic
21、otinicacid）和菸酰胺（Nicotina midum），经小肠吸收，在体内菸酸转变为菸酸胺，后者是辅酶1和辅毒2的重要结构，两种辅酶中的菸酰胺部分具有可逆的加氢和脱氢特性，在生物氧化中起着递氢作用，参与体内很多代谢过程，因此，菸酸类维生素缺乏可引起许多病理过程。最常累及的是外胚叶组织、如皮肤、神经系统和胃肠道。由于日晒是诱皮皮损的因素，因此有人认为患者体内有卟啉及其类似物质增加，致皮肤对日光敏感而促发本病。临床表现本病可发生于各类年龄组，男性多于女性，夏秋季好发，典型的临床三联症是皮炎、腹泻、和精神障碍，三者常依次出现，同时存在者较少，一般有一两种表现，常见是皮肤和胃肠道症状，但也有仅
22、见精神障碍者。皮疹发生前，患者常有较长时期的前躯症状，如疲劳、失眠、记忆力减退和体重减轻等，但往往被忽视。典型的皮损是对称分布在肢体暴露部位，以手背、手指、腕、前臂外侧、足背、踝、小腿伸侧、面、颈和上胸部为主，其次为肢体摩擦部位，而衣着覆盖部位很少受累。急性发作期皮损酷似晒斑，表现为鲜红或紫红斑，伴瘙痒或灼烧感，皮疹与邻接皮肤境界清晰，以后皮损转为红褐色，有明显浮肿，严重者红斑上发生大疱，水疱破裂后有浆液渗出，或者干燥结痂，易继发感染，出现脓疱。23周后疹色呈暗红棕色或棕黑色，皮肤渐增厚，伴角化过度和脱屑。在急性发作时，可有高热、衰弱等全身症状。慢性病例，皮损变硬而粗糙，脆性增加，深色色素沉着
23、而带黑色，上有皲裂和干燥鳞屑，由于有出血而覆以黑色痂，易受摩擦处如肘、膝、指关节等部位，皮肤往往增厚，角化过度，小腿伸侧可有鱼鳞病样改变。皮损愈合呈离心性，中央有大块脱屑，过缘残留炎症，新愈合处皮肤呈萎缩状。消化道症状有舌炎、食欲减退、恶心、呕吐、腹胀、腹痛及腹泻；其中以舌炎和腹泻最突出。早期舌尖和舌缘发红，蕈状乳头肥大，以后全舌、口腔粘膜、咽和食道红肿，浅表溃疡，自觉疼痛和咽下困难，唾液分泌增多，久后舌乳头萎缩、干燥、光滑、发红似牛肉样。早期常为便秘，后期出现大便次数增多，一日数次或十余次，大便量多，呈水样或糊状，有恶臭，少数有里急后重及大便带血。精神神经系统症状可有烦躁、焦虑、抑郁、定向力
24、丧失、健忘、感觉异常、猜疑、幻想、狂躁、震颤、肢体发僵或瘫痪、运动失调等，重症者可有昏睡、谵妄、神志不清、四肢强直和反射异常等。周围神经病变有肢体麻木和烧灼感。偶见脊髓炎。其他可有口角炎、外阴炎、阴道炎、肛周和阴囊等处皮疹，与同时存在维生素B2缺乏有关。有严重精神神经系统症状者，预后较差，若不及时治疗，死亡率高达1550，亦有死于严重腹泻致全身衰竭者。实验室检查全血和血清菸酸含量降低（正常人全血含菸酸0.8mg/100ml）,胃酸缺乏，不同程度贫血，可呈低血色素型、正红细胞型或高血色素大红细胞型，尿常规有蛋白或颗粒管型，亦见卟啉尿，胃肠道钡餐透视见小肠粘膜形态和机能异常。病理变化皮损组织病理无
25、特殊性，早期损害真皮上部有慢性炎症细胞浸润，若有水疱则位于表皮下。陈旧损害有角化过度，伴角化不全，棘层肥厚，表皮基底层色素增加，真皮内慢性炎症细胞浸润和胶原纤维透明变性。晚期除角化过度和色素沉着外，马尔匹基层有萎缩，皮突变平，真皮纤维化。诊断与鉴别诊断根据有皮炎、腹泻和精神障碍三联症状和营养状况，结合实验室检查和治疗试验，诊断并不困难。本病需与下列疾病相鉴别（一）蔬菜日光皮炎 有由食某些菜类和日光照射史，常有春季发病，损害呈弥漫性实质性浮肿，伴发瘀点和瘀斑，自觉麻木和疼痛，无其他系统病变。（二）药物光感性皮炎，有明确服药史，无角化过度和黑色素沉着。（三）迟发性皮肤型卟啉症 有化学物质接触史及长
26、期饮酒史，无消化道和神经系统症状。预防及治疗患者应避免日光照射，给予高蛋白和富于菸酸的食物，如蛋、奶、肉类、豆、花生、酵母、新鲜绿色蔬菜、蕃茄等的应去除和治疗各种病因。特殊治疗为补充菸酸或菸酰胺，菸酸有扩张血管的副作用，采用菸酰胺较好，菸酰胺治疗剂量视病情轻重由100150毫克日到3001000毫克日。如有腹泻、患者不合作、口服无效或有困难者，可用50100毫克作肌肉或静脉注射，每日一次。患糙皮病时，外周神经炎和眼睛的症状通常分别对维生素B1和核黄素的反应更好。菸酰胺还曾用来治疗涉及消化道的一些疾病和口炎性腹泻综合症，并治疗由于各种原因而引起的口炎和舌炎。用于预防时，日用量可达50毫克。舌炎、口腔炎、腹泻和合并感染者作相应对症治疗，皮炎可使用温和保护剂和角质溶解性外用药。