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1、神经母细胞瘤2005-12-11 23:10:52作者:superneo点击数:2241神经母细胞瘤与神经节细胞瘤(neuroblastoma and ganglioneuroma)同属于交感神经系统肿瘤。神经母细胞瘤(成神经母细胞瘤)系由未分化的交感神经细胞所组成，具有高度恶性，虽然近年来已研究了“多种肿瘤生物化学诊断方法，对影响预后因素的认识亦有很大的提高，20余年来在治疗上虽有进展，但死亡率仍较高，主要原因是诊断过晚。神经节细胞瘤是由成熟细胞组成的良性肿瘤。一、发病率神经母细胞瘤据Gersos等报道10000出生活婴中有1例。神经母细胞瘤根据美国小儿死亡率统计，在出生到4岁间为110万，
2、在5到9岁问为0410万。年龄分布可见本肿瘤多见于婴儿，年龄最小者43日，50在3岁前，其余50亦多在5岁前，10岁后根罕见。男性多于女性。神经节细胞瘤多发生在儿童期或青年期。曾有报道兄弟问及连续两代同患神经母细胞瘤者，但染色体核型研究并末证明有遗传性。神经母细胞瘤也观察到在某些疾病患者中多见，如神经纤维瘤(neurofibromatosis)及BecwithWiedemann综合征。神经母细胞瘤细胞基因研究曾证实几乎80病例有异常，最常见的异常是染色体短臂缺失或再排列，这种情况并非是神经母细胞瘤所特有的。其次，最多见的改变部位是染色质。病源在胚胎早期，原始神经嵴产生交感神经元细胞(sympa
3、thogonia)，后者移行到各部位而形成神经母细胞和肾上腺髓质的嗜铬母细胞，以后成熟为正常的交感神经节和肾上腺髓质。根据细胞的分化情况可形成正常组织或肿瘤。凡是有交感神经元细胞的部位都可发生神经母细胞瘤，如颅内、眼眶内和颈后侧部，但均较少见，常见部位为胸脊柱旁，尤其是在腹膜后，偶尔亦发生于盆腔。病理(一)神经母细胞瘤1.大体检查 神经母细胞瘤肉眼观之，在早期尚规则，随后发展为多节结，质地较硬，色泽灰紫，带有许多出血坏死区，甚至呈假囊肿状，组织脆弱，极易破裂。早期虽有包膜，但极其菲薄。较晚者，多已突出包膜，无明显界限，浸润邻近淋巴结，结缔组织间隙及大血管等，神经母细胞有通过椎间孔伸展到椎管的倾
4、向，形成哑铃状肿瘤。也伸延到肋间隙和腹膜后肌肉。切割肿瘤时，带有砂砾声，是因肿瘤内含钙化组织之故，切面亦呈灰红色，可间隔许多出血坏死病灶。2，光学显微镜检查 神经母细胞瘤有密集成果或小叶的末分化原始细胞，胞浆极少，核染色较深，颇象淋巴细胞，肿瘤细胞并不一致，可以见到或多或少分化较好的细胞，肿瘤细脑和原纤维突可排列呈菊花状，常认为是本瘤的典型病理。但实际上并非在所有肿瘤中都能见到，较常见的是原纤维在细胞巢之间形成神经纤维网。核分裂数目变化较大，但一般并非很多。继发性出血，坏死和钙沉积颇为多见。3电子显微镜检查 可见含有纵形排列微小管的外围齿状突起，其特点是有电子致密核心的有包膜的小回颗粒，此即其
5、细胞浆内聚集的儿茶酚胺，称为分泌颗粒。(二)神经节细胞瘤 大体形态为较规则的肿物，颜色灰白、质地坚硬，有包膜覆盖，腹部巨大节细胞神经瘤常紧密地附着在肠系膜根部，与大血管粘连成一块，不易剥离。神经节细胞瘤在显微镜下，可见到许多成熟的节细胞，包围在增生的基质中，内含大量有雪旺鞘的神经纤维。 (三)神经节细胞母细胞瘤 是处于神经节细胞瘤与神经母细胞瘤之间的一种肿瘤，在肿瘤中混杂存在着成熟的细胞和未分化的原始细胞，以及两者之间的各种过渡型细胞，因此，为判断肿瘤的恶性程度，必须在肿瘤的各部位作多数切片。有时肿溜有明显的两部分：含成熟细胞部分和含未成熟细胞部分。生物学研究神经母细胞瘤虽由胚细胞组成，但它具
6、有分泌功能，可合成儿茶酚胺，其代谢产物则从尿中排出。神经节细胞瘤无分泌功能。儿茶酚胺分解的主要程序：神经母细胞能合成去甲肾上腺素，但后者往往在肿瘤细胞中被分解，并以“甲氧基羟基苯基乙二醇(Metylhydroxyphenylglyco，MHPG)的形式释放到循环中，此物质无升压作用，它转化为香草扁桃酸(vanillymandelic，VMA)由尿中排出。有些神经母细胞只合成儿茶酚乙胺(Dopamine)，它可以此种形式排出，但一般是分解为高香草酸(Homovanillic acid，HVA)而从尿中排出。症状及诊断(一)神经母细胞瘤 由于神经母细胞瘤的原发病灶不一，也因为此瘤有早期转移扩散的特
7、点，因此临床表现是多种多样的。在这些临床表现有些是易于理解的，如腹部肿块，淋巴结转移肿大等。有些症状常导致误诊，如不规则发热常在内科检查有无感染性疾病、结核等。贫血相当多见，多数是因骨髓转移所引起。突眼，头部包块是因眼眶、颅骨转移，但临床上常易误诊为汉许克病。骨关节酸痛伴发热、下肢瘫痪也是骨骼转移或脊髓受压的表现，但初诊时常误认为是风湿病。肝肿大为主，尤其是幼婴，可能想到肝母细胞瘤；儿童肝肿大，有时仅是因腹膜后肿块将肝向前下推移之故。顽固性腹泻在本瘤中是一特有症状，是因过多分泌血管活性肠肽之故。1腹膜后肿瘤 患儿常是由于原因不明的发热、苍白、腹泻、厌食等来就诊，全身体检时发现有腹块，较少是因腹
8、块来求治。有时腹部肿块异常巨大，位置高而深，上极为肋软骨所遮盖，侧面边缘不清楚，表面多有突起结节，越过脊柱中线达到对侧。偶尔，肿瘤块物不明显，因发热疑为尿路感染，作肾盂造影发现软组织肿块阴影，其中有小的钙化斑点，同样极少是因脊柱疼痛，作腹部X线摄片而发现异常。X线检查是诊断腹膜后神经母细胞瘤的主要方法。在平片上表现为一软组织密度肿块阴影，至少在50病例可见到散在性钙化斑点，有时钙化斑点呈螺旋状集中在脊柱旁区，侧位片上可见含气的胃肠道阴影向前移位，含钙化斑点的肿块在腹膜后间隙。静脉肾孟造影显示肾受压下降，肾盂向外下移位，肾盏呈横形，输尿管扭曲，下腔静脉常向前移位。腹膜后神经母细胞瘤的诊断可根据上
9、述临床表现和X线表现基本确定，生物学诊断VMA、HVA显著增高可确立无疑。近年应用CT断层检查，可显示腹部各个平面水平的清晰图象，见到肿瘤的原发部位、大小、伸展情况及与邻近器官、血管的关系。对哑铃状肿瘤也可显示椎管内外肿瘤的影象。神经母细胞瘤也可用超声诊断、通过精细扫描，在多个平面上可将肾上腺肿块与肝、脾、胰等分开。肿瘤为多个内波，并可确定周围淋巴结的大小。腹膜后肾外肿瘤为数不多，偶尔见到肾上腺皮质肿瘤，腹膜后畸胎瘤有典型的骨质阴影，诊断不难。肾母细胞瘤肿块较规则，很少有发热、贫血等全身症状，肾盂造影说明肿瘤来自肾脏本身。2胸部肿瘤 发病率仅次于腹膜后，位于后纵隔脊柱旁沟，胸顶部多于胸下部。起
10、始时无症状，有时为胸部摄片所发现，或因肿瘤压迫气管引起咳嗽和呼吸困难而引起注意，或压迫神经根引起上肢感觉异常和疼痛。胸顶部肿瘤经常有Horner综合征(颈交感神经麻痹综合征)，表现为同侧上睑下垂，眼球凹陷，瞳孔缩小，面部发红等，双侧眼大小不一常是家属首先发现的。体检对，常可见到患侧锁骨上窝饱满，被肿瘤上极或肿大的淋巴结所侵占。胸部X线检查可见脊柱旁圆形或椭圆形软组织密度肿块，其下缘一般相当齐整，内缘则消失于纵隔阴影中，胸顶部者往往将气管推移，加深曝光摄片可更好地显示骨骼，常可见到肿瘤中有钙化斑点，在肿瘤区域的肋间隙均增宽，上、下肋骨变薄影，肋颈部明显被侵蚀，或竞使之分离，在发展为哑铃形肿瘤时椎
11、体侧面骨质常有蚀损。CT断层扫描也对纵隔肿瘤的诊断有很大价值。小儿后纵隔肿瘤几乎全是交感神经源性肿瘤，以神经母细胞瘤为最多见。偶尔需与异常罕见的神经鞘瘤或胸后壁胚胎性肉瘤鉴别。(二) 神经节细胞瘤 神经节细胞瘤是儿童期较少见的良性肿瘤，约13起源于颈部或胸部交感神经节，23起源于肾上腺和腹部盆腔交感神经节。肿块本身外甚为贫乏，大多数为家长偶然发现或体检发现。腹部肿块质地坚硬，无压痛，偶有间隙性腹部疼痛。纵隔肿瘤可引起干咳或呼吸急促，均为胸部X线摄片发现肿块，由于其位置在后纵隔，易联想到为神经源性肿瘤，肿瘤也可长入椎间孔形成哑铃状肿瘤，引起不同程度的裁瘫。颈部肿瘤除肿物突起外，可出现颈交感神经综
12、合征(Horncr综合征)。患神经节细胞瘤患儿多数全身情况良好，与神经母细胞瘤截然不同，无长期发热、消瘦、贫血等症状。但个别也可有贫血。神经节细胞瘤可伴有高血压。生物学检查测定24h尿VMA含量，均在正常范围内，藉此可与神经母细胞瘤鉴别。腹部肿瘤X线平片多数只见软组织肿胀阴影和胃肠道不同程度的被推移，但少数也可见散在钙化斑点影。静脉肾孟造影多可见到肾盂、输尿管移位。总之，神经节细胞瘤在病理诊断前很难确诊，全身情况良好，VMA正常和无转移病灶是与神经母细胞瘤的主要区别，但仍需与其他肿瘤鉴别。转移神经母细胞瘤的转移发生得异常地早，它要经淋巴途径，也经血流扩散，在任何年龄阶段骨骼转移非常多见，在婴儿
13、则肝脏常被转移。神经节细胞瘤为良性，不发生转移。(一)淋巴结转移 局部区域淋巴结转移早而多，腹部肿瘤较胸部者尤甚。远处淋巴结转移以左锁骨上淋巴结较多见，常伴有颈部和其他部位的淋巴结转移，往往是腹部神经母细胞瘤首先发现的病变。(二)骨骼转移 最为多见，诊断时80之病例已有骨骼转移。临床上往往是因骨、关节固定性疼痛来就诊，也有是因骨髓腔广泛被浸润，发生贫血、血小板减少，或疑为白血病来求治，骨髓穿刺而作出诊断。颅盖骨转移多见，而颅骨、颧骨尤其眼眶骨转移最引人注目，眼球突出，眼险和眼角皮下淤血。全身骨骼X线检查应作为常规。颅骨有转移时可见到无数细小的破坏性缺损，形成虫蛀样骨质琉松(溶骨性病变)，晚期可
14、见颅骨分离，骨缝扩大；额骨和眼眶需从不同角度摄片，眶上缘和颧骨常有病变。长骨转移多位于近端和干骺区，可见无数小的点状骨质破坏，如虫蛀斑驳状，这种溶骨性病变可引起该骨段的骨膜反应性增生；晚期可发生病理性骨折。骨盆转移多见于髋臼上区。骨髓穿刺可见神经母细胞集结成团，有时甚至成典型菊花状，但如瘤细胞少而分散，则不易辨认，故需作多处穿刺。应用焦磷酸盐鍀(Techaetum pynophosphate)作骨骼扫描亦可见到转移病变。(三)肝转移 儿童神经母细胞瘤肝转移并不多见，偶尔出现则是非常晚期的病例。相反，婴儿患本瘤发生肝转移者相当多见，Pepper早在1901年即已注意到此特点(Pepper综合征)
15、，多数为6个月以下婴儿，肝脏迅速增大，每日可增大50g，直到形成巨肝。巨肝质地较硬，略不规则。表面并不经常能扪及结节，除有时出现皮下结节以外，也无其他体征，且全身情况良好，所以常误诊为代谢病肝肿大，但如想到本病，测定尿儿茶酚胺代谢物VMA、HVA有显著增高，即可确诊无疑。原发性肿瘤绝大多数位于肾上腺，约10可为后纵隔或颈部肿瘤的转移。其他转移病灶主要是皮下，故应仔细检查全身有无皮下结节，骨骼原则上是不发生转移的，但少数病例骨髓穿刺有瘤细胞，并有贫血和血小板减少，这种病例符合国际分期的4s期。(四)皮下转移 神经母细胞瘤皮下转移相当多见，可能是单一的，有时是多数的，皮下转移病灶的形态为12cm大
16、小的结节，质地较硬，可略带蓝色，稍有活动，较血管瘤为坚实。皮下转移对预后并无大影响，因多数为成熟的细胞所组成，有时是神经节细胞瘤，且可自动消失。 肿瘤分期1988年全球儿童肿瘤学家共同制定了一个国际神经母细胞瘤分期方案(INSS)，现已被广泛采用。国际分期(INSS，1991年)1期 肿瘤局限于原发区域；肉眼完整切除，有或无显微镜下残留病变，同侧和对侧淋巴结镜下阴性。2A期 单侧肿瘤肉眼未完整切除；显微镜下同侧和对侧淋巴结阳性。2B期 单侧肿瘤肉眼完整或未完整切除；同侧区域性淋巴结阳性；对侧淋巴结阴性。3期 肿瘤浸润超越中线，区域性淋巴结被或未被累及；或单侧肿瘤对侧淋巴结被累及；或中线肿瘤双侧
17、被侵犯，或双侧区域性淋巴结被累及。4期 肿瘤扩散到远处淋巴结、骨、骨髓、肝和(或)其他器官。4s期 局限性原发肿瘤，如同1期或2期，有限于肝、皮肤和(或)骨髓的扩散。八、预后(一)神经母细胞瘤 神经母细胞瘤预后多不良，主要是由于就诊过晚，有远处转移，影响预后的因素有下列诸项。1原发部位 颈部和胸部的神经母细胞瘤预后较腹部者为佳，其原因主要是因为体征(如颈部肿块)，症状(如咳嗽、呼吸困难)易于发现，故多早期诊断和治疗；但也有人认为后上纵隔肿瘤的来源是胸感觉神经根神经节，而不是来自交感神经节，证据之一是VMA增高远不及腹部神经母细胞瘤；其二，组织学上往往为低级恶性。腹部神经母细胞瘤来自肾上腺者预后
18、又较出自交感神经节者为佳，因为后者多浸润大血管不易切除。2肿瘤分期 3年龄 1岁以内的婴儿比大的儿童预后好，尤其在初生3个月内自然消失率高。据有人收集资料报道，2年生存率1岁以下者约47，12岁13，2岁以上7。4 组织病理学 神经母细胞瘤细胞的成熟程度有相当大的差异，可由完全未分化的细胞到完全成熟的细胞组成，组织病理学分为4级，未分化细胞愈多预后愈差。I级 主要为分化良好的细胞组成，成熟的细胞超过50。级 主要为未分化的细胞组成，成熟的细胞在5一50之间。级 几乎全部为未分化的细胞组成，成熟的细胞少于5。级 完全为未分化的细胞组成，见不到成熟的细胞。5肿瘤的自动消失与成熟 如上所述，神经母细
19、胞瘤可在初生几个月内自动退化，这种情况相当多见；另一种情况是肿瘤细胞转变为成熟的组织，成为良性神经节细胞瘤，这种情况较前者少见得多；第三种情况是肿瘤未完全切除，而患儿继续生存，肿瘤消失；还有一种情况是肿瘤有时只接受一种非特异性治疗，如维生素B12，而肿瘤成熟为神经节细胞瘤，这可能是因为维生素B12为造血细胞成熟的必需物质，也可能使神经母细胞成熟。也曾遇到肿瘤感染或出血后消退的病例，发生退化的机制可能是肿瘤与宿主发生免疫作用有关。(二)神经节细胞瘤的预后 本瘤为良性，不向恶性转化，预后良好。肿瘤切除后不复发，即使未能被完全切除，长期随诊也有缩小趋势，本组14例中，5例部分切除，1例仅作活检，分别
20、于3、6、8年后随诊，患儿健康状况良好，肿瘤有缩小，这说明神经节细胞瘤有自行消退的可能。治疗(一)治疗原则 神经母细胞的治疗有手术、放疗和化疗三种手段，综合或单独各有其适应证，按病理分期可作为指导治疗的原则。1 1期或局限型 主要应用手术切除。腹部肿瘤，如包膜完整，与周围组织无浸润，可完全切除者，治愈率可达100，1岁以下尤为可能，术后不必作化疗，但这种情况并不多见，往往肿瘤虽局限，但与腹膜后、脊椎旁软组织多有粘连，需一步一步地剥离，很难说未遗留肿瘤细胞，因此有入认为术后还是应作放疗，尤其儿童病例。胸部肿瘤，多数是可以切除的，但技术上相当困难，因与脊柱旁沟、肋间隙和大血管蒂有粘连；由于纵隔神经
21、母细胞瘤可能是恶性度较低，总的来说预后较腹部肿瘤为好，如完全被切除，术后可不作放疗。哑铃状肿瘤，一旦诊断明确应施行急诊椎板切除术，并仔细清除椎管内肿瘤，以免发生下肢瘫痪、括约肌失禁等并发症。至于椎管外肿瘤，有人一期同时切除，也有人主张2周后再行切除手术。颈部肿瘤因与血管、脑神经密切接触；盆腔肿瘤与神经根非常邻近，一般完全切除均甚困难。22、3期或区域型 区别为局限型或区域型有时并非易事，尤其淋巴结转移在手术中很难判断，探查也可能不全面。一般主张对2、3期肿瘤应争取切除完整或大部分肿瘤组织，术后作放疗和化疗，有时甚至肿瘤会自动消失，但也有作者认为有此腹膜后巨大肿瘤与转移的淋巴结连成一整体，腹主动
22、脉、下腔静脉完全为肿瘤组织所包围，大部分切除可能带来即刻的危险，不如先用放疗和化疗，待肿瘤缩小后再行手术切除。34期或扩散型 主要用化疗，预后异常恶劣。特殊期4s或Pepper综合征，对此型意见亦有分歧，有人主张须切除巨大肿块，但绝大多数认为应避免不必要的打击，甚至腹内活检也对患儿不利，而应急诊进行低剂量放疗和化疗；也有人主张不作任何治疗而等待自动消失。此型预后良好。神经节细胞瘤的治疗主要是手术切除，偶尔肿瘤组织与肠系膜大血管紧密粘连，可作肿瘤大部分切除术，术后毋需放疗和化疗，治疗结果良好。(二)手术治疗 腹膜后神经母细胞瘤经腹腔手术暴露较好，可沿大血管解剖肿瘤的扩展部分和转移的淋巴结，如肿瘤
23、来自肾上腺，则常须切除同侧肾。如手术时遇到极大困难，患儿情况危险，可只作部分切除，在剩余部分上放置银夹定位，以利术后放疗。近年有人报道术中用电刀止血和切割肿瘤，剩余肿瘤消退率高于用普通的止血和解剖方法，这是由于传热作用，使肿瘤内温度增高从而降低了细胞的氧摄入量，同时抑制DNA、RNA及蛋白质的合成之故。(三)常用的化疗方案1，环磷酰胺十阿霉素方案 环磷酰胺每日150mgm2，口服或静脉注射，第17日；阿霉素每日35mgm2，静脉注射，第8日用。每34周重复1疗程，共5个疗程，若患儿不能达到完全缓解，则改用其他方案。2，顺铂十依托泊甙方案 顺铂每次90mgm2，静脉注射，第1日，依托泊甙(VP1
24、6)每次150mgm2，静脉注射，第3日。每34周重复l疗程。以上两方案用于2A及2B期者，对3期及4期用较强烈之下列化疗方案。3，OPEC方案 长春新碱1.5mgm2，静脉注射，第1日用；环磷酰胶600mgm2，静脉注射，第1日用；顺铂100mgm2，静脉注射，第2日用；VP16(或VM26)150mgmg，静脉滴注，第4日用。4大剂量顺铂十替尼泊甙联合用药方案 顺铂每日40mgm2，静脉摘注,疗程第l5日；替尼泊甙(VM26)每日100mgm2，静脉滴注，疗程第15日。5MADDOC方案 长春新碱2mgm2(最大一次量2mg)，静脉滴注，每3周1次，共12次；阿霉素40mgm2，静脉滴注每
25、3周1次，共2次；氮芥每次4mgm2，每3周1次，共2次：环磷酰胺每次750mgm2静脉滴注，每3周1次，共2次；顺铂每次45mgm2，静脉滴注，每6周1次。每6周重复1疗程。6N4SE方案 长春新碱005mgkg，静脉滴注，第1、2日各用1次；环磷酰胺2080mgkg，静脉滴注，第1、2日各用1次；阿霉素每次15mgm2，静脉滴注，第1、9日各用1次；氟尿嘧啶10mgkg，静脉滴注，第3、8及9日各用1次；阿糖胞苷每日3mgkg，静脉滴注，第3、8及9日各用1次。每34周1疗程。上述联合化疗方案应连用8个月。(四)放疗 放疗在神经母细胞瘤治疗中之作用相对较小，主要用于控制不能完全切除的局限化
26、肿瘤及化疗不能完全控制的肿瘤。对不能作手术切除的肿瘤引起的疼痛或器官功能异常作姑息治疗。由于4s临床综合征对一般低治疗量的放疗(400800cGy)有效，故在4s期患儿可接受放疗，但由于放疗的致癌作用，故各临床对4s期患儿，宁愿先试用化疗。1期肿瘤术后给予1520Gy，在34星期内完成。2期肿瘤未完全切除者给予2530Gy。 3期肿瘤不能切除者给予2535Gy。4期肿瘤给2535Gy剂量，骨转移用6.58.5Gy，48h内分2次放射。特殊y期肿瘤，为“诱导”退化，于12周时间内对肝放射510Gy。在手术、化疗、放疗之选择上，若各项检查确定可手术完全切除者，则先手术切除；若肿瘤巨大或已有远处转移考，则先作活检，确定诊断，随后即使用强化疗，在转移灶消失，原发肿瘤明显缩小后，再考虑作手术切除肿瘤。(五)诱导分化治疗 因在体外培养中，用各种药物可使神经母细胞瘤细胞分化成为成熟的细胞(如成为良性的神经节细胞)，或促进肿瘤细胞发生凋亡，但在临床上不是所有成神经细胞瘤细胞均可发生诱导分化作用的，故目前选择性地用于某些病例，如4s期婴儿病例及强烈化疗或骨髓移植，患儿体内细胞负荷已明显减少后，在维持治疗期应用中最常用的分化诱导因子为：维甲酸、神经生长因子、环单磷酸腺苦(AMP类似物)，但目前临床尚未能证实其效果。参考文献：